882
S. Yan, Y. Niu, X. Chen, Y. Liu, and J. Lin
Vol 49
135.7, 137.2, 138.0, 160.7, 163.9, 171.4; HRMS (TOF ES+): m/z
[8] Altenbach, R. J.; Adair, R. M.; Bettencourt, B. M.; Black, L. A.;
Fix-Stenzel, S. R.; Gopalakrishnan, S. M.; Hsieh, G. C.; Liu, H. Q.; Marsh,
K. C.; McPherson, M. J.; Milicic, I.; Miller, T. R.; Vortherms, T. A.; Warrior,
U.; Wetter, J. M.; Wishart, N.; Witte, D. G.; Honore, P.; Esbenshade, T. A.;
Hancock, A. A.; Brioni, J. D.; Cowart, M. D. J Med Chem 2008, 51, 6571.
[9] Shi, Z. C.; Devasagavarai, A.; Gu, K. J.; Jin, H. H; Marinelli,
B.; Samala, L.; Sheldon, S.; Stouch, T.; Tunoori, A.; Wang, Y.; Zang,
Y.; Zhang, C. M.; Kimball, S. D.; Main, A. J.; Sun, W. M.; Yang, Q.;
Nouraldeen, A.; Yu, X. Q.; Buxton, E.; Patel, S.; Nguyen, N.; Swaffield,
J.; Powell, D. R.; Wilson, A.; Liu, Q. Y. J Med Chem 2008, 51, 3684.
[10] Harris, P. A.; Boloor, A.; Cheung, M.; Kumar, R.; Crosby, R. M.;
Davis-Ward, R.; Epperly, A. H.; Hinkle, K. W.; Hunter, R. N.; Johnson, J. H.;
Knick, V. B.; Laudeman, C. P.; Luttrell, D. K.; Mook, R. A.; Nolte, R. T.;
Rudolph, S. K.; Szewczyk, J. R.Truesdale;, A. T.Veal, J. M.; Wang, L. P.;
Stafford, J. A. J Med Chem 2008, 51, 4632.
calcd for C17H14ClN2S [(M+H)+], 313.0561; found, 313.0568.
4-(Methylthio)-2-phenyl-6-p-tolylpyrimidine
(5g). The
compound was obtained in 91% yield as a yellow solid, mp
104–106ꢀC. IR (KBr): 3032, 2920, 1556, 1517, 1373, 1321, 812
1
cmÀ1; H NMR (500 MHz, CDCl3): d 2.40 (s, 3H, ArCH3), 2.69
(s, 3H, SCH3), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.40 (s, 1H, ArH),
7.47–7.50 (m, 3H, ArH), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 8.59 (d,
J = 5.2 Hz, 2H, ArH); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 13.0, 21.9,
112.0, 127.6, 128.9, 128.9, 130.0, 131.2, 134.4, 138.3, 141.5,
162.0, 163.8, 171.1; HRMS (TOF ES+): m/z calcd for C18H17N2S
[(M+H)+], 293.1107; found, 293.1112.
[11] (a) Grimberg, B. T.; Jaworska, M. M.; Hough, L. B.; Zimmerman,
P. A.; Phillips, J. G. Bioorg Med Chem Lett 2009, 19, 5452; (b) Sirichaiwat,
C.; Intaraudom, C.; Kamchonwongpaisan, S.; Vanichtanankul, J.; Thebtara-
nonth, Y.; Yuthavong, Y. J Med Chem 2004, 47, 345.
CONCLUSIONS
In summary, an efficient and environmentally friendly pro-
cedure for the synthesis of highly functionalized pyrimidines
via the addition and condensation reaction of ketene dithioa-
cetals with guanidine carbonate or amidine hydrochlorides
under solvent-free conditions was constructed. By using dif-
ferent types of ketene dithioacetals, guanidine carbonate, or
amidine hydrochlorides, we obtained the library of pyrimidine
with molecular diverse features that make the method suitable
for combinatorial and parallel synthesis in drug discovery.
[12] Ali, A.; Aster, S. D.; Graham, D. W.; Patel, G. F.; Taylor, G.
E.; Tolman, R. L.; Painter, R. E.; Silver, L. L.; Young, K.; Ellsworth,
K.; Geissler, W.; Harris, G. S. Bioorg Med Chem Lett 2001, 11, 2185.
[13] Carte, D. S.; Alam, M.; Cai, H. Y.; Dillon, M. P.; Ford, A. P.
D. W.; Gever, J. R.; Jahangir, A.; Lin, C.; Moore, A. G.; Wagner, P. J.;
Zhai, Y. S. Bioorg Med Chem Lett 2009, 19, 1628.
[14] (a) Naganuma, K.; Omura, A.; Maekawara, N.; Saitoh, M.;
Ohkawa, N.; Kubota, T.; Nagumo, H.; Kodama, T.; Takemura, M.; Ohtsuka,
Y.; Nakamura, J.; Tsujita, R.; Kawasaki, K.; Yokoi, H.; Kawanishi, M. Bioorg
Med Chem Lett 2009, 19, 3174; (b) Sirisoma, N.; Pervin, A.; Nguyen, B.;
Crogan-Grundy, C.; Kasibgatla, S.; Tseng, B.; Drewe, J.; Cai, S. X. Bioorg
Med Chem Lett 2009, 19, 2305; (c) Orjales, A.; Mosquera, R.; López, B.;
Olivera, R.; Labeaga, L.; Núñez, M. T. Bioorg Med Chem 2008, 16, 2183;
(d) Van Veldhoven, J. P. D.; Chang, L. C. W.;von Frijtag Drabbe Künzel,
J. K.; Mulder-Krieger, T.; Struensee-Link, R.; Beukers, M. W.; Brussee, J.;
Ijzerman, A. P. Bioorg Med Chem 2008, 16, 2741.
[15] (a)Chauhan, S. M. S.; Junjappa, H. Synthesis 1974, 12, 880;
(b) Mathews, A.; Asokan, C. V. Tetrahedron 2007, 63, 7845; (c) Kumar,
S.; Ila, H.; Junjappa, H. Tetrahedron 2007, 63, 10067; (d) Panda, K.; Ven-
katesh, C.; Ila, H.; Junjappa, H. Eur J Org Chem 2005, 2045; (e) Potts, K.
T.; Cipullo, M. J.; Ralli, P.; Theodoridis, G. J Org Chem 1983, 48, 4841.
[16] (a) Chunjian Liu, C. J.; Wrobleski, S. T.; Lin, J.; Ahmed, G.;
Metzger, A.; Wityak, J.; Gillooly, K. M.; Shuster, D. J.; McIntyre, K.
W.; Pitt, S.; Shen, D. R.; Zhang, R. F.; Zhang, H. J.; Doweyko, A. M.;
Diller, D.; Henderson, I.; Barrish, J. C.; Dodd, J. H.; Schieven, G. L.;
Leftheris, K. J Med Chem 2005, 48, 6261; (b) Arvanitis, E. A.; Chadha,
N.; Pottorf, R. S.; Player, M. R. J Comb Chem 2004, 6, 414; (c) Altmann,
E.; Aichholz, R.; Betschart, C.; Buhl, T.; Green, J.; Irie, O.; Teno, N.;
Lattmann, R.; Tintelnot-Blomley, M.; Missbach, M. J Med Chem 2007,
50, 591; (d) Asadi, A.; Patrick, B. O.; Perrin, D. M. J Org Chem 2007,
72, 466; (e) Fabrice, G.; Patrick, R.; Heinz, M.; Peter, K.; Mark, B. Chem
Eur J 1999, 5, 3450.
Acknowledgments. We gratefully acknowledge the financial
support from the Natural Science Foundation of China (grant Nos
30860342 and 20762013) and the Natural Science Foundation of
Yunnan Province (2009CC017, 2008CD063).
REFERENCES AND NOTES
[1] (a) Clark, J.; Macquarrie, D. Handbook of Green Chemistry
and Technology; Blackwell Science: Oxford,2002; (b) Adams, D. J.;
Dyson, P. J.; Tavener, S. J. Chemistry in alternative reaction media;
Wiley:Chichester, UK, 2004.
[2] Loupy, A. Top Curr Chem 1999, 206, 153; (b) Tanaka, K.;
Toda, F. Chem Rev 2000, 100, 1025.
[3] (a) Das, K.; Clark, A. D., Jr.; Lewi, P. J.; Heeres, J.; de Jonge,
M. R.; Koymans, L. M. H.; Vinkers, H. M.; Daeyaert, F.; Ludovici, D.
W.; Kukla, M. J.; De Corte, B.; Kavash, R. W.; Ho, C. Y.; Ye, H.; Lich-
tenstein, M. A.; Andries, K.; Pauwels, R.; de Béthune, M. P.; Boyer, P. L.;
Clark, P.; Hughes, S. H.; Janssen, P. A. J.; Arnold, E. J Med Chem 2004,
47, 2550; (b) Tian, X. T.; Qin, B. J.; Lu, H.; Lai, W. H.; Jiang, S. B.; Lee,
K. H.; Chen, C. H.; Xie, L. Bioorg Med Chem Lett 2009, 19, 5482; (c)
Pauwels, R. Curr Opin Pharmacol 2004, 4, 437.
[4] Otzen, T.; Wempe, E. G.; Kunz, B.; Bartels, R.; Lehwark-Yvetot,
G.; Hänsel, W.; Schaper, K. J.; Seydel, J. K. J Med Chem 2004, 47, 240.
[5] Xin, Z. L.; Serby, M. D.; Zhao, H. Y.; Kosogof, C.;
Szczepankiewicz, B. G.; Liu, M.; Liu, B.; Hutchins, C. W.; Sarris, K.
A.; Hoff, E. D.; Falls, H. D.; Lin, C. W.; Ogiela, C. A.; Collins, C. A.;
Brune, M. E.; Bush, E. N.; Droz, B. A.; Fey, T. A.; Knourek-Segel, V.
E. Shapiro;, R.Jacobson, P. B.; Beno, D. W. A.; Turner, T. M.; Sham,
H. L.; Liu, G. J Med Chem 2006, 49, 4459.
[17] (a) Masquelint, T.; Sprenger, D.; Baer, R.; Gerber, F.; Merca-
dal, Y. Helv Chim Acta 1998, 81, 646; (b) Chauhan, S. M. S.; Junjappa,
H. Tetrahedron 1976, 32, 1911; (c) Rudorf, W. D.; Schierhom, A.; Augus-
tin, M. Tetrahedron 1979, 35, 551.
[18] (a) Yan, S. J.; Huang, C.; Su, C. X.; Ni, Y. F.; Lin, J. J Comb Chem
2010, 12, 91; (b) Yan, S. J.; Huang, C.; Zheng, X. H.; Huang, R.; Lin, J. Bioorg
Med Chem Lett 2010, 20, 48; (c) Yan, S. J.; Lin, J. Chin J Org Chem 2010, 30, 465.
[19] (a) Sommen, G. L.; Comel, A.; Kirsch, G. Synth Commun
2005, 35, 693; (b) Huang, Z. T.; Liu, Z. R. Synth Commun 1989, 19,
943; (c) Huang, Z. T.; Shi, X. Chem Ber 1990, 123, 541.
[20] Dorokhov, V. A.; Komkov, A. V.; Bogdanov, V. S. Russ
Chem Bull 1997, 46, 1969.
[21] Hirose, M.; Hagimori, M.; Shigemitsu, Y.; Mizuyama, N.;
Wang, B. C.; Tominaga, Y. Heterocycles 2009, 78, 899.
[22] Middleton, W. J.; Engelhardt, V. A. J Am Chem Soc 1958, 80, 2829.
[23] Bagli, J.; Bogri, T.; Palameta, B.; Rakhit, S.; Peseckis, S.;
McQuillan, J.; Lee, D. K. H. J Med Chem 1988, 31, 814.
[24] Goerdeler, J.; Wieland, D. Chem Ber 1967, 100, 47.
[25] Spitzner, R.; Lesinski, M.; Richter, M.; Schroth, W. Monat
Chem 1987, 118, 485.
[6] Lanier, M. C.; Moorjani, M.; Luo, Z. Y. Chen;, Y. S.Lin, E.;
Tellew, J. E.; Zhang, X. H.; Williams, J. P.; Gross, R. S.; Lechner, S.
M.; Markison, S.; Joswig, T.; Kargo, W.; Piercey, J.; Santos, M.; Malany,
S.; Zhao, M.; Petroski, R.; Crespo, M. I.; Díaz, J. L.; Saunders, J.; Wen, J.;
O’Brien, Z.; Jalali, K.; Madan, A.; Slee, D. H. J Med Chem 2009, 52, 709.
[7] Nagashima, S.; Nagata, H.; Iwata, M.; Yokota, M.; Moritomo,
H.; Orita, M.; Kuromitsu, S.; Koakutsu, A.; Ohga, K.; Takeuchi, M.;
Ohta, M.; Tsukamoto, S. I. Bioorg Med Chem 2008, 16, 6509.
Journal of Heterocyclic Chemistry
DOI 10.1002/jhet