1,3-Dioxolanes of N-Substituted 4-Piperidones as Substrates for Dehydrogenations

Article abstract of DOI:10.1515/znb-1997-0115

The applicability of ketals was examined for masking the carbonyl group in N-tertiary 4-piperidones during the dehydrogenation using mercury-edta. Various 1,3-dioxolanes showed a different behaviour in dependence on the N-substituent. With simple aliphatic moieties mainly dehydrogenated but hydrolyzed products were received. These enaminones were also available from the dehydrogenations of the corresponding 4-piperidones. Similar applied to para-acyl-aromatic substituted derivatives but with less yields. Aromatic substituents bearing a neighbour group on ortho-position with participation gave rise to different oxidation products partially with preservation of the ketal structure.

Full text of DOI:10.1515/znb-1997-0115

1,3-Dioxolane von N-substituierten 4-Piperidonen als Dehydrierungssubstrat
1,3-Dioxolanes of N-Substituted 4-Piperidones as Substrates for Dehydrogenations
H. Möhrle*, M. Jeandrée
Institut für Pharmazeutische Chemie, Heinrich-Heine-Universität,
Universitätsstr. 1, D-40225 Düsseldorf
Herrn Prof. Dr. Horst H. A. Linde zum 65. Geburtstag gewidmet
Z. Naturforsch. 52 b, 72-78 (1997); eingegangen am 23. August 1996
Ketals, Enaminones, N,0-Acetals, Lactams, Dehydrogenation with Hg-EDTA Complex
The applicability of ketals was examined for masking the carbonyl group in N-tertiary 4-
piperidones during the dehydrogenation using mercury-edta. Various 1,3-dioxolanes showed a
different behaviour in dependence on the N-substituent. With simple aliphatic moieties mainly
dehydrogenated but hydrolyzed products were received. These enaminones were also available
from the dehydrogenations of the corresponding 4-piperidones. Similar applied to para-acyl-
aromatic substituted derivatives but with less yields. Aromatic substituents bearing a neighbour
group on ortho-position with participation gave rise to different oxidation products partially
with preservation of the ketal structure.
Einleitung
der Ketalgruppen unter den Raktionsbedingungen
möglichst hoch, zumindest aber die Geschwindig-
keit der Dehydrierung wesentlich größer als die
der Hydrolyse der Ketalfunktion ist. Dies schien
hier recht wahrscheinlich, da die Dehydrierungs-
ansätze einen pH-Wert von 5 - 6 in Wasser bzw.
Wasser/Ethanol 1:1 aufweisen und die Reaktions-
zeit unter Standard-Bedingungen nur eine Stunde
beträgt. Ethylenketale sind relativ stabil [4], und ih-
re Spaltung erfordert meist „schärfere“ Bedingun-
gen.
Wie in früheren Untersuchungen gezeigt wurde,
können N-tertiäre Piperidine durch Quecksilber(II)-
EDTA-Dehydrierung zu Lactamen umgesetzt wer-
den [1], In einigen Fällen geschieht dies schon bei
einfachen N-Substituenten, z. B. bei 1, wenn aus der
ersten Stufe der Dehydrierung bevorzugt ein Carbi-
nolamin c hervorgeht, das anschließend erneut zum
2-Piperidon 6 dehydriert wird [2]. Die Ausbeuten
sind allerdings nur mäßig oder gering.
Dagegen führen funktionelle Nachbargruppen in
geeigneter Entfernung (Schema III) mit der durch
2-Elektronenentzug generierten Iminiumstruktur a
eine intramolekulare Mannichreaktion durch, wobei
das cyclisierte Produkt d unter weiterer stereoelek-
tronischer Oxidation das Lactam, z.B. 11, ergibt
[3]. Es war deshalb zu untersuchen, ob die als Ke-
tal maskierte Carbonylgruppe in 4-Position des Pi-
peridinrings eine Dehydrierung unter Bildung der
geschützten /3-DicarbonylVerbindung, z. B. 7 oder
12, zuläßt.
b)
R -N
- O
f
R2
- o i
\
----
/
R2
'
------
CH3; R 1= R2 =
CH3;R 1 =R 2
'
1:
R
=
H
6
:R
=
CH3; R1=R2 = H
2 :R
=
=
=
0(C H 2)20
0
C)
R - N
7:
R
=
CH3; R1= R2 = OfChfekO
3:
4:
5:
R
CH3; R1= R2 =
R
R
=
=
(p-AclCeH,; R i= R2
(p-AcJCeH«; R1= R2
=
=
O fC H ^ O
0
Schema 1.
Ergebnisse und Diskussionen
Da N-Methylpiperidin (1) bei der Hg(II)-EDTA-
Dehydrierung ein Lactam ergeben hatte, wurde
1-Methyl-4-piperidon (3) in das Ethylenketal 2
übergeführt und dieses dehydriert. Dabei resul-
tierte jedoch kein Lactam, sondern ausschließlich
Die Voraussetzung für eine Realisierung die-
ses Vorhabens war, daß die Hydrolyse-Stabilität
* Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H. Möhrle.
0939-5075/97/0100-0072 $ 06.00 (c) 1997 Verlag der Zeitschrift für Naturforschung. All rights reserved.
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73
das Enaminon 13, das in höherer Ausbeute durch
Hg(II)-EDTA direkt aus 3 entstand.
einer bereits erprobten Nachbargruppe versehen,
die beim entsprechenden Piperidin 8 ca. 90% des
2-Piperidons ergeben hatte [3],
13:
14:
R
R
= CH3
Zunächst wurde mit diesem Ketal 9 ein Hy-
drolyse-Blindversuch ohne Zusatz von Quecksil-
beroxid aber mit Dinatrium-EDTA-Lösung durch-
geführt, der nach einer Stunde Erhitzen noch 50%
unverändertes Dioxolan 9 neben 50% 4-Piperidon
10 aufwies. Das Hg(II)-EDTA-Experiment ergab
dann wiederum kein 2-Piperidon und auch kei-
ne AusgangsVerbindung zurück, sondern zu 67%
das Enaminon 14, das zu 80% durch direkten Um-
satz mit dem ungeschützten Keton 10 erhalten wur-
de. Dies bestätigt die bei 1 gemachte Folgerung,
daß die Dehydrierung einen fördernden Einfluß auf
die Ketalhydrolyse ausüben muß, wobei sterische
wie auch elektronische Effekte eine Rolle spielen
dürften.
=
CeHj— CH—CH2
OH
15:R
=
H 3 C - C - C 6Hi
2.9.«)
R-Nv_/=o
3,10 ,(5)
Schema 2.
Da nach der Dehydrierung keinerlei Dioxolan-
derivat mehr vorhanden war, lag es nahe, eine ra-
sche und vollständige Hydrolyse von 2 zu 3 anzu-
nehmen mit dessen anschließender Dehydrierung
zum Enaminon 13, das als vinyloges Lactam keiner
weiteren Dehydrierung mehr zugänglich ist. Aller-
Wenn dies zutrifft, sollte bei einer Verminde-
dings ist auffällig, daß die Quecksilberabscheidung rung der Nucleophilie des Stickstoffatoms die De-
als Maß für die Menge an verbrauchtem Dehydrie- hydrierungsrate gesenkt werden können und damit
rungsreagenz beim Ketal höher ist als beim Piperi- auch die Hydrolysegeschwindigkeit des Ketals ab-
don. Darüber hinaus beträgt auch beim 4-Piperidon nehmen. In Übereinstimmung mit dieser Annahme
die Ausbeute nur 51%, so daß jeweils mit Nebenre- erhält man durch Einsatz des am Stickstoffatom 4-
aktionen zu rechnen ist. Es wäre deshalb denkbar, acetylphenyl-substituierten Ketals 4, einem pheny-
daß zumindest ein Teil des Ketals zunächst zum En- logen Amid, bei der Oxidation mit 5fach verlänger-
amin dehydriert wird. Diese Spezies ist aber ganz ter Reaktionszeit lediglich 4% des Enaminons 15
allgemein sehr reaktiv und unterliegt häufig auch und kann 95% des Ausgangsketals zurückgewin-
nen. Aus dem 4-Piperidon 5 entsteht unter gleichen
Bedingungen das Enaminon zu 35%.
Polymerisationsreaktionen. Im speziellen Fall stellt
2b gleichzeitig formal das Ketal eines »^-unge-
sättigten, cyclischen Ketons oder auch das Acetal
eines vinylogen Lactams dar, die bekanntermaßen
sehr viel rascher hydrolysieren als das gesättigte
cyclische Ausgangsketal [5,6].
Nach diesen Befunden schien es angezeigt, einen
Nachbargruppeneffekt zu nützen und die entspre-
chende Funktion in die ortho-Stellung eines aro-
matischen Substituenten einzubringen. Dabei wur-
de gleichzeitig mit einem Herausdrehen des He-
terocyclus aus der Aromatenebene gerechnet, was
Um die Dehydrierungsgeschwindigkeit zu erhö-
hen, wurde deshalb der Stickstoff-Substituent mit
■>cy^-^vX
O r T
O.
Ni
R2
R1
<>/?"-CH-vX
--- rv
\
--- 0H
2
\ = V/C IH — CH
I
8: R1 = R2 = H
Ck
9: R1 = R2 = 0(CH2)20
10: R1 = R2 = O
o
11: R1 =R2 = H
12: R1 = R2 = 0(CH2)20
Schema 3.
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16: R = CONH2
Produkt-Spektrum: Die durch 2-Elektronenentzug
19 R=
C=N
H
OH
entstehende Iminiumverbindung bildet unter intra-
molekularer N,0-Acetalbildung bei Erhalt der Dio-
xolangruppe die Verbindung 22. Das Enaminon 23
kann grundsätzlich aus dem Iminium- bzw. En-
amin-Intermediat mit nachfolgender Ketal-Hydro-
lyse oder aus 22 durch doppelte Hydrolyse nämlich
des N,0-Acetals und nachfolgend über das Ena-
min auch des Dioxolans entstehen. Mit der Ver-
bindung 24 ist es erstmals gelungen, ein ketal-
geschütztes 2,4-Piperidindion durch Hg(II)-EDTA-
Dehydrierung darzustellen; dabei war nach den bis-
herigen Befunden [9] damit zu rechnen, daß dies
durch eine weitere Dehydrierung von 22 erfolgt ist.
Diese Schlüsse finden ihre experimentelle Bestäti-
gung durch die Isolierung von 22 und seine erneute
Dehydrierung, die nur die Produkte 23 und 24 im
ungefähren Verhältnis von 3:1 lieferte, wie dünn-
schichtchromatographisch nachgewiesen wurde.
Insgesamt kann festgestellt werden, daß grund-
sätzlich Lactame von Ketalen des 4-Piperidons
durch Hg(II)-EDTA-Dehydrierung erhalten werden
können, aber wegen der verschiedenen, stark variie-
renden Parameter und der Komplexität der Reaktion
nur bedingt Vorhersagen zu machen sind.
17: R = C -C H 3
II
Cr°
0
20: R = CH2OH
18: R = C -H
II
0
[1 9 a ]
Nt
C f •
o c
c h 2oh
^ ^ ^ ch2oh
Schema 4.
zu einer Erhöhung der Nucleophilie des Stickstoffs
und damit zu einer Steigerung der Dehydrierungs-
geschwindigkeit führen könnte.
Die hierzu hergestellte Substanz 16 erwies sich
als nicht geeignet, da sie noch nicht einmal in
heißem N-Methylacetamid/Wasser löslich war und
in Suspension keine Umsetzung eintrat. 17 über-
raschte durch eine wesentlich höhere Hydrolyse-
stabilität im Vergleich zu seinem Stellungsisomer
4, das mit 10 proz. Schwefelsäure/Tetrahydrofuran
bei Raumtemperatur innerhalb 4 Tage zu 90% ge-
spalten wird [7, 8 ], während 17 innerhalb einer Wo-
che unter gleichen Bedingungen inert ist. Im De-
hydrierungsversuch erleidet 17 jedoch vollständige
Polymerisation ebenso wie 18.
Experimenteller Teil
Schmp. (unkorr.): Linström-Block. - Sdp.: Kugelrohr
Biichi GKR-50, Luftbadtemperatur. - CHN-Analysen:
Analysator 2400 Perkin-Elmer. - IR: Perkin-Elmer 177,
Perkin-Elmer FT 1600. - MS: Finnigan 3500, Ionisie-
rungsenergie 70 eV. - 'H- und l3C-NMR: Varian FT-80A
und Bruker AC 200F (TMS interner Standard; <5-Skala
in ppm). - HPLC: Pumpe: Gilson Abimed Model 303;
Manometric Module: Gilson Model 802; UV-Detektor:
Kratos SF 369Z; Integrator: Shimadzu C-R3A Chroma-
topac. - Präparative DC: PSC-Fertigplatten Kieselgel 60
F254s mit Konzentrierungszone, 2 mm (Merck Nr. 13793),
Fließmittel: Methylenchlorid / Isopropanol 90+10. Wei-
tere exp. Angaben, insbesondere spektroskopische Daten
vgl. Lit. [8],
Dagegen zeigt das entsprechende E-Oxim 19
bei der Umsetzung zu 21 unter Erhalt der Dioxo-
langruppe die erste Stufe der Dehydrierung und
die Nachbargruppenbeteiligung unter Cyclisierung,
wobei diese durch nucleophilen Angriff der Oxim-
funktion an der Carbenium-Iminium-Struktur mit
nachfolgender Protonenabgabe oder auch als elek-
trocyclische Reaktion mit Protonenverlust unter
Rearomatisierung formuliert werden kann. Daß kei-
ne Weiteroxidation des fast quantitativ entstandenen
Chinazolin-Derivats 21 zum Oxim-Lactam erfolgt,
ist verständlich, da die N-Nucleophilie der vinylo-
gen Amidiniumstruktur für einen weiteren 2-Elek-
tronenentzug durch Hg(II)-EDTA nicht ausreicht.
Quecksilber(II)-EDTA-Dehydrierung (Allgemeine Arbeits-
vorschrift)
Analog Lit. [3]. Falls nicht anders angegeben, wur-
den 8 Oxid.-Äquiv. gelbes Quecksilber(II)-oxid und die
äquimolare Menge Dinatrium-ethylendiamintetraacetat-
Dihydrat in 40 ml Wasser bis zur Lösung gerührt. Das
Edukt wurde zur im kochenden Wasserbad erwärm-
ten und mit Stickstoff begasten Hg(II)-EDTA-Lösung
Schließlich demonstriert die Dehydrierung der
ortho-Hydroxymethylverbindung 20 das ganze
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gegeben und unter Rückflußkühlung 1 h weiter erhitzt.
Nach Abkühlung wurde abfiltriert, der Rückstand mit
Ethanol und Methylenchlorid gewaschen und das verblei-
bende Quecksilber gravimetrisch bestimmt. Die organi-
schen Lösungsmittel wurden i. Vak. entfernt, die Lösung
mit konz. Ammoniak alkalisiert und erschöpfend mit Me-
thylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden
über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und der
Rückstand wie angegeben aufgearbeitet.
erhitzt. Nach dem Abkühlen auf R. T. fiel ein Kristall-
gemisch der stellungsisomeren Aminoalkohole an, das
durch wiederholtes Umkristallisieren aus Ethanol 9 lie-
fert. Ausb. 5.27 g (44%). Farblose Nadeln, Schmp. 94-
96°C. - IR (KBr): 3100; 1600; 1470; 1150; 1090; 1040
cm-1 . - MS (80°C): m/z (%) = 263 (0.1; M+); 245 (2);
232 (13); 156 (100); 125 (7); 105 (16); 99 (30); 91 (23);
77 (43); 42 (95). - 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7.41 -
7.23 (m, 5H, aromat. H); 4.71 ("dd", 1H, 1-H,
= 8.7,
= 5.3 Hz); 3.96 ("s", 5H, 2’-H2, 3'-H2; OH, aust.);
2.93-2.38 (m, 6H, 2-H2, 7'-H2, 9’-H2); 1.77 ("t", 4H, 6'-
8-Methyl-1,4-dioxa-8-azoniaspiro[4.5]decan-chlorid
(2 HCl)
H2, 10'-H2,
= 6,1 Hz). - HPLC: Säule: LiChrosorb RP
18, 125-4 mm (Merck); Fließmittel: Acetonitril / Wasser
55+45, das mit 0.1% Essigsäure / Triethylamin auf pH 7
gebracht wird; Injektionsvolumen: 10 /^/l; Fluß: 1ml/min;
Detektion: 220 nm; Probe in Acetonitril; Retentionszei-
ten: 3.03 min = 2-(l,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-
phenylethan-l-ol (9a); 3.72 min = 9; Rohansatz: 53.8%
9a/46.2% 9; Umkrist. Substanz: 2.9% 9a/97.1% 9.
10.9
g (65 mmol) 4,4-Dihydroxy-l-methylpiperidi-
nium-chlorid, nach Lit. [10] aus l-Methyl-4-piperidon
(3) hergestellt, wurden mit 0.33 g (1.9 mmol) /?-Toluol-
sulfonsäure, 4.58 g (73.8 mmol) Ethylenglykol und 170
ml Benzol analog Lit. [11] am Wasserabscheider 6.5 h
erhitzt, nach dem Abkühlen mit 50 ml 50-proz. Kalium-
carbonat-Lösung versetzt und mit Chloroform mehrfach
extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden nach dem
Trocknen eingeengt und im Kugelrohr destilliert: 8.7 g
(85%) 2 vom Sdp. 105°C/0.05 Torr.
C 15H ,,N 0 3 (263.3)
Ber. C 68.42 H 8.04 N5.32%,
Gef. C 68.51 H 8.08 N5.29%.
Hydrochlorid: aus 2 mit halbkonz. Salzsäure. Farblose
Kristalle, Schmp. 270 - 271 °C (Zers.) (Methanol/Ether). -
IR (KBr): 2800-2400; 1130; 1095; 1055 cm-1.-M S (180
°C): m/z (%) =157(11; M+); 112 (24); 99 (7); 96 (15); 71
(57); 70 (48); 43 (100); 42 (90).- 'H-NMR (DMSO-d6):
6 (ppm) = 3.93 (s, 4H, 2-H2, 3-H2); 3.60 - 2.80 (m, 5H, 7-
H2,9-H 2 ; N+H, aust.); 2.72~(s br, 3H, N-CH3), 2.20 - 1.60
(m, 4H, 6-H2, 10-H2).
1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)piperidin-4-on (10)
4.0
g (15.2 mmol) 9 wurden in 50 ml 10-proz. Schwe-
felsäure gelöst und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde mit verd. Natronlauge alkalisiert, wie-
derholt mit Ether ausgeschüttelt, die org. Phasen getrock-
net und i. Vak. eingeengt: 3.13 g (94%) gelbe, klebrige
Masse, die durch Sublimation bei 60-70°C/0.001 Torr
analysenrein erhalten werden konnte. Ausb. 1.6 g (48%).
Farblose Kristalle, Schmp. 95-97°C. - IR (KBr): 3400;
3150; 1720; 1600; 1490 cm-1 . - MS (90°C): m/z (%) =
219 (0.2; M+); 201 (1); 112 (100); 84 (13); 77 (31); 55
(18); 42 (95). - 1H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7.44 - 7.26
C8H i5N 0 2 HC1 (193.7)
Ber. C 49.61 H 8.32 N 7.23%,
Gef. C 49.31 H8.31 N 7.08%.
[4-( 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-\l)phen\l]ethanon
(m, 5H, aromat. H); 4.78 ("dd", 1H, 2'-H,
= 7.8,
(4)
= 6 Hz); 3.77 (s br, 1H, OH, aust.); 3.25-2.43 (m, 10H,
l'-H2, 2-H2, 3-H2, 5-H2, 6-H2).
C 13Hi7NO, (219.3)
Darstellung nach Lit. [7] aus 6.9 g (0.05 mol) 4-Flu-
oracetophenon; Reaktionszeit: 8 h. Ausb. 8.2 g (63%).
Schwach gelbliche Kristalle, Schmp. 116-117°C (Ben-
zol/Hexan) (Lit. [7] 118 -119°C).
Ber. C 71.21 H7.81 N 6.39%,
Gef. C 71.39 H 7.73 N6.11%.
1-(4-Acetylphenyl)piperidin-4-on (5)
Hydrolyse von 9 mit Dinatriumethylendiamintetraacetcit-
Darstellung aus 4 nach Lit. [7] mit 10-proz. Schwe-
felsäure in Tetrahydrofuran; 5 d Rühren bei R.T.. Ausb.
87%. Schwach gelblich-weiße Kristalle, Schmp. 92-
93°C (Lit. [7] 93 - 95°C).
Lösung
0.5 g (1.9 mmol) 9 wurden mit einer Lösung von 0.71
g (1.9 mmol) Dinatrium-EDTA in 40 ml Ethanol/Wasser
(1+ 1)-Gemisch 1 h im siedenden Wasserbad gehalten.
Danach lagen 9 und 10 im ungefähren Verhältnis von 1:1
vor. (Kieselgel; Fließmittel: Chloroform/ Ethanol 90+10;
9: Rf = 0.55; 10: /?/ = 0.49).
2-( 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-\l)-l -phen\lethan-l -
ol (9)
Analog Lit. [12] wurden 7.8 g (55 mmol) 1,4-Dioxa-
8-azaspiro[4.5]decan in 25 ml Ethanol gelöst zu einer
siedenden Lösung von 5.5 g (46 mmol) Styroloxid in 100
ml Ethanol getropft und 2 h unter Rückfluß zum Sieden
1-Methyl-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-on (13)
Nach allgemeiner Arbeitsvorschrift mit jeweils 4.4
Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA in 50 ml Wasser, 1 h. a) Aus
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H. M öhrle- M. Jeandree • 1.3-Dioxolane von N-substituierten 4-Piperidonen als Dehydrierungssubstrat
1.13 (10 mmol) 3; Hg-Abscheidung: 2.0 g (100% bez.
auf 2 Oxid.-Äquiv.). b) Aus 1.57 g (10 mmol) 2; Hg-Ab-
scheidung: 2.5 g (125% bez. auf 2 Oxid.-Äquiv.). Nach
der Dehydrierung wurden beide Ansätze mit Kaliumcar-
bonat ausgesalzen und wiederholt mit Chloroform / Iso-
propanol 9+1 ausgeschüttelt. Die vereinigten org. Phasen
ergaben nach Trocknen und Einengen i. Vak. ein Öl. das
im Kugelrohr bei 120°C/0.02 Torr farblos überging. Ausb.
a) 570 mg (51%); b) 450 mg (41%) 13; vgl. Lit. [13].
2-( 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)benzamid (16)
Darstellung analog Lit. [14] aus 8.35 g (60 mmol) 2-
Fluorbenzamid; Reaktionszeit 4 d. Ausb. 4.3 g (27%).
Farblose Kristalle, Schmp. 183- 184°C (Ether/Hexan). -
IR (KBr): 3430; 3160; 1665; 1590; 1480; 1150; 1110
cm“ 1. - MS (180°C): m/z (%) = 262 (21; M+), 245 (10);
217 (54); 200(32); 146(77); 132(50); 130(35); 127(46);
105 (92); 99 (100), 87 (54), 77 (85), 55 (77). - 'H-NMR
(CDC13): ö (ppm) = 9.90-9.10 (s br, 1H, NH,aust.); 8.16
(dd, 1H. 6-H, V = 8, 4J = 2 Hz); 7.54 -7.10 (m. 3H, 3-H
bis 5-H); 6.15-5.65 (s br, 1H. NH. aust.); 3.99 (s, 4H.
1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-
on (14)
2'-H2, 3'-H2); 3.08 ("t", 4H. 7’-H2, 9'-H2,
1.88 (V , 4H, 6'-H2, 10'-H2).
= 5.8 Hz);
Nach allgemeiner Arbeitsvorschrift: a) Aus 1.00 g
(3.80 mmol) 9; Hg-Abscheidung: 1.67 g (111% bez. auf
2 Oxid.-Äquiv.); Ausb. 550 mg (67%). b) Aus 1.00 g
(4.56 mmol) 10; Hg-Abscheidung: 1.02 g (112% bez. auf
2 Oxid.-Äquiv.); Ausb. 810 mg (80%). Farblose Kristal-
le: Schmp. 110- 112°C (Diisopropylether). - IR (KBr):
3600-3000; 1620: 1580; 1490 cm "1. - MS (100°C): m/z
(%) = 217 (3; M+); 199(2); 111 (72); 110(86); 105(10);
82 (100); 77 (49), 55 (40). - 'H-NMR(CDC13): b (ppm) =
7.42 - 7.26 ("s", 5H. aromat. H); 6.99 (d. 1H. 6-H, V = 7.5
Hz); 4.98 -4.85/4.90 (m/d. 2H. 2'-H. überlagert von 5-H);
C 14H18N20 3 (262.3)
Ber. C 6 4 .ll H 6.92 N 10.68%,
Gef. C 63.79 H 6.88 N 10.59%.
8-(2-AcetylphenyI)-I A-dioxa-8-azonia.spiro[4,5]decan-
perchlorat (\1 HCIO
4
)
Darstellung analog Lit. [14] aus 8.18 g (0.06 mol) 2-
Fluoracetophenon: Reaktionszeit 18 h. Base: Gelbes Öl
vom Sdp. 210°C/0.016 Torr. Ausb. 10.2 g (65%).
Perchlorat: Farblose Kristalle. Schmp. 166-167°C
(Methanol). - IR (KBr): 3000-2400; 1665; 1610; 1500
cm“ 1. - MS (180°C): m/z (%) = 261 (2: M+), 149 (18);
134 (22); 132 (15); 120 (14): 99 (10); 77 (18); 55 (22); 43
(51), 31 (100). - 1H-NMR (DMSO-d6): b (ppm) = 9.47 (s
br. 1H. N+H. aust.), 7.73-7.29 (m, 4H, aromat. H); 3.95
3.61 - 3.41/3.39 ("t''/d. 4H. 2-H2,
= 7.7 überlagert von
1-H2, V = 5.9 Hz); 3.22 ("s", 1H, OH. aust.); 2.40 ("t",
2H. 3-H2).
C 13H 15N 0 2 (217.3)
Ber. C 71.87 H 6.96 N 6.45%,
Gef. C 71.77 H 6.82 N 6.54%.
(s, 4H, 2-H2, 3-H2); 3.28 ("t”, 4H, 7-H2. 9-H2,
= 5.6
Hz); 2.65 (s, 3H. COCHJ; 1.91 (V , 4H. 6-H2. 10-H2).
/-(4-Acetylphenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-on (15)
C 15HI9N 0 3 HC104 (361.8)
Ber. C 49.80 H 5.57 N 3.87%,
Gef. C 49.89 H 5.59 N 3.86%.
Nach allgemeiner Arbeitsvorschrift; 5 h Reaktionszeit;
Aufarbeitung: Kieselgelsäule mit Fließmittel: Ethylacetat
/ Chloroform 90+10. a) Aus 1.00 g (3.83 mmol) 4; Hg-
Abscheidung: 0.29 g (38% bez. auf 2 Oxid.-Äquiv.). 950
mg 4 (Rt = 0.41), 30 mg (4%) 15 (Rf = 0.27). b) Aus
1.00 g (4.65 mmol) 5; Hg-Abscheidung: 0.93 g (100%
bez. auf 2 Oxid.-Äquiv.). 600 mg 5 (Rf = 0.43), 350 mg
(35%) 15. 15: Schwach gelbliches Pulver, Schmp. 101°C.
- IR (KBr): 1680; 1640; 1580- 1550, 1510 cm“ '. - MS
( 140°C): m/z (%) = 215 (37; M+), 200 (10); 187 (17); 172
(100); 155 (13); 116 (23); 89 (33), 77 (13); 76 (13); 43
(47). - 'H-NMR (CDC1,): b (ppm) = 8.00 ("d", 2H. 3'H,
5 ' - H , = 9 Hz); 7.51 (d, 1H, 6-H, V = 7.9 Hz); 7.14 ("d",
2H, 2'-H. 6'-H); 5.33 (d, 1H. 5-H); 4.06 ("t", 2H. 2-H2,
= 7.5 Hz); 2.69/2.59 ("t'Vs, 5H, 3-H2, überlagert von
COCH3).
2-( 1A-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)henzaldehyd (18)
Darstellung analog Lit. [14] aus 12.41 g (0.1 mol) 2-
Fluorbenzaldehyd; Reaktionszeit 24 h. Der Ansatz wurde
mit Wasser versetzt, wonach durch Kühlung die Sub-
stanz gelb kristallin ausfiel. Nach dem Abfiltrieren wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Feinvakuum
sublimiert. Ausb. 18.5 g (75%). Gelbes Pulver, Schmp.
9 2 -94°C. - IR (KBr): 2840; 1690; 1595; 1570; 1485;
1140; 1105; 1050 cm“ 1. - MS (90°C): m/z (%) = 248 (9;
M++ l); 247 (52; M+); 202 (21); 174 (38); 160 (38); 146
(66), 118 (48); 105 (66); 104 (66); 99 (48); 77 (76), 55
(57); 42 (57). - 'H-NMR (CDC13): b (ppm) = 10.33 (s,
1H, CHO); 7.80 (dd, 1H, 6-H, V = 8, AJ = 1.8 Hz); 7.51
fddd", 1H, 4-H. V = 7.5. -V = 7.1 Hz); 7.18- 6.98 (m,
2H. 3-H, 5-H); 4.00 (s, 4H. 2'-H2, 3'-H2); 3.20 ("t", 4H.
7'-H2, 9’-H2, " f = 5.6 Hz); 1.92 (V , 4H, 6'-H2, 1()'-H2).
C ,3H ,3N 0 2 (215.3)
Ber. C 72.54 H 6.09 N6.51%,
Gef. C 72.45 H6.19 N 6.54%.
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77
H. Möhrle - M. Jeandree • 1,3-Dioxolane von N-substituierten 4-Piperidonen als Dehydrierungssubstrat
Die Substanz enthielt nach den Spektren Benzol; die
Elementaranalyse wurde auf C |4H |6N20 3+ 0.2 mol Ben-
zol berechnet.
C 14H l7N 0 3 (247.3)
Ber. C 67.99 H 6.93 N 5.66%,
Gef. C 68.02 H6.91 N5.65%.
Bis{[2,3,4,4a-Tetrahydro-lH-pyrido[ 1,2-a]chinazolin-
3-spiro-2'-(1 \3'-dioxolan)]-5-oxid}-hydroperchlorat
({21 }2-HC104)
(E)-2-( 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)benzaldoxim
(19)
Aus 18 in ethanolischer Lösung mit Hydroxylamin-
HCl/NaOH; gelbliches Öl, das erst nach Reinigung über
das Perchlorat als gelbes Pulver kristallisiert. Ausb. 96%.
Schmp. 68 -69°C. - IR (KBr): 3350; 1595; 1570; 1485;
1170; 1145; 1110; 1035 cm“ 1. - MS (130°C): m/z (%) =
262 (0.5; M+); 245 (21); 244 (5); 199 (8); 160 (18), 158
(19), 144 (17); 130 (74); 103 (34); 99 (67); 86 (65); 84
(50); 49 (91); 43 (100). - 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) =
8.47 (s, 1H, CH=NOH); 7.82/7.72 (s/dd, 2H, OH,aust.;
6-H, V = 7.9, 4J = 1.7 Hz.); 7.42 - 6.90 (m, 3H, 3-H bis 5-
H); 4.00 (s, 4H, 2'-H2, 3'-H2); 3.05 ("t", 4H, 7'-H2, 9'-H2,
= 5.6 Hz); 1.89 ("t”, 4H, 6'-H2, 10'-H2).
Aus 21 mit Perchlorsäure; leuchtend rote Kristalle,
Schmp. 147°C (Methanol /Diisopropylether). - IR (KBr):
3060; 1640; 1600; 1560; 1490cm” '.-M S praktisch iden-
tisch mit dem von 32. - 'H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm)
= 7.90 (s, 2H, 6-H); 7.37-6.72 (m, 8H, 7-H bis 10-H);
5,51 ("s" br, 1H?, H+, aust.; gemitteltes Signal mit HOD);
4.91 (dd, 2H, 4a-H, 3/ ax,ax = 11.3,3/ eq,ax = 2.9 Hz); 4.20-
3.65/3.94 (m/"s", 10H, 1-Heq, überlagert von 4'-H2,5'-H2);
3.16- 2.82 (m, 2H, 1-Hax); 2.22 ("d", 2H, 4-Heq, 2J = 12.4
Hz); 1.89 -1.00 (m, 6H, 2-H2, 4-Hax).
(C14H 16N20 3)2 HC104 (621.0)
Ber. C 54.15 H 5.36 N 9.02%,
Gef. C 54.00 H 5.32 N 8.86%.
C 14H 18N20 3 (262.3)
Ber. C 6 4 .ll H 6.92 N 10.68%,
Gef. C 64.29 H 6.94 N 10.69%.
2-( l,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenylmethanol
(20)
[2,3,4,4a-Tetrahydro-lH-pyrido[l,2-a]chinazolin-3-
spiro-2'-(1\3'-dioxolan)]-5-oxid (21)
Aus 2.5 g (10.1 mmol) 18 in 10 ml absol. Ether und 760
mg (20.2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid durch 2 h Er-
hitzen unter Rückfluß. Nach Aufarbeitung leicht grünlich
schimmerndes, hochviskoses Öl, Sdp. 205°C/0.018 Torr.
Ausb. 2.3 g (91%). - IR (KBr): 3420; 1600, 1580; 1490;
1170; 1145; 1100; 1035 cm -1. - MS (40°C): m/z (%) =
249 (22; M+); 204 (13); 148 (38); 144 (39); 134 (100);
118 (48); 106 (71); 101 (58); 99 (18); 91 (29); 87 (26);
77 (29). - 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7.30-7.10 (m,
4H, aromat. H); 5.35 (s br, 1H, OH, aust.); 4.81 (s, 2H,
Q L O H ); 4.00 (s, 4H, 2'-H2, 3'-H2); 3.07 ("t", 4H, 7’-H2,
Nach allgemeiner Arbeitsvorschrift aus 0.5 g (1.91
mmol) 19 unter Lichtschutz; Reaktionszeit 1.5 h; Hg-
Abscheidung: 0.35 g (92% bez. auf 2 Oxid.-Äquiv.). 490
mg Rohbase wurden auf Kieselgel aufgezogen und mit
Ethylacetat eluiert: gelbes Öl, das aus Benzol / Hexan
bei Kühlung leuchtend gelbe Kristalle abschied, die sich
am Licht unter Rotfärbung zersetzten und beim Trock-
nen zerflossen. Ausb. 450 mg (92%). Schmp. 96°C. - IR
(KBr): 3080; 3040; 1590; 1560; 1490; 1185; 1150; 1090
cm -'. - MS (260°C): m/z (%) = 260 (11; M+); 243 (4),
230 (3); 199 (18); 185 (16); 157 (14); 144 (100); 130
(39); 99 (21). - 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7.62 (s,
1H, 6-H); 7,35-6.73 (m, 4H, aromat. H); 5.09 (dd, 1H,
4aH, 37ax,ax = 11.4, Veq,ax = 3.2 Hz); 3.99/3.91 ("s’Vddd,
5H, 4'-H->, 5'-H2, überlagern 1-Heq, 2J = 14.2, V ax eq =
4.5, -Veq,e~ = 2.3 Hz); 3.15 (ddd, 'H, 1-Hax, V ax,ax = i2.1,
3yeq,ax = 3.8 Hz); 2.45 (dt. 1H, 4-Heq, 2J = 12.2, 47eq,eq
= 3.2 Hz); 2,16-1,58 (m, 3H, 2-H2, 4-Hax). - l3C-NMR
(CDC13; APT): 6 (ppm) = 139.80 (C-lOa); 132.16 (C-6);
131.30 (C-9); 126.24 (C-7); 119.82 (C-8); 116.97 (C-6a);
111.49 (C-10); 106.84 (C-3); 79.67 (C-4a); 64.67 (C-4',
C-5'); 42,28 (C-l); 35.62 (*C-4); 31.91 (*C-2).
9’-H2,
= 5.6 Hz); 1.90 ("t", 4H, 6’-H2, 10'-H2).
C 14H 19N 0 3 (249.3)
Ber. C 67.45 H 7.68 N 5.62%,
Gef. C 67.52 H 7.75 N 5.57%.
2,3,4,4a-Tetrahydro-1H,6H-pyrido[1,2-a][3,1 ]-
benzoxazin-3-spiro-2'-( 1\3'-dioxolan) (22)
Nach allgemeiner Arbeitsvorschrift aus 1.00 g (4.01
mmol) 20; Reaktionszeit 3 h; Hg-Abscheidung: 0.90 g
(112% bez. auf 2 Oxid.-Äquiv.). Ansatz wurde mit Pot-
tasche ausgesalzen, mit wenig konz. Ammoniaklösung
versetzt und erschöpfend mit Methylenchlorid extra-
hiert. Nach Trocknen und Entfernung des Lösungsmit-
tels i.Vak. wurden 920 mg Rohbase erhalten. Bei der
schichtchromatographischen Trennung wurden detektiert
und eluiert: 200 mg (20%) 20 mit Rf =0.72; 200 mg (20%)
C 14H 16N20 3 (260.3)
Ber. C 64.60 H 6.20 N 10.76%,
Ber. C66.17 H 6.28 N 10.15%, (+0.2 mol Benzol)
Gef. C 65.99 H6.18 N 10.00%.
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78
H. Möhrle - M. Jeandree • 1,3-Dioxolane von N-substituierten 4-Piperidonen als Dehydrierungssubstrat
22 mit Rf = 0.61; 280 mg (27%) 24 mit ^ = 0 .4 3 ; 200 mg
(25%) 23 mit Rf = 0.26.
2H, 2-H2, " f = 7,5 Hz); 2.70-2.55 (V , 2H, 3-H2); 2.50
(t, 1H. OH, aust.).
22: Grünliches, leicht zersetzliches Öl, das nur unter
Kühlung begrenzt haltbar war. - IR (KBr): 1610; 1580;
1490; 1180; 1150; 1095; 1050 cm“ 1. - MS (35°C): m/z
(%) = 248 (8; M++l); 247 (48; M+); 246 (18); 215 (5);
202(8); 186(19); 160(27); 133 (53); 118(67); 104(26);
99 (33); 91 (62); 77 (30); 65 (27); 43 (100). - 'H-NMR
(CDC13): 6 (ppm) = 7.23-6.78 (m, 4H, 7-H bis 10H);
4.99/4.75 (dd, 2H, 6-tt,, 2J = 14.6 Hz); 4.48 (dd, 1H, 4a-
H, V ax,ax = 8.7; Veq,ax = 4.2 Hz); 3.99 ("s" br, 4H, 4'-H2,
5'-H2); 3.83 (dt, 1H, 1-Heq, V = 12, 3/ ax,eq = 4.3, V eq,eq
= 4.3 Hz); 2.86 (ddd, 1H, lH ax, V ax,ax = 9.3, V eq,ax = 5.7
Hz); 2.29 (m, 4H, 2-H2, 4-H2).
C 12H 13N 0 2 (203.2)
Ber. C 70.92 H 6.45 N 6.89%,
Gef. C 70.75 H6.31 N 6.95%.
8-(2-Hydroxymethyl-phenyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro-
[4.5]decan-7-on (24)
Nach allgemeiner Arbeitsvorschrift aus 20; vgl. Dar-
stellung von 22. Gelbes Öl, das bei Kühlung kristallisierte,
sich aber bei R. T. wieder verflüssigte. - IR(CHC13): 3437;
1635; 1602; 1562; 1489; 1157; 1123; 1101; 1078 cm-1. -
MS (150°C): tn/z (%) = 263 (1; M+); 232 (3); 201 (9); 173
(12); 158(16); 134(28); 118(33); 106(33), 99 (100); 86
(53); 77 (44). - 1H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7.60 - 7.08
(m, 4H, aromat. H); 4.52-4.41 (m, 2H, CH2OH); 4.12-
4.01 ("s”, 4H, 2-H2, 3-H2); 3.80/3.5 l(2-"dt”, 2H, 9-Hb +
9-Ha, jeweils 2J = 12.8, 2-V = 6.4 Hz); 3.14 ("dd", 1H,
C 14H I7N03 (247.3)
Ber. C 68.00 H 6.93 N 5.66%,
Gef. C 68.01 H 7.13 N 5.66%.
1-(2-Hydroxymethyl-phenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-
on (23)
OH, aust.,
= 8,
= 4.3 Hz); 2.81 ("s", 2H, 6-H2);
= 6.4 Hz).
2.13 ("t", 2H, 10-H2,
Nach allgemeiner Arbeitsvorschrift aus 20; vgl. Dar-
stellung von 22. Weißes Pulver, Schmp. 105°C (Metha-
nol / Ethylacetat / Diisopropylether). - IR (KBr): 3280,
1611; 1559; 1492 cm“ 1. - MS (120°C): m/z (%) = 204 (8;
M++l); 203 (42; M+); 202 (8); 174 (12); 160 (12); 146
(33); 133 (51); 132 (42); 130 (56); 118 (55); 104 (48);
91 (65); 77 (100); 65 (52); 55 (44); 51 (65). - 'H-NMR
(CDCI3): 6 (ppm) = 7.60-7.05/7.24 (m/d, 5H, 3 -H bis
6'-H, überlagert von 6-H, 3J = 7.6 Hz); 5.18 (d, 1H, 5-H);
4.74 (d, 2H, CH2OH, 3J = 5 Hz; nach Aust, s); 3.85 (V ,
C 14H 17N 0 4 (263.3)
Ber. C 63.87 H6.51 N 5.32%,
Ber. C 61.75 H 6.66 N 5.14%, (+0.5 mol H20)
Gef. C 61.76 H 6.55 N 4.90%
Die Substanz war hygroskopisch; die Elementaranaly-
se wurde auf C 14Hl7N 0 4 + 0.5 mol H20 berechnet.
Dank
Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie für
die Förderung dieser Arbeit.
[9] J. Schinke, Dissertation, Universität Düsseldorf
(1989).
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(Apr. 30, 1969); C. A. 71, 113003 n (1969).
[12] H. J. Roth, A. Brandau, Arch. Pharm. (Weinheim)
301,904(1968).
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thesis 1978, 63.
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[8] M. Jeandree, Dissertation, Universität Düsseldorf
(1992).
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