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中文名称: | co1686 |
中文同义词: | n-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺;rociletinib;co-1686(rociletinib);rociletinib (co-1686) n-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺 |
英文名称: | co-1686 |
英文同义词: | co-1686;avl-301;cnx-419;co-1686 (avl-301);co-1686/co1686;n-[3-[[2-[[4-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-methoxyphenyl]amino]-5-(trifluoromethyl)-4-pyrimidinyl]amino]phenyl]-2-propenamide;clovis co-1686;co-1686(free base) |
cas号: | 1374640-70-6 |
分子式: | c27h28f3n7o3 |
分子量: | 555.5515296 |
einecs号: | -0 |
相关类别: | 蛋白酪氨酸激酶;小分子抑制剂;inhibitors;小分子抑制剂,天然产物 |
mol文件: | 1374640-70-6.mol |
co1686 用途与合成方法 |
癌症药物 |
2014年5月20日,克洛维斯肿瘤公司(clovis oncology)宣布,美国fda授予其试验药物co-1686突破性治疗药物资格,其作为单一药物二线用于治疗t790m突变患者egfr突变非小细胞肺癌(nsclc)。该突破性治疗药物资格的授予基于co-1686正在进行的一项1/2期研究中期的有效性及安全性结果。相关研究数据表明,co-1686属第三代egfr抑制剂,用于治疗非小细胞肺癌,克服egfr t790m突变产生的耐药性,对携带t790m+egfr突变的nsclc具有良好的疗效和耐受性。其市场的主要竞争对手阿斯利康(astrazeneca)的第三代egfr抑制剂azd9291也获得了fda突破性药物资格。 co-1686是一种新型、口服、靶向共价(不可逆)的表皮细胞生长因子受体(egfr)突变抑制剂,能够抑制关键激活突变和t790耐药突变,使野生型egfr信号闲置。该药开发用于携带初始激活egfr突变及主要抗性突变t790m的nsclc患者的治疗。 以上信息由chemicalbook的晓楠编辑整理。 |
生物活性 |
rociletinib (co-1686, avl-301)是一种不可逆的,突变选择性的egfr抑制剂,作用于egfrl858r/t790m和egfrwt, ki分别为21.5 nm和303.3 nm。phase 2。 靶点:egfr (l858r/t790m) egfr (wt) ic50:21.5 nm(ki) 303.3 nm(ki) |
体外研究 | co-1686抑制突变体egfr表达的细胞中的p-egfr,ic50的范围为62 到187 nm,同时抑制egfr磷酸化,在三个wt egfr 表达的细胞中,ic50 > 2,000 nm。co-1686选择性抑制nsclc细胞表达的突变体egfr的生长,gi50范围为7 到 32 nm,并诱导细胞凋亡。co-1686抗性nsclc细胞系表现出上皮间质转化的信号和对akt抑制剂增加的敏感性。 |
体内研究 | 在所有egfr突变模型,以及人egfrl858r-和egfrl858r/t790m表达的转基因小鼠体内,co-1686引起剂量依赖性的显著的肿瘤生长抑制。 |
合成方法 |
5-氟-2-硝基苯甲醚经与哌嗪缩合、乙酰化、还原制得1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-乙酰基哌嗪(4);另用2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶经与3-硝基苯胺缩合、还原、酰胺化制得n-[3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-氨基) 苯基] 丙烯酰胺(7)。4 和7 经缩合制得egfr 抑制剂类抗肿瘤药co-1686,总收率约71% (以2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶计)。 参考资料:co-1686 的合成[j]. 中国医药工业杂志, 2014, 45(8): 710-713。 作者: (1)赖宜生,男,教授,博士生导师,从事抗炎和抗肿瘤药物研究。 (2)张姗,女,硕士研究生,专业方向:药物化学。 |