Synthesis of natural 1-amidopyrrolizidines, absouline and laburnamine, derivatives and aminopyrrolidinoimidazole analogues

Article abstract of DOI:10.1016/S0040-4020(00)00088-0

Natural 1-amidopyrrolizidines, absouline and laburnamine, were synthesized via stable pyrrolizidin-1-one hydrobromide. Amides, ester derivatives and aminopyrrolidinoimidazole analogues were also prepared and their biological activities tested. (C) 2000 Elsevier Science Ltd.

Full text of DOI:10.1016/S0040-4020(00)00088-0

TETRAHEDRON
Pergamon
Tetrahedron 56 (2000) 1837–1850
`
Synthese des 1-amidopyrrolizidines naturelles, absouline et
´ ´
laburnamine, de derives et d’analogues pyrrolidinoimidazoliques
a
b
a
a
a,
*
ˆ
Caline Christine, Khalid Ikhiri, Alain Ahond, Ali Al Mourabit, Christiane Poupat
et Pierre Potiera
aInstitut de Chimie des Substances Naturelles du CNRS 91198 Gif-sur-Yvette cedex, France
b
´
´
Universite A. Moumouni, Faculte des Sciences, BP10662, Niamey, Niger
Received 2 November 1999; accepted 26 January 2000
Abstract—Natural 1-amidopyrrolizidines, absouline and laburnamine, were synthesized via stable pyrrolizidin-1-one hydrobromide.
Amides, ester derivatives and aminopyrrolidinoimidazole analogues were also prepared and their biological activities tested. ᭧ 2000
Elsevier Science Ltd. All rights reserved.
´
´
¨
Les alcaloıdes pyrrolizidiniques, isoles de plantes voire
quelquefois d’insectes, sont nombreux (plusieurs cen-
taines); ce sont, pour beaucoup, des esters des 1-hydroxy-
Nouvelle-Caledonie, Hugonia oreogena et H. penicillanthe-
mum.5 Pour preciser leurs structures, en particulier les
´
`
`
configurations en C-1 et C-8, une premiere synthese de
l’absouline avait ete realisee, qui avait confirme la structure
en conduisant a la preparation, avec un rendement modeste,
´ `
de la (Ϫ)-absouline, enantiomere du produit naturel.
7
´
´
´
´
´
´ ´ ´
´
´
methylpyrrolizidines comme l’isoretronecanol, la trachelan-
1
´
´
´
` ´
thamidine ou de derives. Toxicite et activite biologique de
certaines de ces molecules ont justifie leurs syntheses. Les
2
´
´
`
´
´
´
composes derives des 1-aminopyrrolizidines sont notable-
`
´ ´ ´ `
Le schema adopte (Schema 1) consistait, a partir de la
8
ment plus rares (une quinzaine). Quelques syntheses des
1-aminopyrrolizidines3 et de la loline4 ont ete decrites,
l -proline, a preparer la pyrrolizidine-1-one 4 et a la trans-
´ ´
´
`
´
`
5
´
¨
alors qu’aucune des alcaloıdes naturels, absouline 1 et
laburnamine 2 ne l’a encore ete.
former en oximes; une reduction permit d’obtenir les deux
6
amines,9,10 dont l’acylation par les chlorures des acides
´ ´
´
´
p-methoxycinnamique et 2-methylbutyrique fournit la
´
(Ϫ)-absouline, la (Ϫ)-epi-absouline, la (ϩ)-laburnamine
´
et la (ϩ)-epi-laburnamine.
´ `
´
En raison d’une legere activite antivirale de la (ϩ)-absouline
´ ´
naturelle et de son faible taux dans la source vegetale, la
`
´ ´
´
´
synthese a ete reprise, avec l’objectif de preparer egalement
´
´
´
des derives des produits naturels dont l’activite serait aussi
´
´
Nous avons isole, il y a plusieurs annees, la (ϩ)-absouline 1,
la (ϩ)-isoabsouline 3 et leurs N-oxydes de deux plantes de
´
´
evaluee.
´
Schema 1.
Keywords: 1-amidopyrrolizidine synthesis; 1-pyrrolizidinone; absouline; laburnamine; amidopyrrolidinoimidazoles.
* L’autre correspondant. Tel.: ϩ33-1-69-82-30-23; fax: ϩ33-1-69-07-72-47; e-mail: christiane.poupat@icsn.cnrs-gif.fr
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´
Schema 2.
8c,d
`
´
`
´ ´
Synthese des amidopyrrolizidines
methode de Kochetkov a partir de la proline qui avait ete
´
´
retenue: la proline est transformee en 2-ethoxycarbonyl-1-
´
´
`
`
´
`
methoxypropionylpyrrolidine; une cyclisation intramole-
Lors de la premiere synthese des enantiomeres des amido-
pyrrolizidines naturelles, l’un des principaux obstacles avait
´
culaire de type Dieckmann, suivie d’une decarboxylation
´ ´
´
en milieu acide fournit la pyrrolizidinone 4 dont la plupart
´ ´
des auteurs soulignent l’instabilite (Schema 1).
ete d’obtenir en quantite suffisante et de fac¸on reproductible
la pyrrolizidine-1-one 4. Celle-ci avait deja fait l’objet de
´ `
`
`
´
plusieurs syntheses, les premieres etant celle de Culvenor et
coll.11 a partir de la 1-methylenepyrrolizidine, puis celle
´ ´
Pour tenter d’eviter cet ecueil, la pyrrolizidine-1,3-dione a
15,16
`
´
`
d’Adams et coll.12 a partir de la 1-hydroxypyrrolizidine et
`
celles de Kochetkov et coll. a partir de l’acide 2,5-dichloro-
´ ´
´
ete choisie comme autre intermediaire
mais, comme
´ ´
´
´
`
dans le cas precedent, l’etape de decarboxylation s’est
ou directement de la proline.8c,d Bien que
8a,b
´ ´
´
averee limitante (Schema 2).
¨
pentanoıque
´
´ ´
´
d’autres methodes aient ete decrites faisant appel, par
13
´
´ ´
´
`
´
Une nouvelle strategie a finalement ete adoptee pour
exemple, a un rearrangement de dicyclopropylamine ou
a une cycloaddition azide-diene intramoleculaire, c’est la
14
´ `
acceder directement a la pyrrolizidinone 4 sous forme de
`
`
´
´
´
´
Schema 3. La numerotation adoptee sur les formules n’est pas toujours conforme aux recommandations de l’IUPAC, mais elle rend la lecture des spectres de
´
´
RMN (cf. partie experimentale) plus aisee.
´
Schema 4. (a) MeOH, SOCl2; (b) Boc2O, NEt3, CH2Cl2 (97%); (c) Dibal, PhMe, Ϫ78ЊC; (d) CH2vCH–MgBr, THF (48%); (e) NaBH4, LiCl (86%); (f) Swern;
(g) Dess–Martin (86%)

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1839
´
Schema 5. (a) Boc2O, NaOH, dioxane, H2O; (b) Cl–CO–O–t-Bu, NEt3, puis HN(OMe)Me, HCl (43%); (b) DCC, NEt3, CH2Cl2, puis HN(OMe)Me, HCl
(78%); (c) CH2vCH MgBr, THF, 50ЊC; (d) CH3I, THF (51%); (e) HBr gaz, CHCl3 (95%); (f) H2NOR, HCl, pyridine, MeOH.
`
´
´
´ `
l’une a consiste a former un anhydride mixte en traitant la
`
N-Boc-proline par le chloroformiate de tert-butyle et a le
bromhydrate stable: elle consistait a preparer la cetone
´
allylique 5 susceptible, par cyclisation intramoleculaire en
´
´
´
milieu acide, de fournir 4 sous forme de sel (Schema 3).
faire reagir in situ avec la N,O-dimethylhydroxylamine:
l’amide 7 est obtenu, au mieux, avec un rendement de
´
´ ´
´
`
´
´ `
´
Deux methodes ont ete utilisees, la premiere via l’alcool
43%; l’autre methode a consiste a faire reagir directement
20
´
´
allylique 6, la seconde via un amide de Weinreb 7 (Schema
la N-Boc-proline avec la N,O-dimethylhydroxylamine en
ˆ
´
´
presence de DCC: l’amide 7 est obtenu alors avec un rende-
´
ment de 78% (Schema 5).
3). L’alcool allylique 6 peut etre obtenu par reaction entre
´
´
´ `
´
l’aldehyde 8 prepare a partir de la l -proline, prealablement
´
transformee en N-(tert-butoxycarbonyl)-prolinate de
´
´
´
`
Cet amide, apres alkylation par le bromure de vinylma-
methyle 9, et le bromure de vinylmagnesium (Schema 4).
´
`
´
gnesium et apres hydrolyse acide, fournit la cetone allylique
´
´
Le rendement peu satisfaisant (35%) et la presence du
5 avec 44% de rendement, mais entachee de l’amine 11;
´
´
´
¨
produit secondaire 10, resultant d’une double alkylation
celle-ci resulte d’une addition de Michael sur la cetone
´ ´
´
´
´
´ ´
de l’ester, ont fait preferer la reduction totale de l’ester 9
allylique de la N-methoxy-N-methylamine liberee: elle a
´
´
ˆ ´ `
puis l’oxydation de l’alcool forme par la reaction de
pu etre ‘recyclee’ apres quaternarisation par action de l’io-
Swern:17 cette methode, moins directe, a permis d’ameliorer
dure de methyle, puis elimination ce qui regenere la cetone
´
´
´
´
´ ´ `
´
´
le rendement en alcool allylique 6 (48%), alors isole seul. Il
allylique 5. Ainsi, par cette voie, le rendement global en
`
´
´
`
restait a oxyder cet alcool.
cetone 5, en quatre etapes a partir de la l -proline, est de
44%. Le traitement de 5 par HBr gazeux dans le chloro-
forme21 a permis d’obtenir directement la pyrrolizidine-1-
one 4, sous forme de bromhydrate stable avec un rendement
de 95%.
´
´ ´
´
De nombreuses methodes ont ete mises en oeuvre sans
`
´
succes ou avec des resultats mediocres: c’est finalement
l’emploi du periodinane de Dess–Martin18 qui a permis
´
d’obtenir la cetone allylique 5 dans de bonnes conditions
´
´
Ce nouveau mode de preparation de la pyrrolizidinone 4, par
(Schema 4). Le rendement global, par cette voie, en six
´
`
`
´
etapes, est de 34% a partir de la l -proline.
l’une ou l’autre des deux syntheses decrites ci-dessus, est
´
´ ´
donc plus satisfaisant que celui utilise precedemment,
´
´
´
`
´
´ ´ ´ ´
´
pyrrolidinoimidazoliques (vide infra). Toutefois, la reaction
La seconde methode employee pour acceder a la cetone
d’autant qu’il s’averera utile pour la preparation des derives
19
´
allylique 5 est basee sur la monoalkylation de l’amide 7
´
´
´
par le bromure de vinylmagnesium pour obtenir directement
s’accompagne d’une racemisation totale (elle n’etait que
´
´
´ ´
´
la cetone recherchee 5.
partielle precedemment) et, malgre de nombreux essais,
´
`
ˆ
´
´
les enantiomeres n’ont pu etre separes. L’objectif
´
´ ´
´
´
´
´
´
¨
Deux methodes ont ete essayees pour preparer l’amide 7:
etant d’evaluer l’activite biologique des deux alcaloıdes
´
Schema 6. (a) Ni Raney, isopropanol (55%); (b) chlorure d’acide ou Boc2O.

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C. Christine et al. / Tetrahedron 56 (2000) 1837–1850
´
Tableau 1. Acylation des 1-aminopyrrolizidines, et du 1-aminopyrrolidinoimidazole. Esterification des 1-hydroxypyrrolizidines
´
Reactifs/substrats
(^) 15
(^) 16
(^) 19
(^) 20
(^) 31
(^) 1Aa
(^) 1B
(^) 21A
(^) 21B
(^) 32
19%
9%
53%
12%
8%
(^) 2A
(^) 2B
(^) 22A
(^) 22B
(^) 33
17%
25%
31%
46%
24%
(^)17Aa
(^) 17B
(^) 23A
(^) 23B
(^) 34
8%
43%
40%
54%
18%
Boc2O
(^) 18A
(^) 18B
(^) 24A
(^) 24B
(^) 35
17%
6%
26%
20%
11%
a
´
´
´
´
melange racemique dedouble par CLHP sur colonne chirale.
´
`
`
´ ´
´ ´ ´
´
´
enantiomeres, la synthese de l’absouline a ete poursuivie
ete separes par CLHP sur colonne chirale: leurs caracteris-
´
´
´ `
avec le melange, en esperant aboutir finalement aux deux
tiques spectrales et leurs pouvoirs rotatoires, compares a
´
`
´
´
¨
enantiomeres separables de l’alcaloıde.
ceux du produit naturel, ont confirme la structure des
ˆ
produits obtenus. De la meme fac¸on, le couplage de l’amine
´
`
´
´ ´
´
L’etape suivante consistait a preparer les 1-aminopyrrolizi-
16 avec le chlorure de l’acide E-para-methoxycinnamique a
´
´
´
dines; trois intermediaires ont ete envisages: une imine, un
fourni la (^)-epi-absouline (9%).
´ ´
azide ou une oxime. Seule la voie de l’oxime a ete
7
´ ´
´
´ ´
´ ´
´
´
concluante. Plusieurs hydroxylamines ont ete utilisees:
Comme precedemment, la laburnamine a ete preparee en
´
ˆ ´ `
(^)-laburnamine 2A et la (^)-epi-laburnamine 2B ont ete
c’est le traitement par l’hydroxylamine qui a donne le
suivant la meme strategie: a partir des amines 15 et 16, la
´
´
´
´ ´
meilleur resultat (Schema 5).
obtenues avec des rendements respectifs de 17 et 25%, mais
´
`
´
´
`
La reduction des oximes en amines primaires peut se faire a
les tentatives de separation des enantiomeres par CLHP sur
´
´
´
´ ´
l’aide de differents reactifs: les meilleurs resultats ont ete
colonne chirale n’ont pas abouti.
obtenus avec le nickel de Raney;3a les amines diastereo-
´ ´
`
´ ´
´
´
`
isomeres 15 et 16 obtenues avec un rendement de 55%,
Ainsi, les amidopyrrolizidines naturelles ont ete preparees a
ˆ
partir de la l -proline, peu couteuse.
ˆ
´
´
dans un rapport de 3/1, ont pu etre separees par chromato-
graphie-eclair sur silice (Schema 6).
22
´
´
´
ˆ
`
Traitees de la meme maniere par le chlorure de l’acide
`
´
`
´
¨
trimethoxybenzoıque, les amines 15 et 16 ont fourni les
La derniere etape consistait a acyler ces deux amines par les
´
´
´
`
acides E-para methoxycinnamique et 2-methylbutyrique,
ou leurs chlorures, pour obtenir les (^)-absouline et (^)-
amides correspondants (8 et 43%): les enantiomeres de
´ ´
´
´
l’amide 17A (^) ont ete separes par CLHP sur colonne
´
´
´ ` ´
epiabsouline et les (^)-laburnamine et (^)-epi-laburnamine
chirale alors que ceux de l’amide epimere 17B ne l’etaient
´
pas (Schema 6).
´
(Schema 6). Le meilleur rendement en (^)-absouline est
obtenu en couplant l’amine 15 avec le chlorure de l’acide
´
´
´ ` ´
Les enantiomeres des carbamates obtenus en faisant reagir
E-para methoxycinnamique: il est cependant decevant
ˆ
´
´
´
ˆ
le di-tert-butyldicarbonate sur les memes amines 15 et 16
ˆ ´ ´ ˆ
(17 et 6%) n’ont pas pu etre separes dans les memes
(19%) et n’a pu etre ameliore. Par contre, les deux enantio-
`
meres (1S,8R)-(ϩ)-absouline et (1R,8S)-(Ϫ)-absouline, ont
´
Schema 7. (a) NaBH4, EtOH (85%); (b) chlorure d’acide ou Boc2O.

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´
´
L’aldehyde 27 est transforme en 1-(1-trityl-1H-imidazol-4-
´
yl)-prop-2-en-1-ol 29 par action du bromure de vinylma-
´
´
gnesium; l’alcool allylique 29 est ensuite oxyde par MnO2
´
en cetone allylique 25 avec 74% de rendement.
´
`
Les conditions de cyclisation utilisees pour la synthese de
´
Schema 8.
´ ´
´
´
l’absouline ont ete utilisees pour la cetone 25; en solution
´
dans le chloroforme sature en HBr gazeux, celle-ci se
cyclise quantitativement en 7,8-dihydropyrrolo-[1,2-c]-
conditions. Dans tous les cas, l’acylation ou la carbamoy-
´
´ ´
imidazol-6-one 26. Traite par l’hydroxylamine, le compose
´ ˆ ´
26 est transforme en oxime 30 elle-meme reduite en amine
lation finale des 1-aminopyrrolizidines demeure l’etape
´
´
limitante du schema adopte (Tableau 1).
´
31 par le Dibal (Schema 9).
´
´ `
´
´
Dans le but d’elargir la recherche d’activite a des derives,
plus ou moins proches, de l’absouline et de la laburnamine,
Comme dans le cas des amido- et carbamoyl-pyrrolizi-
´
´
´ ´
´
nous avons successivement prepare des ‘analogues’, esters
des 1-hydroxypyrrolizidines, puis des analogues pyrro-
lidinoimidazoliques.
dines precedentes, l’amine 31 est acylee par les chlorures
´
d’acides et carbamoylee par le di-tert-butyldicarbonate: les
rendements sont modestes, comme precedemment (Tableau
´ ´
1).
Ainsi les rares amidopyrrolizidines naturelles, l’absouline 1
Esters des 1-hydroxypyrrolizidines
´ ´
´
´
´
`
et la laburnamine 2, ont ete preparees en huit etapes a partir
´
´
de la l -proline: la pyrrolizidine-1-one 4 est l’interme-
La reduction de la pyrrolizidine-1-one 4 par NaBH4 conduit
´ ´
´
diaire-cle. La transformation de cette cetone en 1-amino-
` ´
pyrrolizidines donne acces aux series 1S(R), 8R(S) et
´ ´
1S(R), 8S(R); la racemisation observee au niveau de la
cetone a conduit aux melanges racemiques: cependant, les
aisement (85%) aux trans-(^)- et cis-(^)-1-hydroxypyrro-
lizidines 19 et 20 (rapport 3/1): les diastereoisomeres sont
separables par chromatographie-eclair (Schema 7).
´ ´
`
´
´
´
´
´
´
´ ` ´
´
enantiomeres de l’absouline et de son analogue trimethoxy-
L’esterification ou la carbonylation des 1-hydroxypyrrolizi-
ˆ
´
´
ˆ
benzamide ont pu etre separes. Des analogues ‘esters’ ont
dines 19 et 20 par les chlorures d’acides ou le di-tert-butyl-
dicarbonate employes ci-dessus pour l’acylation des amines
a fourni les esters et carbonate correspondants avec, en
´ ´
general, des rendements plus satisfaisants (Tableau 1). La
´ ´ ´ `
´
`
´
ete prepares a partir de la meme pyrrolizidine-1-one, apres
´
ˆ
´
sa reduction en alcools. La meme suite de reactions a permis
´
de preparer les analogues pyrrolidinoimidazoliques corres-
´
´
`
pondants.
separation des enantiomeres par CLHP sur colonne chirale
n’a pas abouti.
´
´
´
´ ´
´
Plusieurs des molecules preparees ont ete testees, tant pour
´
´
´
leur cytotoxicite que pour leur activite antivirale. En serie
´
pyrrolizidinique, les composes (ϩ)1A, (^)2A, (^)17B,
Analogues pyrrolidinoimidazoliques
(^)18B, (^)21B, (^)22B, (^)23B et (^)24A se sont tous
23
´ ´ ´
reveles atoxiques sur cellules KB, dans une gamme de
`
´
Il existe peu de syntheses de composes de ce type. Le
concentrations comprises entre 5×10Ϫ8 et 5×10Ϫ6 M.
´
`
´
`
schema de synthese adopte pour la synthese d’analogues
imidazoliques de l’absouline s’inspire de celui qui vient
´
´
En serie pyrrolidinoimidazolique, les composes 32, 33, 34 et
ˆ
´
´
d’etre decrit (Schema 8).
´
´
35 se sont egalement montres atoxiques sur les cellules KB
jusqu’a une concentration de 5×10Ϫ6 M.
`
´
`
Le premier intermedaire de cette synthese est la 1-(1-trityl-
`
´
´ `
1H-imidazol-4-yl)-prop-2-en-1-one 25 preparee a partir du
´
´ ´
´
´
ˆ
Toutes ces molecules ont, par ailleurs, ete testees sur le
N-trityl-4-carboxaldehydeimidazole 27, lui-meme facile-
`
Rhinovirus, le virus de l’Herpes et le virus HIV-1: aucune
ment obtenu par N-tritylation et oxydation du 4(5)-hydro-
´
n’a montre d’effet notable.
´
´
xymethylimidazole 28 (Schema 9).
´
Schema 9. (a) TrCl, DMF, imidazole; (b) MnO2, dioxane (80%); (c) CH2vCHMgBr, THF (41%); (d) MnO2, dioxane (74%); (e) HBr gaz, CHCl3 (100%); (f)
H2NOH, HCl, pyridine, MeOH (60%); (g) Dibal, C6H5-Me (65%); (h) chlorure d’acide ou Boc2O.

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C. Christine et al. / Tetrahedron 56 (2000) 1837–1850
´ `
´
´
´
Ainsi, la legere activite antivirale decelee sur l’absouline
goutte, 12,8 g (63,7 mmol) de N-(tert-butoxycarbonyl)-l -
prolinol en solution dans 125 ml de CH2Cl2. Le milieu est
´
naturelle, qui avait fait esperer l’ouverture d’une piste vers
´
´
´
´ ´
´
´ ` ´ ´
agite pendant 20 min a cette temperature. La triethylamine
une nouvelle serie de composes actifs, n’a pas ete confirmee
´
ˆ
´
´
´
´
par les nouveaux tests realises grace aux quantites dispon-
(35,82 ml; 4 equiv.) est ensuite ajoutee et la reaction est
`
´ `
´ ´
´
ibles plus importantes fournies par la synthese. Les autres
´ ´ ´
laissee a temperature ambiante pendant 15 min. Le melange
´
´
´
´
molecules preparees se sont revelees inactives.
est ensuite traite avec de l’eau. La phase aqueuse est saturee
par du NaCl puis extraite 3 fois par CH2Cl2. La phase
´
´
´
´
organique est sechee sur MgSO4 puis evaporee pour donner
´
Partie experimentale
´
´
´
´
l’aldehyde brut ‘contamine par un precipite blanc’. Celui-ci
´
`
´
´
est retire apres dissolution de l’aldehyde dans le melange
´ ´
´
Generalites
´
´
´
´
(ether/ether de petrole: 1/4) puis filtration. L’aldehyde brut
`
est ensuite mis en solution dans 10 ml de THF, et a Ϫ78ЊC et
´ ´ ´
´
Les chromatographies sur colonne ont ete realisees selon la
´
sous argon, le bromure de vinylmagnesium (5,14 ml;
´
technique de la chromatographie-eclair sur silice Chroma-
gel SDS 60 A (40–60 mm). Les chromatographies prepara-
´
´
`
´
2 equiv.) est ajoute goutte a goutte. Le milieu reactionnel
˚
´
´
´
`
est agite pendant une heure a Ϫ78ЊC puis pendant une heure
a temperature ambiante. La reaction est arretee en ajoutant
´
´ ´ ´
´
tives sur couche epaisse (CCE) ont ete realisees sur gel de
silice Merck 60F254 (Art 7747) et les chromatographies sur
couche mince (CCM) sur gel de silice Merck 60F254 (Art.
`
´
ˆ ´
´
´
5 ml d’une solution saturee de NH4Cl. Le melange est
´
´
ensuite extrait par AcOEt. La phase organique est sechee
sur MgSO4 puis evaporee. Le produit est purifie sur colonne
de silice en utilisant comme eluant le systeme CH2Cl2/
´ ´
´
`
5715). Les [a]D ont ete mesures au moyen d’un polarimetre
electronique Perkin–Elmer 241C, a 20ЊC, pour la raie D du
´
´
´
`
´
`
´
sodium. Sauf indication contraire, les spectres ultra-violet
´
acetone: 95/5. On obtient l’alcool allylique 6 avec un rende-
´ ´
´
´
`
(UV) ont ete enregistres dans l’ethanol a 95% et les spectres
infra-rouge (IR) dans le CHCl3. Les spectres de masse (SM)
ment de 48% (7 g).
´ ´ ´
´
`
ont ete realises: sur appareil Kratos MS50 a 70 eV, sous
´
Compose 6: 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(1-hydroxy-allyl)-
´
8 kV de tension pour l’impact electronique (SMIE), sur
´
pyrrolidine. C12H21NO3. Huile jaune. Rf: 0,33 (CH2Cl2/ace-
appareil AEI MS9, avec l’isobutane comme gaz vecteur et
´ ´
tone: 95/5; revelation: KMnO4). SM IC (Tˆ180ЊC,
isobutane) m/z: 228 (MϩH)ϩ, 172, 128. IR: 3349, 1658,
´
sur appareil Kratos MS80, avec le methane comme gaz
1650 cmϪ1. RMN H (300 MHz) d: 1.47 (s, 9H, Me3);
1
vecteur, pour l’ionisation chimique (SM HR IC). Les
1
13
´ ´
´
spectres de RMN H et C ont ete enregistres dans le
1,81 (m, 4H, H-3 et H-4); 3,32 (m, 1H, H-5); 3,47 (m,
1H, H-5); 3,85 (m, 1H, H-2); 4,00 (m, 1H, H-10); 5,23 (m,
2H, H-30); 5,81 (m, 1H, H-20). RMN 13C (75 MHz) d: 23,35
(C-4); 27,70 (C-3); 27,85 (C-Me3); 46,85 (C-5); 61,90
CDCl3 sur appareils Bruker AC250, AM300 ou AM400.
13
L’attribution des signaux des spectres 1H et C a ete
´ ´
´
´
´ ´
´
`
realisee, chaque fois que cela a ete possible, a l’aide des
(C-2); 77,10 (C-10); 79,90 (C-Me3); 116,20 (C-30); 137,80
´
techniques de J-modulation de l’echo de spin, de corre-
lations H– H de type nOe-difference, COSY et NOESY,
de correlation H– C de type XH-CORR.
1
1
0
´
´
(C-2 ); 157,30 (CvO). SM HR (IC): C12H22NO3 calcule:
228,1598, obtenu: 228,1586.
1
13
´
´
Compose 10: 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(1-hydroxy-1-
´
Le l -prolinate de methyle, le N-(tert-butoxycarbonyl)-l -
vinyl-allyl)-pyrrolidine. C14H23NO3. Solide jaune
´
prolinate de methyle 9, le N-(tert-butoxycarbonyl)-l -
prolinol et la N-(tert-butoxycarbonyl)-l -proline ont ete
prepares selon des methodes decrites
´
´ ´
amorphe. Rf: 0,23 (CH2Cl2/acetone: 95/5; revelation:
KMnO4). SM IC (Tˆ180ЊC, isobutane) m/z: 254 (MϩH)ϩ,
198, 180. IR: 3304, 1652 cmϪ1. RMN 1H (300 MHz) d: 1,47
(s, 9H, Me3); 1,75 (m, 3H; 2×H-4 et H-3); 2,02 (m, 1H, H-3);
3,13 (m, 1H, H-5); 3,58 (m, 1H, H-5); 3,95 (m, 1H, H-2); 5,20
(m, 2H, H-30); 5,45 (m, 2H, H-50); 5,95 (m, 2H, H-20 et H-
´ ´
24
´
´
´
´
´
Preparation de la 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(1-hydroxy-
1-allyl)-pyrrolidine 6. A 712,5 mg (3,11 mmol) de N-(tert-
butoxycarbonyl)-l -prolinate de methyle 9 en solution dans
10 ml de THF anhydre, on ajoute, goutte a goutte, a Ϫ78ЊC,
3,42 ml (1,1 equiv.) de Dibal (1 M dans l’hexane). Le
milieu est agite pendant deux heures a cette temperature
puis le bromure de vinylmagnesium (6,22 ml; 2 equiv.) est
ajoute. La reaction se poursuit pendant une heure a Ϫ78ЊC
`
´
4 ); 6,39 (s elargi, 1H, OH); RMN 13C (75 MHz) d: 24,10
(C-4); 28,40 (C-Me3); 28,65 (C-3); 48,20 (C-5); 65,90
(C-2); 79,05 (C-Me3); 80,75 (C-10); 115,10 (C-30); 115,80
(C-50); 137,75 (C-20); 140,35 (C-40). SM HR (IC):
0
´
`
`
´
´
`
´
´
´
´
C14H24NO3 calcule: 254,1754, obtenu: 254,1760.
´
´
`
´
`
´
´
´
ˆ ´
puis evolue a temperature ambiante. La reaction est arretee
´
Preparation de la 2-acryloyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-
en ajoutant 5 ml d’une solution saturee de NH4Cl. Le
melange est ensuite extrait par AcOEt. La phase organique
´
´
pyrrolidine 5. Le periodinane de Dess Martin, prealable-
ment prepare (2,49 g; 1.3 equiv.) est solubilise dans 20 ml
de CH2Cl2. L’alcool 6 (997 mg; 4,4 mmol), en solution dans
10 ml de CH2Cl2, est alors ajoute. Apres 2 h d’agitation, le
´
18
´
´
´
´
´
´
´
´
´
est sechee sur MgSO4 puis evaporee. Le produit est purifie
´
`
`
par chromatographie-eclair a l’aide du systeme CH2Cl2/
acetone: 95/5. On obtient l’alcool allylique 6 avec un rende-
ment de 35% (250,3 mg), et un produit secondaire 10
(61,3 mg; 8%).
´
´
`
´
´
´
´ `
melange est dilue dans 60 ml d’ether, puis ajoute a 30 ml
´
d’une solution de NaOH 1,3 N. Le milieu est agite pendant
15 min. La phase etheree est ensuite lavee avec 30 ml d’une
solution de NaOH 1,3 N puis avec 35 ml d’eau distillee. La
phase organique est sechee sur MgSO4 puis evaporee. Le
produit brut est purifie par chromatographie-eclair a l’aide
du systeme de solvants CH2Cl2/acetone: 95/5. On obtient
854,4 mg de cetone allylique 5 (86%).
´
´ ´
´
`
´
´
´
´
Autre mode de preparation de 6. A 14,35 ml (3,1 equiv.)
de DMSO en solution dans 375 ml de CH2Cl2 anhydre, sont
´
´
´
´
´
`
´
`
`
ajoutes goutte a goutte, a Ϫ78ЊC et sous argon, 11,94 ml
`
´
´
´
´
(2,1 equiv.) de chlorure d’oxalyle. Le melange est agite
´
`
pendant 10 min, temps au bout duquel, on ajoute goutte a

C. Christine et al. / Tetrahedron 56 (2000) 1837–1850
1843
´
Compose 5: 2-acryloyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-pyrro-
79,80 (C-Me3); 154,30 (CvO); Minoritaire: 24,45 (C-4);
28,80 (C-Me3); 30,90 (C-3); 47,30 (C-5); 57,25 (C-2); 61,70
(OMe); 80,00 (C-Me3); 154,90 (CvO). SM HR (IC):
lidine. C12H19NO3. Cristaux jaunes. Rf: 0.66 (Hept/AcOEt:
´ ´
3/7; revelation: KMnO4 ou I2). SM IC (Tˆ170ЊC, isobutane)
m/z: 226 (MϩH)ϩ, 126 [(MϩH)ϪBoc]ϩ. IR: 1693cmϪ1
.
C12H23N2O4 calcule: 259,1656, obtenu: 259,1677.
´
[a]DϪ25 (cˆ1,72; EtOH). UV (l nm [e]): 210 (1970).
RMN 1H (300 MHz) d: presence de 2 rotameres;
Majoritaire: 1,37 (s, 9H, Me3); 1,88, m, 3H, 2×H-4 et
H-3); 2,20 (m, 1H, H-3); 3,50 (m, 2H, H-5); 4,43 (m, 1H,
H-2); 5,82 (d, Jˆ8,0 Hz, 1H, H-30); 6,37 (d, Jˆ14,6 Hz, 1H,
Preparation de la 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-acryloyl-
´
`
´
`
´
pyrrolidine 5. A 34 g (131 mmol) d’amide 7 solubilises
dans 900 ml de THF anhydre, on ajoute goutte a goutte, a
Ϫ78ЊC et sous argon, 329 ml (2,5 equiv.) de bromure de
vinylmagnesium. Le milieu reactionnel est ensuite chauffe
`
`
´
0
0
ˆ
´
´
´
H-3 ); 6,50 (m, 1H, H-2 ); Minoritaire: memes signaux
sauf: 1,44 (s, 9H, Me3); 4,65 (m, 1H, H-2). RMN 13C
a reflux pendant 2 h. La reaction est arretee en versant, a
`
´
ˆ ´
`
´
`
`
(75 MHz) d: presence de 2 rotameres; Majoritaire: 23,70
(C-4); 28,20 (C-Me3); 30,15 (C-3); 46,70 (C-5); 63,90
(C-2); 80,10 (C-Me3); 129,25 (C-30); 132,10 (C-20);
153,80 (CvO carbamate); 198,95 (C-10); Minoritaire:
24,30 (C-4); 28,40 (C-Me3); 29,10 (C-3); 46,80 (C-5);
63,05 (C-2); 79,75 (C-Me3); 129,25 (C-30); 132,95 (C-20);
153,80 (CvO carbamate); 198,95 (C-10). SM HR (IC):
0ЊC, 200 ml d’une solution de HCl 1 N. Apres extraction par
´
´
AcOEt, la phase organique est sechee sur MgSO4 puis
evaporee. La purification par chromatographie sur colonne
de silice avec l’eluant Hept/AcOEt: 3/7 permet de separer 2
produits majoritaires: la cetone allylique attendue 5 (13 g;
44%) et un produit secondaire 11 (8 g; 21%). La cetone
´ ` ´ ´
´
´
´
´
´
´
´
allylique 5 a deja ete decrite ci-dessus.
´
C12H20NO3 calcule: 226,1443, obtenu: 226,1443.
´
´
Compose 11: 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-[3-(methoxy-
´
´
´
Preparation de la 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(methoxy-
methylamino)-propionyl]-pyrrolidine.
C14H26N2O4.
`
´
´
´ ´
methylcarbamoyl)-pyrrolidine 7. A une solution de
Huile jaune. Rf: 0,14 (CH2Cl2/acetone: 97/3; revelation:
N-(tert-butoxycarbonyl)-l -proline (3,7 g; 17,4 mmol) dans
CH2Cl2 (50 ml), a Ϫ15ЊC, on ajoute le chloroformiate de
tert-butyle (3,37 ml; 1,5 equiv.) et la triethylamine (3,63 ml;
1,5 equiv.). Le milieu est agite a Ϫ15ЊC pendant une heure.
On ajoute ensuite, a Ϫ15ЊC, 3,63 ml (1,5 equiv.) de triethyl-
amine et 2,54 g (1,5 equiv.) de N,O-dimethylhydroxyl-
KMnO4 ou I2. SM IE (Tˆ155ЊC) m/z: 286 (M)ϩ, 255
(MϪOMe)ϩ. IR: 1685 cmϪ1. [a]DϪ50 (cˆ0,7; EtOH).
`
1
´
´
´
`
RMN H (300 MHz) d: presence de 2 rotameres; Majori-
taire: 1,22 (s, 9H, Me3); 1,69 (m, 3H, 2×H-4 et H-3); 1,98
(m, 1H, H-3); 2,38 (s, 3H, N-Me); 2,56 (m, 2H, H-20); 2,70
(m, 2H, H-30); 3,28 (s, 3H, O-Me); 3,35 (m, 2H, H-5); 4,07
´
´ `
`
´
´
´
´
´
´
`
´
ˆ
amine. La reaction evolue ensuite a temperature ambiante
(m, 1H, H-2); Minoritaire: memes signaux sauf 1,26 (s, 9H,
pendant 3 h. Le melange est extrait par CH2Cl2, la phase
organique est ensuite sechee sur MgSO4 et evaporee. Le
produit brut est purifie par chromatographie-eclair a l’aide
du systeme de solvants CH2Cl2/MeOH: 98/2. L’amide de
Me3); 4,15 (m, 1H, H-2). RMN 13C (300 MHz) d: Majori-
taire: 24,05 (C-4); 28,80 (C-Me3); 30,20 (C-3); 36,70
(C-20); 45,40 (N-Me); 47,10 (C-5); 54,90 (C-30); 60,25
(O-Me); 65,70 (C-2); 80,05 (C-Me3); 154,20 (CvO);
Minoritaire: 24,80 (C-4); 28,70 (C-Me3); 29,10 (C-3);
37,30 (C-20); 45,40 (N-Me); 47,30 (C-5); 55,00 (C-30);
60,25 (O-Me); 65,15 (C-2); 80,40 (C-Me3); 154,95
´
´
´
´
´
´
´
`
`
Weinreb 7 est obtenu avec un rendement de 43% (1,95 g).
`
´
Autre mode operatoire. A 37,4 g (173.9 mmol) de N-(tert-
´
´
butoxycarbonyl)-l -proline solubilises dans 940 ml de
(CvO). SM HR (IC): C14H27N2O4 calcule: 287,1891,
obtenu: 287,1979.
´
CH2Cl2 anhydre, on ajoute 18,8 g (1 equiv.) de N,O-
´
´
´
dimethylhydroxylamine et 26 ml (1 equiv.) de triethyl-
`
´
´ `
´
´
amine. Le melange est agite a temperature ambiante
pendant 5 min, temps au bout duquel on ajoute 35,25 g
Transformation de l’amine 11 en cetone allylique 5. A
8,5 g (29,7 mmol) d’amine 11 en solution dans 50 ml de
´
´
´ ´
THF et sous argon, 27,7 ml (15 equiv.) de CH3I sont ajoutes.
´ ´ ` ´
Le melange est agite pendant 2 jours a temperature
(1 equiv.) de DCC. Le milieu reactionnel est maintenu
´
´
sous agitation pendant 3 h. Le solvant est ensuite evapore,
´
´
´ ´
ambiante. Le solvant est evapore sous vide et le produit
´
est purifie par chromatographie sur colonne de silice en
le residu obtenu est repris avec de l’acetone puis le solide
´
´
blanc insoluble (DCU) est retire par filtration (l’operation
´
´ ´ ´
` ´
utilisant le systeme de solvants CH2Cl2/acetone: 97/3. On
avec l’acetone est repetee plusieurs fois pour enlever les
`
´
´
dernieres traces de DCU). Le produit obtenu est ensuite
obtient 3,4 g de cetone allylique 5 (51%). La cetone 5 est
´ ` ´
deja decrite ci-dessus.
´
´
`
´
purifie par chromatographie-eclair a l’aide du melange de
solvants CH2Cl2/MeOH: 98/2. On obtient 35 g d’amide 7
(78%).
´
Preparation de la (^)-pyrrolizidine-1-one, HBr 4. On
´
´
prepare d’abord une solution de chloroforme saturee en
HBr en faisant barboter un courant d’acide bromhydrique
´
´
´
Compose 7: 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(methoxy-methyl-
carbamoyl)-pyrrolidine. C12H22N2O4. Huile jaune. Rf: 0,44
`
gazeux dans CHCl3 anhydre pendant 45 min. Puis a
´ ´
´
(CH2Cl2/MeOH 98/2; revelation: I2). SM IC (Tˆ170ЊC,
942,7 mg (4,19 mmol) de cetone allylique 5, on ajoute un
isobutane), m/z: 259 (MϩH)ϩ. IR: 1682 cmϪ1. [a]DϪ27
exces de cette solution chloroformique. La reaction est
`
´
1
´
ˆ ´
(cˆ1,01; EtOH). RMN H (300 MHz) d: presence de 2
controlee par CCM (solvant de migration: CH2Cl2/MeOH/
`
´
NH4OH: 8/2/0.2). A la fin de la reaction, le chloroforme est
`
rotameres; Majoritaire: 1,31 (s, 9H, Me3); 1,81 (m, 3H,
´
´
2×H-4 et H-3); 2,10 (m, 1H, H-3); 3,10 (s, 3H, N-Me);
evapore sous vide et on obtient directement la pyrrolizidine-
3,41 (m, 2H, H-5); 3,62 (s, 3H, O-Me); 4,51 (m, 1H,
1-one 4 sous forme de bromhydrate (826,3 mg; 95%).
ˆ
H-2); Minoritaire: memes signaux sauf 1,36 (s, 9H, Me3);
3,69 (s, 3H, O-Me); 4,61 (m, 1H, H-2); RMN 13C (75 MHz)
d: Majoritaire: 23,80 (C-4); 28,80 (C-Me3); 30,00 (C-3);
32,85 (NMe); 47,00 (C-5); 56,95 (C-2); 61,65 (OMe);
Compose 4: (^)-pyrrolizidine-1-one, HBr. C7H11NO(HBr).
´
Solide marron amorphe. Rf: 0,64 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH:
8/2/0,2; revelation: I2). SM IC (Tˆ170ЊC, isobutane) m/z:
´ ´

1844
C. Christine et al. / Tetrahedron 56 (2000) 1837–1850
1
126 (MϩH)ϩ. IR (KBr): 1729 cmϪ1. RMN H (300 MHz;
CD3OD) d: 2,08 (m, 3H, 2×H-6 et H-7); 2,52 (m, 1H, H-7);
3,31 (m, 4H, H-3 et H-5); 3,65 (m, 2H, H-2); 4,65 (t
pendant 8 h. Le nickel est ensuite filtre sur celite puis
´
´
´
´
´
rince avec de l’isopropanol. Le solvant est ensuite evapore
et le residu est purifie par chromatographie sur colonne de
silice a l’aide du systeme de solvants CH2Cl2/MeOH/
NH4OH: 6/4/1,5. On obtient 302 mg de trans (^)-1-amino-
pyrrolizidine 15 (42,5%) et 88,7 mg de cis (^)-1-amino-
pyrrolizidine 16 (12,5%), soit un rendement total de 55%.
´
´
deforme, 1H, H-8); RMN 13C (75 MHz; CD3OD) d: 24,80
(C-6); 25,20 (C-2); 28,55 (C-7); 43,10 (C-5); 47,25 (C-3);
67,10 (C-8); 202,80 (C-1).
´
´
`
`
´
Preparation de la (^)-1-hydroxyiminopyrrolizidine 12.
`
´
A une solution de (^)-pyrrolizidine-1-one 4 (1,3 g;
Compose 15: trans (^)-1-aminopyrrolizidine. C7H14N2.
´
6,58 mmol) dans du MeOH anhydre (20 ml), sont ajoutes
Solide marron amorphe. Rf: 0,28 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH:
´
´
´ ´
460 mg (1 equiv.) de chlorhydrate d’hydroxylamine et
2,62 ml (1 equiv.) de pyridine. Le milieu reactionnel est
ensuite porte a reflux pendant 2 h. Le solvant est evapore
sous vide puis le produit obtenu est directement purifie sur
colonne de silice par chromatographie-eclair en utilisant
comme eluant le melange CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2.
6/4/1,5; revelation: KMnO4 ou I2). SM IE (Tˆ145ЊC) m/z:
126 (M)ϩ. IR (KBr): 3138 cmϪ1. RMN 1H (300 MHz;
CD3OD) d: 2,16 (m, 2H, H-2 et H-7); 2,31 (m, 2H, H-6 et
H-7); 2,47 (m, 1H, H-2); 2,70 (m, 1H, H-6); 3,40 (m, 2H,
H-3 et H-5); 3,68 (m, 1H, H-3); 3,95 (m, 2H, H-5 et H-8);
4,37 (m, 1H, H-1); RMN 13C (75 MHz; CD3OD) d: 25,00
(C-7); 29,70 (C-2); 30,20 (C-6); 52,95 (C-5); 54,90 (C-1);
55,40 (C-3); 70,90 (C-8).
´
´ `
´
´
´
´
´
´
On isole 795,7 mg d’oxime 12 (86%).
´
Compose 12: (^)-1-hydroxyiminopyrrolizidine. C7H12N2O.
´
Huile marron. Rf: 0,37 (CH2Cl2/MeOH / NH4OH: 8/2/0,2;
Compose 16: cis (^)-1-aminopyrrolizidine. C7H14N2. Rf:
´ ´
´ ´
revelation: I2). SM IC (Tˆ170ЊC, isobutane) m/z: 141
0,19 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 6/4/1,5; revelation: KMnO4
1
(MϩH)ϩ, 123 [(MϩH)Ϫ OH]ϩ. IR: 1602 cmϪ1. RMN H
ou I2). SM IE (Tˆ145ЊC) m/z: 126 (M)ϩ. IR (KBr):
1
(300 MHz) d: Majoritaire: 1,75 (m, 3H, 2×H-6 et H-7);
2,17 (m, 1H, H-7); 2,5–2,80 (m, 3H, 2×H-2 et H-5); 2,91
(m, 1H, H-3); 3,20 (m, 2H, H-3 et H-5); 3,95 (m, 1H, H-8);
3250 cmϪ1. RMN H (300 MHz; CD3OD) d: 2,00 (m, 2H,
H-6 et H-7); 2,12 (m, 3H, H-2; H-6 et H-7); 2,41 (m, 1H,
H-2); 3,18 (m, 1H, H-5); 3,42 (m, 1H, H-3); 3,56 (m, 1H,
H-3); 3,75 (m, 1H, H-5); 4,00 (m, 1H, H-1); 4,38 (m, 1H,
H-8). RMN 13C (75 MHz; CD3OD) d: 26,75 (C-6); 27,60
(C-7); 29,90 (C-2); 51,75 (C-1); 52,80 (C-3); 57,30 (C-5);
ˆ
Minoritaire: memes signaux sauf: 2,32 (m, 1H, H-7); 4,25
(m, 1H, H-8); RMN 13C (62.5 MHz; CD3OD) d: 25,50
(C-6); 29,65 (C-7); 30,75 (C-2); 52,30 (C-3); 55,55 (C-5);
´
´
´
66,05 (C-8); C-1 non detecte. SM HR (IC): C7H13N2O
68,95 (C-8). SM HR (IC): C7H15N2 calcule: 127,1235,
obtenu: 127,1246.
´
calcule: 141,1003, obtenu: 141,1015.
´
´
´
Preparation de la (^)-1-benzyloxyiminopyrrolizidine
Preparation de l’absouline ou trans (^)-1-[(4-methoxy-
(E)-cinnamamido]-pyrrolizidine 1A. 497,7 mg d’acide
`
13. A 1 g (4,87 mmol) de (^)-pyrrolizidine-1-one 4 dans
´
´
(E)-para-methoxycinnamique sont mis en solution dans
30 ml de MeOH, on ajoute 774,3 mg (1 equiv.) de
´
´
O-benzylhydroxylamine et 1,17 ml (3 equiv.) de pyridine.
3,3 ml de chlorure d’oxalyle. La reaction est maintenue
´
´ `
Le melange est ensuite porte a reflux pendant 2 h. Le solvant
sous argon et sous agitation pendant une nuit. La solution
´ `
est concentree a sec pour fournir le chlorure de l’acide
´
´
est evapore sous vide et le produit brut est directement
´
´
´
(E)-para-methoxycinnamique quantitativement.
purifie sur colonne de silice par chromatographie-eclair en
´
´
utilisant comme eluant le melange CH2Cl2/MeOH: 9/1. On
isole 436,3 mg d’oxime 13 (38%).
`
A 120,7 mg (0,96 mmol) de trans (^)-1-aminopyrrolizidine
´
`
15, solubilises dans 2 ml de pyridine a 0ЊC et sous argon,
´
´ ´
Compose
13:
(^)-1-benzyloxyiminopyrrolizidine.
282,9 mg (1,5 equiv.) de chlorure de l’acide (E)-para-meth-
´
´
`
C14H18N2O. Huile marron. Rf: 0,67 (CH2Cl2/MeOH: 97/
oxycinnamique sont ajoutes. Le milieu evolue ensuite a
´ ´
´
3ϩvapeurs d’ammoniac; revelation: I2). SM IC
temperature ambiante durant 3 h. La pyridine est ensuite
(Tˆ130ЊC, isobutane) m/z: 231 (MϩH)ϩ. IR: 1635 cmϪ1
.
´ ´ ´ ´
evaporee et le compose brut est purifie par chromatographie
sur colonne de silice en utilisant comme solvants le systeme
CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2. La (^)-absouline 1A est
obtenue avec un rendement de 19% (50,8 mg).
1
´
`
`
RMN H (300 MHz) d: presence de 2 rotameres; Majori-
taire: 1,79 (m, 3H, 2×H-6 et H-7); 2,15 (m, 1H, H-7); 2,54
(m, 1H, H-2); 2,68 (m, 1H, H-2); 2,80 (m, 1H, H-5); 2,89
(m, 1H, H-3); 3,05 (m, 1H, H-5); 3,15 (m, 1H, H-3); 4,10
´
´ ´ `
Separation des 2 enantiomeres en CLHP sur colonne
(m, 1H, H-8); 5,08 (s, 2H, CH2); 7,30 (m, 5H, phenyl);
ˆ
´
`
´
Minoritaire: memes signaux sauf 2,87 (m, 1H, H-7); 3,85
chirale. Les 2 enantiomeres se separent sur une colonne
(m, 1H, H-8); 5,12 (s, 2H, CH2). RMN 13C (75 MHz) d:
Majoritaire: 25,55 (C-6); 26,85 (C-2); 30,30 (C-7); 50,45
dont la phase est constituee de carbonate de cellulose
´
[Chiralcel (OD), лˆ0,39 cm, hˆ25 cm, Daicel Chemical
`
´
(C-3); 53,55 (C-5); 65,85 (C-8); 75,90 (CH2); 127,85 a
Industries Ltd]; solvant: Heptane/EtOH 85/15ϩ0,1% de
128,75 (CH-o,m,p Ph); 138,25 (C-ipso Ph); C-1 non detecte.
triethylamine; Tˆ25ЊC; flux: 1 ml/minϪ1
;
pression:
´
´
´
´
Minoritaire: 25,65 (C-6); 29,30 (C-2); 29,60 (C-7); 51,00
(C-3); 53,75 (C-5); 64,20 (C-8); 75,95 (CH2); 127,85 a
300 psi; detection UV, lˆ292 nm; temps de retention:
`
10 min 10 et 12 min 82.
´
´
128,75 (CH-o,m,p Ph); 138,25 (C-ipso Ph); C-1 non detecte.
´
Compose 1A: Absouline. C17H22N2O2. Amorphe. Rf: 0,52
`
´
´ ´
Preparation des (^)-1-aminopyrrolizidines 15 et 16. A
791,7 mg (5,65 mmol) de 1-hydroxyiminopyrrolizidine 12
(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2; revelation: UV, KMnO4
ou I2). SM IC (Tˆ170ЊC, isobutane) m/z: 287 (MϩH)ϩ. IR:
1663, 1604, 1513 cmϪ1. [a]Dϩ26 (cˆ1,05; CHCl3) pour la
(1S,8R)-(ϩ)-absouline et Ϫ34 (cˆ0,91; CHCl3) pour
`
en solution dans 10 ml d’isopropanol, on ajoute en exces le
nickel de Raney. La reaction est laissee sous agitation
´
´

C. Christine et al. / Tetrahedron 56 (2000) 1837–1850
1845
(1R,8S)-(Ϫ)-absouline: [absouline naturelle: [a]Dϩ57
(cˆ1; CHCl3)]. UV (l nm [e]): 205 (30090); 290
(41985). RMN 1H (300 MHz) d: 1,77 (m, 2H, H-6 et
H-7); 1,92 (m, 2H, H-2 et H-6); 2,08 (m, 1H, H-7); 2,28
(m, 1H, H-2); 2,72 (m, 2H, H-3 et H-5); 3,19 (m, 1H, H-5);
3,45 (m, 1H, H-3); 3,58 (m, 1H, H-8); 3,80 (s, 3H, OMe);
4,33 (m, 1H, H-1); 6,40 (d, Jˆ16,0 Hz, 1H, H-20); 6,87 (d,
IC (Tˆ170ЊC, isobutane) m/z: 211 (MϩH)ϩ. IR:
1
1666 cmϪ1. RMN H (300 MHz) d: 0,93 (m, 3H, H-40);
1,13 (m, 3H, H-50); 1,47 (m, 1H, H-30); 1,70 (m, 1H,
H-30); 2,03 (m, 1H, H-7); 2,17 (m, 2H, H-6); 2,32 (m, 4H,
2×H-2; H-7 et H-20); 3,07 (m, 2H, H-3 et H-5); 3,70 (m, 1H,
H-5); 4,03 (m, 1H, H-3); 4,31 (m, 1H, H-8); 4,50 (m, 1H,
H-1); 8,15 (s large, 1H, NH). RMN 13C (75 MHz) d: 11,90
(C-40); 17,45 (C-50); 25,05 (C-6); 27,20 (C-30); 29,50 (C-7);
31,05 (C-2); 42,30 (C-20); 53,35 (C-1); 53,50 (C-3); 55,20
(C-5); 71,60 (C-8); 177,65 (C-10). SM HR (IC): C12H23N2O,
00
00
´
´
Jˆ9,0 Hz, 2H, H-3 et H-5 ); 7,30 (d deforme, 1H, NH);
7,45 (d, Jˆ9,0 Hz, 2H, H-200 et H-600); 7,59 (d, Jˆ16,0 Hz,
1H, H-30); RMN 13C (75 MHz) d: 25,00 (C-6); 30,10 (C-7);
31,90 (C-2); 53,00 (C-5); 54,50 (C-1); 54,90 (C-3); 55,00
(OMe); 70,80 (C-8); 113,85 (C-300 et C-500); 118,10 (C-20);
´
calcule: 211,2001, obtenu: 211,1789.
127,30 (C-100); 129,005 (C-200 et C-600); 140,20 (C-30); 160,50
Preparation de l’epi-laburnamine ou cis (^)-1-(2 -
0
´
´
´
00
`
´
(C-4 ); 166,05 (C-1 ). SM HR (IC): C17H23N2O2, calcule:
methylbutyramido)-pyrrolizidine 2B. A une solution de
cis (^)-1-aminopyrrolizidine 16 (57,6 mg; 0,45 mmol) dans
287,1781, obtenu: 287,1563.
`
´
0,5 ml de pyridine, a 0ЊC et sous argon, 0,10 ml (1,8 equiv.)
´
´
´
´ ´
Preparation de l’epi-absouline ou cis (^)-1-[(4-methoxy-
de chlorure de l’acide (d,l )-2-methylbutyrique est ajoute.
`
´
´
´
`
´
(E)-cinnamamido]-pyrrolizidine 1B. A 52,1 mg (0,41
Le melange reactionnel evolue ensuite a temperature
´
` ´
mmol) de cis (^)-1-aminopyrrolizidine 16, solubilises
ambiante pendant 2 h. Apres evaporation de la pyridine et
`
´
purification sur plaques preparatives (solvant de migration:
dans 0,3 ml de pyridine a 0ЊC et sous argon, on ajoute
´
´
120,8 mg (1,5 equiv.) de chlorure de l’acide (E)-para-
CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,1), on obtient 23,8 mg d’epi-
laburnamine 2B (25%).
´
´
´
methoxycinnamique. On laisse ensuite la reaction evoluer
`
´
´
´
a temperature ambiante durant 2 h. La pyridine est evaporee
´
´ ´
Compose 2B: epi-laburnamine. C12H22N2O. Huile marron.
et le produit est purifie par chromatographie sur colonne de
´ ´
silice en utilisant comme solvants CH2Cl2/MeOH/NH4OH:
8/2/0,2. L’amide 1B est obtenu avec un rendement de 9%
(11,3 mg).
Rf: 0,20 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,1; revelation: I2).
SM IC (Tˆ170ЊC, isobutane) m/z: 211 (MϩH)ϩ, 102. IR:
1666 cmϪ1. RMN 1H (250 MHz) d: 0,87 (m, 3H, H-40); 1,10
(m, 3H, H-50); 1,40 (m, 1H,H-30); 1,66 (m, 1H, H-30); 2,00
(m, 3H, 2×H-7 et H-6); 2,33 (m, 3H, 2×H-2 et H-6); 2,47
(m, 1H, H-20); 3,13 (m, 1H, H-3); 3,61 (m, 3H, 2×H-5 et H-
´
´
Compose 1B: epi-absouline. C17H22N2O2. Amorphe. Rf:
´ ´
0,42 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2; revelation: UV,
´
KMnO4 ou I2). SM IC (Tˆ200ЊC, isobutane) m/z: 287
3); 4,38 (m, 1H, H-8); 4,62 (m, 1H, H-1); 8,06 (s epais), 1H,
13
(MϩH)ϩ. IR: 1663, 1604, 1513 cmϪ1. UV (l nm [e]):
NH). RMN C (62,5 MHz) d: 12,10 (C-40); 17,60 (C-50);
1
205 (30075); 290 (41970). RMN H (250 MHz) d: 2,10
26,60 (C-6); 27,10 (C-30); 29,80 (C-7); 30,05 (C-2); 42,25
(C-20); 50,00 (C-1); 51,90 (C-3); 55,20 (C-5); 69,20 (C-8);
181,05 (C-10).
(m, 3H, 2×H-6 et H-7); 2,40 (m, 3H, 2×H-2 et H-7); 3,08
(m, 2H, H-3 et H-5); 3,80 (m, 1H, H-5); 3,80 (s, 3H, OMe);
4,10 (m, 1H, H-3); 4,40 (m, 1H, H-8); 4,62 (m, 1H, H-1);
6,59; (d, Jˆ14,0 Hz, 1H, H-20); 6,81 (d, Jˆ8,0 Hz, 2H, H-300
et H-500); 7,45 (d, Jˆ8,0 Hz, 2H, H-200 et H-600); 7,60 (d,
Jˆ14,0 Hz, 1H, H-30); 7,92 (d, Jˆ6,0 Hz, 1H, NH). RMN
13C (62,5 MHz) d: 25,20 (C-7); 29,55 (C-6); 31,05 (C-2);
53,70 (C-1); 53,80 (C-3 et C-5); 55,45 (OMe); 72,25 (C-8);
114,35 (C-300 et C-500); 118,00 (C-20); 127,50 (C-100); 129,70
(C-200 et C-600); 141,20 (C-30); 161,10 (C-400); 167,00 (C-10).
´
´
Preparation de la trans (^)-1-(3,4,5-trimethoxybenza-
´
´
mido)-pyrrolizidine 17A. On prepare au prealable le
´
¨
chlorure de l’acide 3,4,5-trimethoxybenzoıque en faisant
´
´
¨
reagir 497,7 mg d’acide 3,4,5-trimethoxybenzoıque avec
`
3,3 ml de chlorure d’oxalyle. Apres 4 h d’agitation sous
´
`
argon puis evaporation de l’exces de chlorure d’oxalyle,
´
¨
on obtient le chlorure de l’acide 3,4,5-trimethoxybenzoıque.
`
Puis a 206,6 mg (1,64 mmol) de trans (^)-1-aminopyrro-
0
´
´ `
Preparation de la laburnamine ou trans (^)-1-(2 -
lizidine 15 solubilises dans 3 ml de pyridine, a 0ЊC et sous
´
´
argon, 567 mg (1,5 equiv.) de chlorure de l’acide 3,4,5-
methylbutyramido)-pyrrolizidine 2A. 6,5 ml d’acide
´
´ ´ ´
¨
trimethoxybenzoıque sont ajoutes. La reaction se poursuit
` ´
ensuite a temperature ambiante durant 3 h. La pyridine est
2-methylbutyrique sont mis en solution dans 6 ml de
`
chlorure d’oxalyle. Apres 30 min d’agitation, le produit
´
´ ´ ´
evaporee et le produit est purifie par chromatographie sur
obtenu est distille et on obtient le chlorure de l’acide
´
´
(d,l )-2-methylbutyrique.
colonne de silice en utilisant comme eluant CH2Cl2/MeOH:
90/10 (puis CH2Cl2/MeOH: 80/20). On obtient 43,6 mg
d’amide 17A (8%).
La trans (^)-1-aminopyrrolizidine 15 (221 mg; 1,75 mmol)
´
`
est solubilisee dans 2 ml de pyridine, a 0ЊC et sous argon. Le
´
´ ´ `
Separation des 2 enantiomeres en CLHP sur colonne
chlorure de l’acide (d,l )-2-methylbutyrique (315 mg;
´
´
`
`
´
´
`
´
ˆ
1,5 equiv.) est alors ajoute. Apres 2 h d’agitation a tempera-
chirale. Les 2 enantiomeres se separent dans les memes
´
´
´
ture ambiante, la pyridine est evaporee et le compose est
conditions que ceux de l’absouline (vide supra); temps de
´
retention: 9 min 22 et 11 min 14.
´
purifie par chromatographie sur colonne de silice en utilisant
comme solvants CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2. La (^)-
laburnamine 2A est obtenue avec un rendement de 17%
(64 mg).
´
´
Compose 17A: trans 1-(3,4,5-trimethoxybenzamido)-
´ ´ ´
pyrrolizidine. C17H24N2O4. Huile jaune. Revele par l’UV,
KMnO4 ou par l’iode. Rf: 0,33 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/
´
´ ´
Compose 2A: Laburnamine. C12H22N2O. Amorphe. Rf:
2/0,2; revelation: UV, KMnO4 ou I2). SM IC (Tˆ180ЊC,
ϩ
Ϫ1
´ ´
`
0,26 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2; revelation: I2). SM
isobutane) a m/z: 321 (MϩH) , 212. IR 1650, 1586 cm
.

1846
C. Christine et al. / Tetrahedron 56 (2000) 1837–1850
´
`
[a]Dϩ24 (cˆ1,04; CHCl3) pour l’enantiomere (1S,8R) et
(m, 2H, H-8 et H-1); 5,80 (s elargi, 1H, NH). RMN 13C
´
(50 MHz) d: 25,10 (C-6); 28,40 (C-Me3); 29,60 (C-7);
31,50 (C-2); 53,15 (C-1); 54,95 (C-3 et C-5); 71,75 (C-8);
´
`
[a]DϪ29 (cˆ0,76; CHCl3) pour l’enantiomere (1R,8S).
UV (l nm [e]): 215 (31870); 260 (13330). RMN 1H
(300 MHz) d: 1,72 (m, 2H, H-6 et H-7); 1.92 (m, 2H, H-2
et H-6); 2,06 (m, 1H, H-7); 2,30 (m, 1H, H-2); 2,70 (m, 2H,
H-3 et H-5); 3,08 (m, 1H, H-5); 3,32 (m, 1H, H-3); 3,51 (m,
1H, H-8); 3,85 (s, 3H, OMe); 3,92 (s, 6H, 2×OMe); 4,37 (m,
1H, H-1); 7,04 (d, Jˆ7,0 Hz, 1H, NH); 7,10 (s, 2H, Ph);
RMN 13C (75 MHz) d: 25,30 (C-6); 30,50 (C-7); 32,50
(C-2); 53,30 (C-3); 55,15 (C-5); 55,65 (C-1); 56,30
(2×OMe); 60,80 (OMe); 71,05 (C-8); 104,55 (C-200 et
C-600); 129,50 (C-100); 140,85 (C-300 et C-500); 153,05
´
´
C-Me3 et CvO non detectes.
´
Preparation de la cis (^)-1-(tert-butoxyamido)-pyrroli-
`
zidine 18B. A 100,8 mg de cis (^)-1-aminopyrrolizidine 16
`
(0,79 mmol) en solution dans 1 ml de pyridine, on ajoute a
´
0ЊC et sous argon, 259,8 mg (1,5 equiv.) de di-tert-butyl-
´
´
´
`
´
dicarbonate puis on laisse evoluer la reaction a temperature
ambiante pendant 4 h. Le milieu reactionnel est alors
´
´
´
´
evapore, puis le residu purifie par chromatographie sur
colonne de silice en utilisant comme solvants CH2Cl2/
MeOH: 80/20 puis CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2. On
obtient ainsi le carbamate 18B (11,5 mg; 6%).
(C-400); 166,90 (C-10). SM HR (IC): C17H25N2O4, calcule:
´
321,1710, obtenu: 321,1826.
´
´
Preparation de la cis (^)-1-(3,4,5-trimethoxybenzamido)-
`
´
pyrrolizidine 17B. A une solution de cis (^)-1-amino-
Compose 18B: cis (^)-1-(tert-butoxyamido)-pyrrolizi-
pyrrolizidine 16 (53,45 mg; 0,42 mmol) dans 0,5 ml de
dine. C12H22N2O2. Solide jaune. Rf: 0,29 (CH2Cl2/MeOH/
`
´ ´
pyridine, on ajoute a 0ЊC et sous argon; 145,2 mg
NH4OH: 8/2/0,2; revelation: I2). SM IC (Tˆ170ЊC, iso-
´
´
(1,5 equiv.) de chlorure de l’acide 3,4,5-trimethoxy-
butane) m/z: 227 (MϩH)ϩ, 127 [(MϩH)ϪBoc]ϩ. IR:
1700 cmϪ1. RMN 1H (250 MHz) d: 1.44 (s, 9H, Me3) 2,11
(m, 5H, 2×H-7, 2×H-6 et H-2); 2,42 (m, 1H, H-2); 2,92 (m,
1H, H-5); 3,17 (m, 1H, H-3); 3,77 (m, 2H, H-5 et H-3); 4,40
´
´ `
´
´
¨
benzoıque. On laisse ensuite le milieu evoluer a temperature
´
ambiante durant 2 h. Le solvant est evapore et l’amide brut
´
est purifie par chromatographie sur colonne de silice en
´
utilisant comme eluant CH2Cl2/MeOH: 80/20 (puis
(m, 2H, H-8 et H-1); 5,15 (s elargi, 1H, NH). RMN 13C
´
´
`
CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2). On recupere 57,7 mg
(50 MHz) d: 25,70 (C-7); 26,70 (C-6); 28,40 (C-Me3);
d’amide 17B pur (43%).
31,05 (C-2); 52,0 (C-1); 55,25 (C-3 et C-5); 69,10 (C-8);
´
´
155,35 (CvO); C-Me3 non detecte. SM HR (IC):
´
´
´
Compose 17B: cis (^)-1-(3,4,5-trimethoxybenzamido)-
pyrrolizidine. C17H24N2O4. Huile jaune. Rf: 0,16 (CH2Cl2/
C12H23N2O2, calcule: 227,1763, obtenu: 227,1760.
`
´ ´
´
MeOH/NH4OH: 8/2/0,2; revelation: UV, KMnO4 ou I2). SM
Preparation des (^)-1-hydroxypyrrolizidines 19 et 20. A
151,4 mg (0,73 mmol) de pyrrolizidine-1-one 4 en solution
IC (Tˆ180ЊC, isobutane) m/z: 321 (MϩH)ϩ. IR:
1656 cmϪ1. UV (l nm [e]): 215 (31880); 260 (13325).
RMN H (300 MHz) d: 1,92 (m, 2H, H-6 et H-7); 2,11
dans 5 ml d’EtOH absolu, a 0ЊC et sous argon, on ajoute
´ ´ `
55,8 mg (2 equiv.) de NaBH4. La reaction est maintenue a
`
1
` ´
0ЊC pendant une heure puis a temperature ambiante pendant
(m, 2H, H-6 et H-7); 2,34 (m, 1H, H-2); 2,6 (m, 1H, H-2);
3,00 (m, 1H, H-5); 3,47 (m, 2H, H-3); 3,61 (m, 1H, H-5);
3,86 (s, 3H, OMe); 3,95 (s, 6H, 2×OMe); 4,47 (m, 1H, H-8);
4,72 (m, 1H, H-1); 7,38 (s, 2H, H-200 et H-600); 8,70 (d,
Jˆ7,0 Hz, 1H, NH). RMN 13C (75 MHz) d: 25,65 (C-7);
26,10 (C-6); 28,70 (C-2); 50,85 (C-1); 51,40 (C-3); 55,20
(C-5); 56,45 (2×OMe); 60,70 (OMe); 68,75 (C-8); 105,50
(C-200 et C-600); 128,10 (C-100); 140,90 (C-300 et C-500);
152,75 (C-400); 167,60 (C-10).
`
´
`
3 h. L’exces de NaBH4 est alors detruit en ajoutant a 0ЊC,
5 ml d’une solution de HCl 2 N. Le milieu est ensuite
´
´
´
evapore puis purifie par chromatographie sur colonne de
´
silice en utilisant comme eluant CH2Cl2/MeOH/NH4OH:
´ ´
`
6/4/1. On obtient les deux alcools diastereoisomeres:
46 mg de trans (^)-1-hydropyrrolizidine 19, 17,6 mg de
´
cis (^)-1-hydropyrrolizidine 20 et 15 mg de melange:
rendement global 85% (78,6 mg).
´
´
Preparation de la trans (^)-1-(tert-butoxyamido)-pyrro-
Compose 19: trans (^)-1-hydroxypyrrolizidine. C7H13NO.
`
lizidine 18A. A 88,1 mg (0,699 mmol) de trans (^)-1-
Solide marron amorphe. Rf: 0,29 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH:
´ ´
aminopyrrolizidine 15 en solution dans 1,5 ml de NaOH
6/4/1; revelation: I2 ou KMnO4). SM IC (Tˆ160ЊC, isobu-
1 N, on ajoute a 0ЊC, 183,1 mg (1,2 equiv.) de di-tert-butyl-
tane) m/z: 128 (MϩH)ϩ. IR (KBr): 3416–3163 cmϪ1. RMN
1H (300 MHz; CD3OD) d: 1,16 (m, 1H, H-7); 1,25–2,09 (m,
3H, H-2 et 2×H-6); 2,23 (m, 2H, H-2 et H-7); 3,04 (m, 1H,
H-5); 3,29 (m, 1H, H-3); 3,69 (m, 2H, H-3 et H-5); 3,96 (m,
1H, H-8); 4,25 (m, 1H, H-1); RMN 13C (75 MHz; CD3OD)
d: 26,05 (C-6); 29,20 (C-7); 32,65 (C-2); 53,35 (C-3); 56,25
(C-5); 74,40 (C-1); 76,40 (C-8). SM HR (IC): C7H14NO
`
´
dicarbonate en solution dans 0,3 ml de dioxane. Le milieu
´
`
´
´
evolue a temperature ambiante pendant 4 h. La reaction est
ˆ ´
arretee par addition de quelques millilitres d’une solution de
´
KHSO4 1 N. Le melange est ensuite extrait par CH2Cl2. Le
`
produit pur est obtenu apres purification sur plaques
´
´
preparatives (eluant: CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2). Le
´
´
calcule: 128,1151, obtenu: 128,1067.
carbamate 18A est isole avec un rendement de 17%
(26,7 mg).
´
Compose 20: cis (^)-1-hydroxypyrrolizidine. Rf: 0,19
´
´ ´
Compose 18A: trans (^)-1-(tert-butoxyamido)-pyrrolizi-
(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 6/4/1; revelation: I2 ou KMnO4).
dine. C12H22N2O2. Huile marron. Rf: 0,38 (CH2Cl2/MeOH/
SM IC (Tˆ160ЊC, isobutane) m/z: 128 (MϩH)ϩ. IR (KBr):
3396–3123 cmϪ1. RMN 1H (250 MHz; CD3OD) d: 1,85 (m,
2H, H-7 et H-6); 1,92–2,12 (m, 4H, 2×H-2, H-6 et H-7);
2,87 (m, 2H, H-3 et H-5); 3,20 (m, 1H, H-5); 3,38 (m, 1H,
H-3); 3,80 (m, 1H, H-8); 4,18 (m, 1H, H-1); RMN 13C
(62,5 MHz; CD3OD) d: 24,85 (C-7); 27,75 (C-6); 36,90
´ ´
NH4OH: 8/2/0,2; revelation: I2). SM IC (Tˆ170ЊC, iso-
butane) m/z: 227 (MϩH)ϩ. IR: 1703 cmϪ1. RMN 1H
(250 MHz) d: 1,41 (s, 9H, Me3); 1,99 (m, 1H, H-7); 2,14
(m, 3H, 2×H-6 et H-2); 2,33 (m, 2H, H-7 et H-2); 2,98 (m,
2H, H- 5 et H-3); 3,73 (m, 1H, H-5); 3,98 (m, 1H, H-3); 4,16

C. Christine et al. / Tetrahedron 56 (2000) 1837–1850
1847
´
´
ˆ ´
(C-2); 53,30 (C-3); 56,00 (C-5); 70,95 (C-1 ou C-8); 71,30
(C-8 ou C-1).
(d,l )-2-methylbutyrique. La reaction est arretee par
´
`
evaporation du solvant et, apres purification sur colonne
de silice (solvant CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2), on
obtient 57,7 mg d’ester 22A (31%).
´
´
Preparation de la trans (^)-1-(4-methoxy-(E)-cinnamoyl-
`
oxy)-pyrrolizidine 21A. A 84,2 mg (0,66 mmol) de trans
0
´
´
(^)-1-hydroxypyrrolizidine 19 en solution dans 3 ml de
Compose 22A: trans (^)-1-(2 -methylbutyroyloxy)-
pyrrolizidine. C12H21NO2. Huile marron. Rf: 0,54
´
pyridine, 233,4 mg (1,6 equiv.) de chlorure de l’acide (E)-
`
´
´
´ ´
(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2; revelation: I2). SM IC
para-methoxycinnamique sont ajoutes. A la fin de la
´
´
´
´
reaction, le solvant est evapore et l’ester 21A purifie par
chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/MeOH/
NH4OH: 8/2/0,2) avec un rendement de 53% (101 mg).
(Tˆ170ЊC, isobutane) m/z: 212 (MϩH)ϩ. IR: 1743 cmϪ1
.
1
RMN H (300 MHz) d: 0,91 (m, 3H, H-40); 1,18 (m, 3H,
H-50); 1,51 (m, 1H, H-30); 1,70 (m, 1H, H-30); 1,90 (m, 1H,
H-7); 2,14 (m, 2H, H-6); 2,28 (m, 1H, H-2); 2,43 (m, 3H,
H-2, H-7 et H-20); 2,99 (m, 1H, H-5); 3,28 (m, 1H, H-3);
3,81 (m, 1H, H-3); 3,91 (m, 1H, H-5); 4,22 (m, 1H, H-8);
´
´
Compose 21A: trans (^)-1-(4-methoxy-(E)-cinnamoyl-
oxy)-pyrrolizidine. C17H21NO3. Solide jaune amorphe.
13
´ ´
Rf: 0,56 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2; revelation: UV,
5,12 (m, 1H, H-1). RMN C (75 MHz) d: 11,65 (C-40);
I2 ou KMnO4). SM IC (Tˆ180ЊC, isobutane) m/z: 288
(MϩH)ϩ, 179. IR: 1711, 1603 cmϪ1. UV (l nm [e]): 220
(16380); 285 (15955); 305 (32220). RMN 1H (250 MHz) d:
1,88 (m, 1H, H-7); 2,16 (m, 2H, H-6); 2,44 (m, 3H, 2×H-2 et
H-7); 2,95 (m, 1H, H-5); 3,25 (m, 1H, H-3); 3,82 (s, 3H,
OMe); 3,92 (m, 2H, H-3 et H-5); 4,34 (m, 1H, H-8); 5,22
(m, 1H, H-1); 6,29 (d, Jˆ15,0 Hz, 1H, H-20); 6,91 (d,
Jˆ8,0 Hz, 2H, H-300 et H-500); 7,52 (d, Jˆ8,0 Hz, 2H,
H-200 et H-600); 7,72 (d, Jˆ15,0 Hz, 1H, H-30). RMN 13C
(75 MHz) d: 26,20 (C-6); 29,70 (C-7); 30,40 (C-2); 52,60
(C-5); 55,75 (OMe); 55,85 (C-3); 72,70 (C-8); 76,05 (C-1);
114,15 (C-20); 114,70 (C-300 et C-500); 130,40 (C-200 et
C-600); 146,75 (C-30); 162,05 (C-100); 166,60 (C-10).
16,45 (C-50); 25,90 (C-6); 26,60 (C-30); 29,50 (C-7);
29,90 (C-2); 40,75 (C-20); 52,10 (C-3); 55,45 (C-5); 72,50
(C-8); 75,65 (C-1); 176,25 (C-10).
0
´
´
Preparation de la cis (^)-1-(2 -methylbutyroyloxy)-
pyrrolizidine 22B. Meme mode operatoire que precede-
mment, a partir de 139,3 mg (1,09 mmol) de cis (^)-1-
hydroxypyrrolizidine 20, 2 ml de pyridine et 0,18 ml
(1,5 equiv.) de chlorure de l’acide (d,l )-2-methylbutyrique.
Le produit brut est purifie par chromatographie sur colonne
de silice en utilisant comme solvants CH2Cl2/MeOH/
NH4OH: 9/1/0,1. L’ester 22B est obtenu avec un rendement
de 46% (107 mg).
ˆ
´
´ ´
`
´
´
´
0
´
´
´
´
Preparation de la cis (^)-1-(4-methoxy-(E)-cinnamoyl-
oxy)-pyrrolizidine 21B. 126,7 mg (0,997 mmol) de cis
(^)-1-hydroxypyrrolizidine 20 sont mis en solution dans
Compose 22B: cis (^)-1-(2 -methylbutyroyloxy)-pyrroli-
zidine. C12H21NO2. Huile marron. Rf: 0,46 (CH2Cl2/MeOH/
´ ´
NH4OH: 9/1/0,1; revelation: I2). SM IC (Tˆ170ЊC, iso-
butane) m/z: 212 (MϩH)ϩ. IR: 1741 cmϪ1. RMN 1H
(300 MHz) d: 0,71 (m, 3H, H-40); 0,94 (m, 3H, H-50);
1,27 (m, 1H, H-30); 1,46 (m, 1H, H-30); 1,82 (m, 2H,
H-7); 2,01 (m, 3H, H-2 et 2×H-6); 2,21 (m, 2H, H-2 et
H-20); 2,80 (m, 2H, H-3 et H-5); 3,44 (m, 1H, H-5); 3,76
(m, 1H, H-3); 4,32 (m, 1H, H-8); 5,22 (m, 1H, H-1). RMN
13C (75 MHz) d: 11,20 (C-40); 16,80 (C-50); 23,65 (C-7);
26,05 (C-6); 26,60 (C-30); 33,25 (C-2); 41,65 (C-20); 51,65
(C-3); 53,60 (C-5); 68,90 (C-8); 71,55 (C-1); 174,45 (C-10).
´
´
2 ml de pyridine puis additionnes de 293,8 mg (1,5 equiv.)
de chlorure de l’acide (E)-para-methoxycinnamique. Le
milieu reactionnel est agite pendant 3 h a temperature
ambiante. Le solvant est evapore puis le compose est purifie
par chromatographie-eclair a l’aide du systeme de solvants
CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,1. On obtient 33,9 mg d’ester
21B avec un rendement de 12%.
´
´
´
`
´
´
´
´
´
´
`
`
´
´
Compose 21B: cis (^)-1-(4-methoxy-(E)-cinnamoyloxy)-
pyrrolizidine. C17H21NO3. Solide marron amorphe. Rf: 0,48
´
SM HR (IC): C12H22NO2, calcule: 212,1648, obtenu:
´ ´
(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,1; revelation: UV, I2 ou
212,1677.
KMnO4). SM IC (Tˆ170ЊC, isobutane) m/z: 288
(MϩH)ϩ, 179, 110. IR: 1716, 1633, 1604 cmϪ1. UV (l
nm [e]): 220 (16370); 285 (15950); 305 (32210). RMN 1H
(250 MHz) d: 2,05 (m, 2H, H-7); 2,28 (m, 3H, H-2 et
2×H-6); 2,50 (m, 1H, H-2); 3,05 (m, 2H, H-3 et H-5);
3,68 (m, 1H, H-5); 3,85 (s, 3H, OMe); 3,99 (m, 1H, H-3);
4,52 (m, 1H, H-8); 5,56 (m, 1H, H-1); 6,30 (d, Jˆ15,0 Hz,
1H, H-20); 6,92 (d, Jˆ8,0 Hz, 2H, H-300 et H-500); 7,50 (d,
Jˆ8,0 Hz, 2H, H-200 et H-600); 7,70 (d, Jˆ15,0 Hz, 1H,
H-30). RMN 13C (75 MHz) d: 25,10 (C-7); 27,50 (C-6);
34,55 (C-2); 52,85 (C-3); 54,70 (C-5); 56,00 (OMe);
70,25 (C-8); 72,85 (C-1); 113,95 (C-20); 115,05 (C-300 et
C-500); 126,95 (C-400); 130,65 (C-200 et C-600); 147,30
(C-30); 162,55 (C-100); 166,30 (C-10). SM HR (IC):
´
´
Preparation de la trans (^)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl-
`
oxy)-pyrrolizidine 23A. A 148,8 mg (1.18 mmol) de trans
(^)-1-hydroxypyrrolizidine 19 solubilises dans 3 ml de
pyridine, a 0ЊC et sous argon, 408 mg (1,5 equiv.) de
chlorure de l’acide 3,4,5-trimethoxybenzoıque sont ajoutes.
La reaction evolue ensuite a temperature ambiante durant
toute une nuit. La pyridine est evaporee et le produit est
purifie par chromatographie sur colonne de silice en utilisant
comme solvants CH2Cl2/MeOH: 9/1. L’ester 23A est obtenu
´
`
´
´
´
¨
´
´
`
´
´
´
´
avec un rendement de 40% (151,7 mg).
´
´
Compose 23A: trans (^)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl-
oxy)-pyrrolizidine. C17H23NO5. Solide jaune amorphe. Rf:
0,67 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2; revelation: UV,
´
´ ´
C17H22NO3, calcule: 288,1607, obtenu: 288,1531.
KMnO4 ou I2). SM IC (Tˆ170ЊC, isobutane), m/z: 322
(MϩH)ϩ, 213. IR: 1715, 1590 cmϪ1. UV (l nm [e]): 270
(7970). RMN 1H (300 MHz) d: 1,65 (m, 1H, H-7); 1,88 (m,
2H, H-6); 2,18 (m, 3H, 2×H-2 et H-7); 2,75 (m, 1H, H-5);
3,00 (m, 1H, H-3); 3,5-3,8 (mϩ2s, 11H, H-3; H-5 et
0
´
´
Preparation de la trans (^)-1-(2 -methylbutyroyloxy)-
`
pyrrolizidine 22A. A une solution de trans (^)-1-hydroxy-
pyrrolizidine 19 (109,3 mg; 0,8 mmol) dans 1 ml de
pyridine, on ajoute 0,12 ml (1 equiv.) de chlorure d’acide
´

1848
C. Christine et al. / Tetrahedron 56 (2000) 1837–1850
´
(3×OMe); 4,15 (m, 1H, H-8); 5,12 (m, 1H, H-1); 7,08 (m,
2H, Ph). RMN 13C (75 MHz) d: 25,10 (C-6); 28,55 (C-7);
29,50 (C-2); 51,60 (C-3); 54,70 (C-5); 55,90 (2×OMe);
60,25 (OMe); 71,45 (C-8); 75,80 (C-1); 106,60 (C-600 et
C-200); 123,10 (C-100); 142,20 (C-300 et C-500); 152,40
Compose 24B: cis (^)-1-(tert-butoxycarbonyloxy)-
pyrrolizidine. C12H21NO3. Huile jaune. Rf: 0,32 (CH2Cl2/
´ ´
MeOH/NH4OH: 8/2/0,2; revelation: I2). SM IC (Tˆ170ЊC,
isobutane) m/z: 228 (MϩH)ϩ. IR: 1742 cmϪ1. RMN H
1
(250 MHz) d: 1,49 (s, 9H, Me3); 1,52 (m, 1H, H-7); 1,75
(m, 2H, H-6); 1,87 (m, 1H, H-2); 2,10 (m, 2H, H-2 et H-7);
2,48 (m, 1H, H-5); 2,72 (m, 1H, H-3); 3,05 (m, 1H, H-5);
3,18 (m, 1H, H-3); 3,48 (m, 1H, H-8); 4,70 (m, 1H, H-1).
RMN 13C (75 MHz) d: 26,05 (C-6); 27,80 (C-Me3); 30,40
(C-2); 30,60 (C-7); 52,35 (C-3); 55,20 (C-5); 70,30 (C-8);
82,10 (C-1); 82,80 (C-Me3); 153,40 (CvO).
(C-400); 164,70 (C-10). SM HR (IC): C17H24NO5, calcule:
´
322,1652, obtenu: 322,1631.
´
´
Preparation de la cis (^)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl-
ˆ
´
oxy)-pyrrolizidine 23B. Meme mode operatoire que
´ ´
`
precedemment a partir de 152,8 mg (1.20 mmol) de cis
(^)-1-hydroxypyrrolizidine 19, 3 ml de pyridine et
´
´
276,6 mg (1 equiv.) de chlorure de l’acide 3,4,5-trimethoxy-
´
´ ´
´
´
Les composes 27, 29 et 25 ont ete prepares selon des
´
25
¨
benzoıque. On obtient l’ester 23B avec un rendement de
54% (206,9 mg).
´
methodes decrites
´
Preparation de la 7,8-dihydro-pyrrolo-[1,2-c]-imidazol-
´
´
Compose 23B: cis (^)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-
pyrrolizidine. C17H23NO5. Solide jaune amorphe. Rf: 0,57
`
6-one 26. La 1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-propen-1-one 25
(2,88 g; 7,91 mmol) est solubilisee dans 10 ml d’une
solution chloroformique saturee en HBr (vide supra). La
reaction est maintenue sous agitation pendant toute une
nuit. Le precipite forme est filtre, rince avec du CHCl3
puis seche sous vide. La cetone 26 est obtenue quantitative-
ment sous forme de bromhydrate (1,59 g).
´
´ ´
(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2; revelation: UV, KMnO4
´
ou I2). SM IC (Tˆ170ЊC, isobutane) m/z: 322 (MϩH)ϩ. IR:
1721 cmϪ1 UV (l nm [e]): 270 (8890). RMN 1H (300 MHz)
d: 2,11 (m, 2H, H-7); 2,23 (m, 2H, H-6); 2,41 (m, 1H, H-2);
2,56 (m, 1H, H-2); 3,12 (m, 2H, H-3 et H-5); 3,70 (m, 1H,
H-5); 3,91 (s, 9H, 3xOMe); 4,03 (m, 1H, H-3); 4,62 (m, 1H,
H-8); 5,68 (m, 1H, H-1); 7,25 (s, 2H, Ph). RMN 13C
(75 MHz) d: 24,75 (C-7); 26,65 (C-6); 33,55 (C-2);
52,25 (C-3); 54,10 (C-5); 56,30 (2×OMe); 60,90
(OMe); 69,45 (C-8); 73,25 (C-1); 107,00 (C200 et C600);
123,50 (C-100); 143,20 (C-300 et C-500); 153,10 (C-400);
164,60 (C-10).
´
´
´
´
´
´
´
´
´
´
Compose 26: 7,8-dihydro-pyrrolo-[1,2-c]-imidazol-6-
one. C6H6N2O, HBr. Solide jaune. Rf: 0,47 (CH2Cl2/
´ ´
MeOH: 90/10; revelation: UV et I2). SM IC (Tˆ180ЊC,
isobutane) m/z: 123 (MϩH)ϩ. IR: 1700 cmϪ1. UV (l nm
[e]): 203 (1116); 247 (1360). RMN 1H (300 MHz; CD3OD)
d: 3,55 (t, Jˆ6.0 Hz, 2H, H-8); 3,70 (t, Jˆ6,0 Hz, 2H, H-7);
8,48 (s, 1H, H-4); 9,15 (s, 1H, H-2). RMN 13C (75 MHz;
CD3OD) d: 25,60 (C-7); 43,15 (C-8); 126,10 (C-4); 133,15
(C-5); 138,70 (C-2); 188,10 (C-6). SM HR (IC): C6H7N2O
´
Preparation de la trans (^)-1-(tert-butoxycarbonyloxy)-
pyrrolizidine 24A. A 306,4 mg (2,41 mmol) de trans (^)-
1-hydroxypyrrolizidine 19 en solution dans 2 ml de pyri-
dine, on ajoute a 0ЊC, 788,9 mg (1,5 equiv.) de di-tert-butyl-
`
´
calcule: 123,0559, obtenu: 123,0563.
`
´
´
ˆ ´
dicarbonate. La reaction est controlee par CCM (CH2Cl2/
´
Preparation du 6-hydroxyimino-7,8-dihydro-pyrrolo-
`
`
MeOH/NH4OH: 6/4/1 et CH2Cl2/MeOH: 8/2). A la fin de
reaction, le milieu est seche puis purifie sur colonne de silice
[1,2-c]-imidazole 30. A 1,3 g (6,6 mmol) de 26 en solution
dans 10 ml de MeOH, on ajoute 463 mg (1 equiv.) de
chlorhydrate d’hydroxylamine et 0,55 ml (1 equiv.) de pyri-
dine. Le milieu reactionnel est chauffe a reflux pendant 2 h.
´
´
´
´
´
`
en utilisant le systeme CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2. Le
´
´
produit 24A est isole avec un rendement de 26%
´
´ `
(140,5 mg).
´
´
´
Le solvant est evapore et le produit est purifie par chroma-
´
tographie sur colonne de silice en utilisant comme eluant
´
Compose 24A: (^)-1-(tert-butoxycarbonyloxy)-pyrroli-
CH2Cl2/MeOH: 90/10. L’oxime 30 est obtenue avec un
zidine. C12H21NO3. Solide jaune. Rf: 0,40 (CH2Cl2/MeOH/
rendement de 60% (549,6 mg).
´ ´
NH4OH: 8/2/0,2; revelation: I2). SM IC (Tˆ170ЊC, isobu-
tane) m/z: 228 (MϩH)ϩ. IR: 1741 cmϪ1. RMN 1H
(300 MHz) d: 1,48 (s, 9H, Me3); 1,82 (m, 1H, H-7); 2,11
(m, 2H, H-6); 2,41 (m, 3H, H-7 et 2×H-2); 2,88 (m, 1H,
H-5); 3,27 (m, 1H, H-3); 3,79 (m, 1H, H-3); 3,91 (m, 1H,
H-5); 4,20 (m, 1H, H-1); 4,90 (m, 1H, H-8); RMN 13C
(75 MHz) d: 26,20 (C-6); 28,00 (C-Me3); 29,90 (C-7);
30,00 (C-2); 52,05 (C-3); 55,65 (C-5); 72,75 (C-8); 78,75
(C-1); 84,00 (C-Me3); 152,85 (CvO). SM HR (IC):
´
Compose 30: 6-hydroxyimino-7,8-dihydro-pyrrolo-[1,2-
c]-imidazole. C6H7N3O. Solide blanc. Rf: 0,45 (CH2Cl2/
´ ´
MeOH: 90/10; revelation: UV et I2). SM IC (Tˆ170ЊC,
isobutane) m/z: 138 (MϩH)ϩ. IR: 1631 cmϪ1. UV (l nm
[e]): 201 (3340); 255 (2250). RMN 1H (200 MHz; CD3OD)
d: 3,28 (t, Jˆ10,0 Hz, 2H, H-7); 4,30 (t, Jˆ10,0 Hz, 2H,
H-8); 7,39 (s, 1H, H-4); 7,78 (s, 1H, H-2). RMN 13C
(75 MHz; CD3OD) d: 36,85 (C-7); 69,80 (C-8); 121,45
(C-4); 130,10 (C-5); 138,45 (C-2); 153,20 (C-6). SM HR
´
C12H22NO3, calcule: 228,1601, obtenu: 228,1590.
´
(IC): C6H8N3O, calcule: 138,0693, obtenu: 138,0664.
´
Preparation de la cis (^)-1-(tert-butoxycarbonyloxy)-
ˆ
´
pyrrolizidine 24B. Meme mode operatoire que ci-dessus.
´
Preparation du 6-amino-7,8-dihydro-pyrrolo-[1,2-c]-
`
´
On fait reagir 111,1 mg (0,87 mmol) de cis (^)-1-hydroxy-
pyrrolizidine 20, 1,5 ml de pyridine et 286,1 mg (1,5 equiv.)
de di-tert-butyldicarbonate. Apres purification sur colonne
de silice (solvant CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2), le
´
imidazole 31. A 183,8 mg (1.34 mmol) de 30 solubilises
dans 10 ml de toluene, on ajoute 17,88 ml (20 equiv.) de
Dibal (1 M en solution dans le toluene). Le milieu reaction-
nel est agite a temperature ambiante pendant 7 h. La
´
`
´
`
`
´
´ `
´
´
compose 24B est obtenu avec un rendement de 20%
´
ˆ ´
`
reaction est arretee par addition, a 0ЊC, de 4 ml d’eau. Le
(40,3 mg).
´
´
´
´
precipite forme est rince plusieurs fois avec du MeOH et le

C. Christine et al. / Tetrahedron 56 (2000) 1837–1850
1849
´
filtrat est ensuite concentre sous vide. On obtient ainsi
(0,17 mmol) d’amine 31 en solution dans 0,3 ml de pyri-
` ´
dine, on ajoute a 0ЊC et sous argon, 58,77 mg (1,5 equiv.) de
l’amine 31 avec un rendement de 65% (107,7 mg).
´
´
¨
chlorure de l’acide 3,4,5-trimethoxybenzoıque. La reaction
´
` ´
Compose 31: 6-amino-7,8-dihydro-pyrrolo-[1,2-c]-imi-
se poursuit ensuite a temperature ambiante pendant 2 h. Le
´
´
´
´
dazole. C6H9N3. Solide blanc. Rf: 0,38 (CH2Cl2/MeOH/
solvant est evapore et le produit purifie sur plaques prepara-
´ ´
`
NH4OH: 6/4/1,5; revelation: I2). SM IC (Tˆ180ЊC, isobu-
tives en utilisant comme solvant de migration le systeme
ϩ
tane) a m/z: 124 (MϩH) . IR: 3256 cmϪ1. RMN 1H
CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2. On obtient 10,1 mg
`
(250 MHz; CD3OD) d: 2,09 (m, 2H, H-7); 3,58 (m, 1H,
H-8); 3,68 (m, 1H, H-8); 4,51 (t, Jˆ6 Hz, 1H, H-6); 7,25
(s, 1H, H-4); 7,78 (s, 1H, H-2). RMN 13C (75 MHz;
CD3OD) d: 36,50 (C-7); 48,90 (C-6); 59,50 (C-8); 117,35
(C-4); 137,00 (C-5); 137,75 (C-2). SM HR (IC): C6H10N3,
d’amide 34 (18%).
´
´
Compose 34: 6-(3,4,5-trimethoxy-benzamido)-7,8-dihy-
dro-5H-pyrrolo-[1,2-c]-imidazole. C16H19N3O4. Huile
´ ´
jaune. Rf: 0,42 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,1; revelation:
calcule: 124.0875, obtenu: 124.0898.
UV et I2). SM IC (Tˆ190ЊC, isobutane) m/z: 318 (MϩH)ϩ.
´
IR: 1633 cmϪ1. RMN H (250 MHz; CD3OD) d: 2,17 (m,
1
´
´
Preparation du 6-(4-methoxy-(E)-cinnamamido)-7,8-
dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c]- imidazole 32. L’amine 31
2H, H-7); 3,65 (m, 2H, H-8); 3,79 (s, 3H, OMe); 3,87 (s, 6H,
2xOMe); 5,33 (t, Jˆ6 Hz, 1H, H-6); 7,01 (s, 1H, H-4); 7,19
(s, 2H, Ph); 7,68 (s, 1H, H-2). RMN 13C (62,5 MHz;
CD3OD) d: 38,35 (C-7); 46,40 (C-6); 56,85 (2×OMe);
59,95 (OMe); 61,25 (C-8); 106,20 (C-200 et C-600); 116,80
´
´
(19,5 mg; 0,16 mmol) est solubilisee dans 0,3 ml de pyri-
dine, puis a 0ЊC, 47,16 mg (1,5 equiv.) de chlorure de
l’acide (E)-para-methoxycinnamique sont ajoutes. Le
`
´
´
melange est agite a temperature ambiante pendant 3 h.
` ´
(C-4); 131,05 (C-100); 136,65 (C-2); 154,55 (C-400); 169,20
´
´ `
´
0
´
Apres evaporation du solvant, puis purification sur plaques
(C-1 ). SM HR (IC): C16H20N3O4, calcule: 318,1463,
´
preparatives (solvant de migration: CH2Cl2/MeOH/NH4OH:
obtenu: 318,1375.
9/1/0,1), on isole 4 mg d’amide 32 (8%).
´
Preparation du 6-(tert-butoxyamido)-7,8-dihydro-5H-
`
pyrrolo-[1,2-c]-imidazole 35. A 63,6 mg (0,52 mmol)
d’amine 31 solubilises dans 1 ml d’une solution de soude
1 N, sont ajoutes a 0ЊC, 135,4 mg (1,2 equiv.) de di-tert-
butyldicarbonate. La reaction est maintenue a 0ЊC pendant
30 min puis laissee a temperature ambiante pendant une
nuit. Le melange est acidifie a l’aide d’une solution d’acide
citrique saturee puis concentre sous vide. Le produit obtenu
est purifie sur plaques preparatives en utilisant comme
´
´
Compose 32: 6-(4-methoxy-(E)-cinnamamido)-7,8-dihy-
dro-5H-pyrrolo-[1,2-c]-imidazole. C16H17N3O2. Huile
´
´
`
´
´ ´
marron. Rf: 0,20 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 9/1/0,1; revela-
´
`
tion: UV et I2). SM IC (Tˆ190ЊC, isobutane) m/z: 284
1
(MϩH)ϩ. IR: 1603 cmϪ1. RMN H (250 MHz; CD3OD)
´
`
´
´
´ `
´
d: 2,10 (m, 2H, H-7); 3,61 (m, 2H, H-8); 3,80 (s, 3H,
OMe); 5,76 (m, 1H, H-6); 6,49 (d, Jˆ14,0 Hz, 1H, H-20);
6,81 (d, Jˆ8,0 Hz, 2H, H-300 et H-500); 7,10 (s, 1H, H-4);
7,50 (d, Jˆ8,0 Hz, 2H, H-200 et H-600); 7,51 (d, Jˆ14,0 Hz,
1H, H-30); 7,90 (s, 1H, H-2). RMN 13C (62,5 MHz; CD3OD)
d: 37,90 (C-7); 44,80 (C-6); 55,50 (OMe); 59,20 (C-8);
115,00 (C-4); 118,70 (C-20); 130,75 et 131,75 (C-200, 600 et
´
´
´
´
eluant CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2. On isole 13 mg
d’amide 35 (11%).
´
Compose 35: 6-(tert-butoxyamido)-7,8-dihydro-5H-
pyrrolo-[1,2-c]-imidazole. C11H17N3O2. Solide marron.
00
00
0
´
´
C-3 , 5 ); 135,90 (C-2); 141,70 (C-3 ); 4 Cq non detectes.
´ ´
Rf: 0,34 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/2/0,2; revelation: I2).
´
SM HR (IC): C16H18N3O2 calcule: 284,1398, obtenu:
SM IC (Tˆ180ЊC, isobutane) m/z: 224 (MϩH)ϩ. IR:
284,1372.
1690 cmϪ1. RMN H (250 MHz; CD3OD) d: 1,32 (m, 9H,
1
0
Me3); 1,90 (m, 2H, H-7); 3,50 (m, 2H, H-8); 4,70 (m, 1H,
H-6); 6,88 (s, 1H, H-4); 7,60 (s, 1H, H-2). RMN 13C
(50 MHz; CD3OD) d: 28,75 (C-Me3); 38,80 (C-7); 46,60
(C-6); 59,70 (C-8); 116,50 (C-4); 136,25 (C-2); C-Me3 et
´
´
Preparation du 6-(2 -methyl-butyramido)-7,8-dihydro-
`
5H-pyrrolo-[1,2-c]-imidazole 33. A 20,2 mg (0,17 mmol)
´
`
d’amine 31 solubilises dans 0,2 ml de pyridine, on ajoute, a
´
´
0ЊC, 28,9 mg (1,5 equiv.) de chlorure de l’acide 2-methyl-
´
´
CvO non detectes.
´
`
´
butyrique. La reaction se poursuit a temperature ambiante
pendant 2 h. L’amide 33 est obtenu avec un rendement de
`
24% (8 mg) apres purification par CCM (solvant CH2Cl2/
MeOH/NH4OH: 9/1/0,1).
Remerciements
Nous remercions Mesdames M.-T. Adeline et J. Hamon
0
´
´
Compose 33: 6-(2 -methyl-butyramido)-7,8-dihydro-5H-
pyrrolo-[1,2-c]-imidazole. C11H17N3O. Huile jaune. Rf:
´
pour les separations CLHP sur colonnes chirales; nous
´ ´
´
`
0,38 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 9/1/0,1; revelation: I2). SM
tenons egalement a remercier Madame C. Gaspard pour
IC (Tˆ180ЊC, isobutane) m/z: 208 (MϩH)ϩ. IR:
les tests de cytotoxicite et les tests sur Rhinovirus et sur le
virus de l’herpes ainsi que Madame le Docteur A.-M.
´
1666 cmϪ1. RMN H (250 MHz; CD3OD) d: 0,87 (m, 3H,
1
`
H-40); 1,07 (m, 3H, H-50); 1,29–1,61 (m, 2H, H-30); 2,10
(m, 3H, 2×H-7 et H-20); 4,07 (m, 2H, H-8); 5,11 (m, 1H,
H-6); 7,12 (s, 1H, H-4); 8,11 (s, 1H, H-2). RMN 13C
(62,5 MHz; CD3OD) d: 11,90 (C-40); 17,80 (C-50); 27,80
(C-30); 34,20 (C-7); 42,80 (C-20); 46,80 (C-6); 61,95 (C-8);
116,80 (C-4); 136,10 (C-2); 178,20 (C-10).
Aubertin (Institut de Virologie de Strasbourg) pour les
tests sur virus HIV-1.
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22. Alors que ce travail etait acheve, N. Langlois et M. O. Radom
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´
´
´
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proposerent une methode interessante pour preparer stereoselec-
tivement un derive de ces amines: Langlois, N.; Radom, M. O.
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