Tandem Anionic oxy-Cope Rearrangement/Oxygenation Reactions as a Versatile Method for Approaching Diverse Scaffolds

Article abstract of DOI:10.1002/anie.201916188

Tandem anionic oxy-Cope rearrangement/radical oxygenation reactions provide δ,?-unsaturated α-(aminoxy) carbonyl compounds, which serve as convenient precursors to diverse compound classes. Functionalized carbocycles are accessible by very rare all-carbon 5-endo-trig cyclizations, but also common 5-exo-trig radical cyclizations, based on the persistent radical effect. The tandem reactions can be further extended by highly diastereoselective allylation or reduction steps to give complex scaffolds.

Full text of DOI:10.1002/anie.201916188

A Journal of the Gesellschaft Deutscher Chemiker
Angewandte
Chemie
International Edition
www.angewandte.org
Accepted Article
Title: Tandem anionic oxy-Cope rearrangement/oxygenation reactions
as a versatile method for approaching diverse scaffolds
Authors: Michal Simek, Katerina Bartova, Radek Pohl, Ivana Cisarova,
and Ullrich Jahn
This manuscript has been accepted after peer review and appears as an
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To be cited as: Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.201916188
Angew. Chem. 10.1002/ange.201916188
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http://dx.doi.org/10.1002/ange.201916188

10.1002/anie.201916188
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COMMUNICATION
Tandem anionic oxy-Cope rearrangement/oxygenation reactions
as a versatile method for approaching diverse scaffolds
Michal Šimek,[a] Kateřina Bártová,[a] Radek Pohl,[a] Ivana Císařová,[b] Ullrich Jahn*[a]
We dedicate this manuscript to the memory of Professor Dr. Dieter Enders
Abstract: Tandem anionic oxy-Cope rearrangement/radical
oxygenation reactions provide d,e-unsaturated a-(aminoxy) carbonyl
compounds, which serve as convenient precursors to diverse
compound classes. Functionalized carbocycles are accessible by
persistent radical effect-based very rare all-carbon 5-endo-trig, but
also common 5-exo-trig radical cyclizations. The tandem reactions
can be further extended by highly diastereoselective allylation or
reduction steps leading to complex scaffolds.
We hypothesized that the persistent radical effect (PRE)[8]
would be an attractive and atom-economic approach to
oxygenated cyclopentane rings 1 by the 5-endo-trig cyclization
mode (Scheme 1B). This principle describes the cross-coupling
of two radical species that are generated at equal rate, one of
them persistent, the other transient. Although the effectiveness of
the PRE was well recognized in polymer research, its application
in organic chemistry was limited until Studer‘s seminal works.[9]
Here, the PRE was used in common 5-exo or higher radical
cyclizations as well as in total syntheses,[10] however, application
in the rare 5-endo cyclization mode has never been reported to
the best of our knowledge. The envisaged cyclization precursors
2 can be approached by an unprecedented tandem reaction
merging pericyclic oxy-Cope rearrangements of 1,5-hexadien-3-
ols 3 with radical oxygenation.[11]
Cyclopentane rings are ubiquitous structural elements in
various natural product classes.[1] The most popular methods are
facile polar or radical 5-exo cyclization reactions.[1,2] This
approach is however naturally limited to target structures II having
exocyclic carbon atoms as functionality at the ring (Scheme 1A).
Approaches forming cyclopentane rings III with useful
functionality directly at the ring are for many purposes more
attractive. This calls for the 5-endo-trig cyclization, which has
been especially for radical processes recognized as a kinetically
A) Cyclopentane Ring-Forming Strategies by Cyclization Reactions
Rn
Rn
Rn
FG*
FG*
ISG
ISG
ISG
*
5-endo
5-exo
strongly disfavored process with rate constants often below 102 s‒
FG
III
I
slow, rare
fast, many examples
II
1 [3]
FG
.
Several factors have to be fulfilled to accomplish this
* = – or • or +
cyclization mode, seriously limiting its applicability.[4] 1) The
formed radical has to be more stabilized than the starting; 2) the
degree of substitution at the radical center and/or in the cyclizing
carbon chain has to be high (Thorpe-Ingold effect)[5] and/or 3)
strong geometrical constraints have to restrict the flexibility of the
cyclizing skeleton. Therefore, previously reported 5-endo-trig
cyclizations were performed on substrates containing aromatic
rings, sp2-hybridized carbon atoms, oxygen or nitrogen
heteroatoms in the chain or carbamoyl or amidyl radicals because
of their restricted rotation.[6] For these reasons, only a handful of
all-carbon radical 5-endo-trig cyclizations have been reported.[7]
The so far most common method for generating the pent-4-enyl
ISG = Intermediate-stabilizing group; FG = Functional group
B) This work
O
= OTMP
Tandem pericyclic
[3,3] rearrangement/
radical oxygenation
R2
R2
HO
R1
N
O
O
PRE
R2
5-endo-trig
R1
R1
OTMP
1
3
2
Scheme 1. Strategic combination of pericyclic rearrangements with radical α-
oxygenation and new PRE-based 5-endo-trig cyclization reactions to approach
cyclopentanes.
radical
has
been
homolytic
cleavage
of
carbon-
halogen/chalcogen bonds in the presence of Bu3SnH. However,
this methodology suffers from being overall reductive (FG = H) as
well as the use of toxic tin.
The anionic [3,3]-oxy-Cope rearrangement (AOC) starting from
alkoxides 3– is an established method proceeding via well-defined
transition states, allowing for the predictable formation of new
stereogenic centers and inherently forms alkenyl units in cyclizing
distance.[12] Whereas the resulting rearranged metal enolate has
been previously subject to further polar reaction steps, such as a-
alkylation, a-selenylation, a-hydroxylation, O-acetylation,
silylation or transannular aldol reactions,[12] tandem processes
merging these pericyclic with radical reactions have so far
remained elusive; to the best of our knowledge, only one example
combining a [2+2] cycloaddition or a Claisen rearrangement with
radical addition has been reported.[13]
We report here a merger of AOC of dienols 3 with radical
coupling reactions with TEMPO. The resulting a-(aminoxy)
carbonyl compounds 2 serve as valuable precursors for 5-endo
or 5-exo cyclization reactions. Moreover, compounds 2 also serve
well in subsequent polar tandem steps, as demonstrated by in-
[a]
M. Šimek,+ Kateřina Bártová, Dr. R. Pohl, Dr. U. Jahn,
Institute of Organic Chemistry and Biochemistry
Czech Academy of Sciences
Flemingovo náměstí 2, 16610 Prague 6 (Czech Republic)
E-mail: jahn@uochb.cas.cz
[b]
Dr. I. Císařová
Department of Inorganic Chemistry, Faculty of Science
Charles University in Prague
Hlavova 2030/8, 12843 Prague 2 (Czech Republic)
PhD student at Charles University Prague, work performed as a
requirement for PhD thesis.
+
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the document.
1
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situ reduction or allylation, thus enabling a rapid increase of
complexity for target-oriented synthesis.
rearranged ketone 2e in almost quantitative yield, but with
reversed syn diastereoselectivity.
The carbonyl substituents can be varied. a-Oxygenated
aldehydes, a-ketoesters, enone or methyl ketones 2f-i can be
generated with ease. Their different size and electronic features
do not significantly influence the diastereoselectivity of the
tandem reactions. Secondary alcohol 3f displayed the lowest
rearrangement aptitude in the whole series of substrates 3,
whereas derivative 3h rearranged smoothly even at cryogenic
temperature. Methyl ketone 2i provided the lowest yield of all
substrates.
The investigation of the tandem process commenced with
optimization of the AOC. Precursors 3a-r were synthesized by
standard nucleophilic addition of allylic, propargylic or vinylic
organometallic reagents to the corresponding a,b-unsaturated
aldehydes or ketones (see the Supporting information (SI)).[14]
Deprotonation of 3a by KHMDS, KH or tBuOK in THF and
warming to 50 °C smoothly promoted the rearrangement and
ketone 5a was obtained from (Z)-enolate 4a after hydrolysis in all
cases in quantitative yield. Subsequently, the tandem
AOC/radical oxygenation was studied by adding TEMPO and
ferrocenium hexafluorophosphate at –78 °C to the enolate
solution after the rearrangement step. KH turned out to be less
effective and the conversion to product 2a was not complete
(Table 1, entry 1). KHMDS and tBuOK furnished rearranged α-
oxygenated product 2a in high yields in THF as a mixture of
anti/syn diastereoisomers (entries 2,3). The change of the solvent
from THF to 1,2-dimethoxyethane (DME) slightly improved the
yield (entry 4). The use of 2,2,6,6-tetramethyl-N-oxopiperidinium
tetrafluoroborate provided in contrast a slightly lower yield and
diastereoselectivity (entry 5).
Table 1. Optimization of the AOC/oxygenation sequence.
O
Ph
H+
Ph
OK
Ph OH
Ph
method A
5a quant.
base
O
Fe+
solvent
PF6–
Ph
Ph
N
O
TMPO
Ph
3a
4a
method B
Ph
+
N
–
BF4
2a
O
Entry
Base
KH
Solvent
THF
Method
2a (%)
anti/syn[a]
4.4:1
1
2
3
4
5
A[b]
A
53
99
97
99
92
tBuOK
KHMDS
KHMDS
KHMDS
THF
4.7:1
THF
A
4.5:1
DME
DME
A
4.7:1
B[c]
3.2:1
[a] Determined by 1H NMR spectroscopy of isolated product. General
Conditions: [b] TEMPO (1.1 equiv.), then Cp2Fe+PF6–, –78 °C; [c] 2,2,6,6-
tetramethyl-N-oxopiperidinium tetrafluoroborate (1.1 equiv.), –78 °C.
The substrate scope is wide (Scheme 2): Chalcone-derived
allylated, methallylated, reverse prenylated and propargylated
alcohols 3a-d underwent the sequence smoothly, providing the
corresponding 2-(tetramethylpiperidinyloxy) phenones 2a-d with
moderate anti diastereoselectivity. For enynol derivative 3d a
change of the base from KHMDS to KH was necessary to
successfully perform the tandem reactions because of
competitive isomerization of the allenic double bond and
subsequent O-silylation (not shown). Remarkably, reverse-
prenylated alcohol 3c rearranged already at room temperature.
Prenylated alcohol derivative 3e provided the oxygenated
Scheme 2. Substrate scope of AOC/oxygenation sequence. [a] KH as base.
The substituents at the vinylic terminus of the 1,5-hexadien-3-
ol system can also be varied in the tandem reaction. An additional
styrenyl unit in alcohol 3j accelerated the Cope rearrangement
considerably[15] providing the a-(aminoxy) ketone 2j in good yield
and
anti-stereochemistry.
Additionally
an
unknown
2
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diastereoisomer of cyclopropane 2ja, resulting from radical 3-exo-
trig cyclization/oxygenation, was isolated in 14% yield. This result
shows the kinetic facility for this type of cyclization in competition
to radical coupling of the α-carbonyl radical with TEMPO. This
compound proved to be very unstable and converted rapidly to
product 2j upon standing. Alcohol 3k, unsubstituted at both vinylic
termini, was also efficiently converted to a-oxygenated ketone 2k
unsubstituted in 3-position. Aliphatic substituents at the vinylic
double bond in 3l,m provided good yields, but low
diastereoselectivity of the oxygenated ketones 2l,m. Moreover,
the diastereoselectivity reverses for the methyl substituted
derivative 2m.
ferrocenium hexafluorophosphate leads to α-carbonyl radical 8a.
Coupling with TEMPO proceeds from the least hindered face via
a preferred conformation, which is enforced by A1,3-strain.[16] This
model also explains, why the syn-diastereomers of 2e and 2m are
preferentially formed.
To test our hypothesis that ketones 2 undergo PRE-based radical
5-endo-trig cyclization reactions upon thermal homolysis of the C-
O bond substrate 2a was heated to 140 °C in tBuOH in a
microwave reactor for one hour. Indeed, the cyclized product 1a
was obtained in 70% yield accompanied by 7% of product 5a
resulting from reduction of the α-carbonyl radical. Optimization
established that trifluorotoluene and a temperature of 150 °C
improved the yield to 81% (Scheme 4), however the formation of
5a could not be prevented (see the SI for optimization and details).
Diverse cyclic substrates are applicable in the
rearrangement/radical
oxygenation
sequence.
The
O
O
100-160 °C,
MW, 1-2 h
R2
R1
OTMP
R3
R3
rearrangement of indenol or estrone derivatives 3n-p proceeded
smoothly and the oxygenated products 2n-p were formed in good
yield, however, the isolated yield of 2n was moderate because of
partial decomposition during purification. The estrone example
2p[15] shows that the method is well suited to late-state
functionalization of complex structures. Larger rings rearrange
well as demonstrated by oxygenated benzosuberone derivative
2q. The ring expansion of substrate 3r proceeded smoothly at
elevated temperature and resulted in the formation of 9-
membered oxygenated carbocycle 2r with exclusive (Z)-
configuration.
R2
sealed tube
R1
PhCF3
R4
R3
1a-p
R4
R3 OTMP
2a-p
5-endo
O
O
O
Ph
Ph
H
O
Ph
OTMP
Ph
Ph
Ph
+
Ph
OTMP
OTMP
OTMP
1ea
61%
1a
1e
1f
1b
95%
81%, 1.6:1 dr
14%, 1.3:1 dr
16%, 1.1:1 dr
O
O
O
Determination of the configurations of oxygenated ketones 2
proved to be challenging. That of the major diastereomer of 2a
was deduced from X-ray crystallographic analysis of crystalline
derivative 12a (vide infra). The relative configuration of ketones
2b-d,f-i with similar substitution pattern at C2 and C3 was
assigned by analogy. The configurations of cyclic products 2n-q
was determined by NOE experiments. The configuration of the
major diastereoisomer of 2r was determined by X-ray
crystallography. For the configuration determination of 2e,j,m
further transformations were necessary (see the SI for details).
CO2Et
Ph
Me
Ph
Ph
O
Ph
Ph
Me
OTMP
OTMP
1g
OTMP
1h
57%, 1.3:1 dr
OTMP
1i
1m
65%, 1.6:1 dr
43%, 1.4:1 dr
70%, 1.3:1 dr
O
O
H
H
H
H
H
H
R
OTMP
OTMP
MeO
1n R = H, 6%, 3:1 dr
1o R = Me, 92%, 1.5:1 dr
1p
48%, 1.3:1 dr
Ph
5-endo +
Ph
O
O
3-exo/6-exo
+
Ph
O
OTMP
1j
1ja
43%
20%, 1.4:1 dr
5-exo +
O
Ph
6-endo +
5-exo/6-exo
O
Ph
+
+
Scheme 3. Stereochemical rationale of AOC/oxygenation sequence.
OTMP
OTMP
1l[a] 83%, 7:6:1 dr
1la[a] 8%
1la[b] 3%
1lb[a] 0%
1lb[b] 50%, 1.2:1 dr
1l[b] 13%, 1.7:3.4:1 dr
The structure and stereochemistry of oxygenated ketones 2 can
be rationalized as shown for 2a as follows (Scheme 3).
Deprotonation of 1,5-hexadien-3-ol 3a generates alkoxide 6a.
The structural features such as steric congestion determines the
facility of the subsequent [3,3]-Cope rearrangement,[12] but
generally the conditions remain mild for all substrates 3, typically
not exceeding 50 °C. The resulting enolates 4 are formed with
essentially complete (Z)-diastereoselectivity as determined by
trapping of 4a as its silyl enol ether 7a. Enolate oxidation by
Scheme 4. Substrate scope of 5-endo-trig cyclizations. [a] TEMPO (50 mol%)
added to the reaction mixture. [b] In the presence of ascorbic acid (100 mol%)
in 3:1 tBuOH/H2O as solvent. MW = microwave reactor.
Substrate 2b underwent the 5-endo cyclization efficiently but
spontaneously eliminates TEMPOH under the conditions giving
methylene cyclopentane derivative 1b.[8e,10b,d,e] gem-Dimethylated
3
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alkoxyamine 2e surprisingly furnished only a low yield of
potential for further transformations as illustrated by ring closing
metathesis of 12a, providing cycloheptene 13a in essentially
quantitative yield, or reductive removal of the alkoxyamine unit
leading to syn-diols 15a,l,m.
cyclopentane
1e,
the
major
product
was
N-
(prenyloxy)tetramethylpiperidine 1ea in 61% yield, most likely
resulting from b-fragmentation of the initial radical after homolysis
and subsequent coupling with TEMPO. This reaction proved to be
the exclusive path on heating substrate 2c. Unbiased aliphatic
alkoxyamines 2f-i,m-p cyclized in moderate to good yields
providing tri- or tetrasubstituted oxygenated cyclopentanes 1f-
i,j,m-p. The cyclization reactions proceeded with exclusive trans-
diastereoselectivity for monocyclic cyclopentane derivatives
1a,b,e-j,m and cis-selectivity for polycyclic annulated
cyclopentanes 1n-p. The coupling diastereoselectivity of the
cyclized radicals with TEMPO remained low (see the SI for
transition state models), but can be easily corrected (vide infra).
HO
Ph
then
allylMgCl
Ph 5 mol%
H-G II
OTMP
TMPO
Ph
Ph
CH2Cl2
r.t., 20 h
OH
KHMDS,
DME, 50 °C
then
Ph OH
13a 99%[a]
OH
12a 89%, 4.7:1 dr
TEMPO
–
R
Cp2Fe+PF6
then
Super-
hydride
OH
–78 °C
HO
TMPO
Ph
Ph
Zn
3a R = Ph
THF/
AcOH
3l R = Homoallyl
3m R = Me
R
R
14a 85%, 4.7:1 dr
14l 94%, 1.4:1 dr
14m 99%, 1:1.4 dr[b]
15a 80%[a]
15l 97%, 1.4:1 dr
Alkoxyamine 2j provided the expected cyclopentane 1j only to
a minor extent, but dihydronaphthalene 1ja as the major product.
The formation of 1ja likely results from initial reversible 3-exo
cyclization of the α-carbonyl radical to the styrenic double bond
leading to a (Z)-alkene unit, which enables competitive radical
cyclization to the arene unit (see the SI for a mechanistic
proposal). a-(Aminoxy) ketone 2l, amenable to either 5-endo or
5-exo cyclization reacted in the presence of 50 mol% TEMPO
predominately in the more facile 5-exo mode providing 1,2,3-
trisubstituted cyclopentane derivative 1l together with some 6-
endo cyclization product 1la. In the absence of additional TEMPO,
double-cyclization product 1lb was also formed in 20% yield. The
latter became with 50% yield the major product if one equivalent
of ascorbic acid was used as an additive.
15m 83%, 1:1.4 dr[b]
Scheme 6. Extension of the AOC/oxygenation sequence by polar reaction steps
and further transformations. [a] Separated major diastereoisomer used. [b]
Minor diastereoisomer displayed for consistent stereochemistry. H-G II = 2nd
generation Hoveyda-Grubbs catalyst.
In conclusion, we developed tandem pericyclic-radical reactions
as exemplified by anionic oxy-Cope rearrangement/radical
oxygenation reactions providing a simple high-yielding access to
versatile α-(aminoxy) ketones. The method also serves for late-
stage functionalization of complex molecules. Compounds
bearing a double bond in d-position to the carbonyl group serve
well in PRE-based all-carbon 5-endo-trig cyclization without need
for geometrical fixation or high degree of substitution in the
cyclizing skeleton as so far required in this type of cyclization.
Other cyclization types such as 3-exo/6-exo or 5-exo cyclizations
can also be promoted with appropriate precursors. The tandem
reactions can be easily diversified by nucleophilic addition or
reduction reactions of the carbonyl function furnishing protected
syn-diols with exclusive diastereoselectivity that can be used in
further polar transformations. The fact that the stereochemistry is
conserved during the AOC calls for the development of
asymmetric tandem reactions. Based on that, applications in total
syntheses of complex organic molecules can be foreseen.
Investigations are underway in these laboratories.
The low coupling diastereoselectivity with TEMPO during
the synthesis of cyclopentanes 1 was overcome by oxidative
cleavage of the N-O bond with mCPBA affording cyclopentanone
derivatives 9 in high yields (Scheme 5). The OTMP group of a-
(aminoxy) ketone 2a was similarly transformed to α-diketone 10a,
which was isolated together with a small amount of ketol 11a.
O
O
mCPBA
R1
R2
R1
R2
CH2Cl2, 0 °C, 1 h
O
OTMP
1a 1.6:1 dr
1m 1.6:1 dr
1o 1.5:1 dr
1p 1.3:1 dr
9a 80%
9m 95%
9o 92%
9p 81%
O
O
O
O
HO
Ph
TMPO
Ph
as above
Ph
Ph
Acknowledgements
+
Ph
2a 4.5:1 dr
Ph
10a 68%
Generous financial support by IOCB Prague (RVO:61388963),
the Gilead Sciences & IOCB research center, and The Grant
Agency of the Czech Republic (16-18513S) is gratefully
acknowledged. M.Š. thanks Charles University Prague for
financial support by a PhD stipend. This work is part of his
projected PhD thesis. I.C. thanks the Ministry of Education, Youth
and Sports of the Czech Republic for financial support
(MSM0021620857).
11a 16%, 4.5:1 dr
Scheme 5. Oxidative deprotection of the alkoxyamine substituent.
Initial forays into extending the tandem AOC/oxygenation
reactions by further polar reaction steps are promising leading to
rapid increase of complexity in the products (Scheme 6). Adding
allylmagnesium chloride or Superhydride® after radical
oxygenation provided diene 12a or alcohols 14a,l,m with
essentially complete diastereoselectivity. The high selectivity can
be rationalized by the Felkin-Ahn model with the alkoxyamine unit
serving as the large group.[17] The resulting products show good
Keywords: radicals • tandem reactions • radical cyclization •
oxy-Cope rearrangement • single electron transfer • 5-endo-trig
4
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[3]
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[17] E. Jahn, J. Smrček, R. Pohl, I. Císařová, U. Jahn, Eur. J. Org. Chem.
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[8]
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For reviews on the PRE see: a) H. Fischer, Chem. Rev. 2001, 101, 3581-
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Chem. Int. Ed. 2011, 50, 5034-5068; Angew. Chem. 2011, 123, 5138-
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Angew. Chem. 2020, 132, 74-110.
a) A. Studer, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1108-1111; Angew. Chem.
2000, 112, 1157-1160. b) C. Wetter, K. Jantos, K. Woithe, A. Studer, Org.
Lett. 2003, 5, 2899-2902. c) A. Teichert, K. Jantos, K. Harms, A. Studer,
Org. Lett. 2004, 6, 3477-3480. d) Y. Uenoyama, M. Tsukida, T. Doi, I.
Ryu, A. Studer, Org. Lett. 2005, 7, 2985-2988. e) B. Janza, A. Studer,
Org. Lett. 2006, 8, 1875-1878. f) C. Wetter, A. Studer, Chem. Commun.
2004, 174-175. g) K. Molawi, T. Schulte, K. O. Siegenthaler, C. Wetter,
A. Studer, Chem. Eur. J. 2005, 11, 2335–2350. h) A. J. Herrera, A. Studer,
Synthesis 2005, 1389-1396. i) M. Pouliot, P. Renaud, K. Schenk, A.
Studer, T. Vogler, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6037-6040; Angew.
Chem. 2009, 121, 6153-6156.
5
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10.1002/anie.201916188
Angewandte Chemie International Edition
COMMUNICATION
COMMUNICATION
Michal Šimek, Kateřina Bártová, Radek
Pohl, Ivana Císařová, Ullrich Jahn*
Page No. – Page No.
Tandem anionic oxy-Cope
Roller coaster to Cyclopentanes: Unique tandem reaction consisting of anionic
oxy-Cope rearrangement and SET induced radical α-oxygenation provide d,e-
unsaturated a-(aminoxy) carbonyl compounds, which serve as convenient
precursors for persistent radical effect-based all carbon 5-endo-trig and other
radical or polar cyclizations.
rearrangement/oxygenation reactions
as a versatile method for approaching
diverse scaffolds
6
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10.1002/anie.201916188
Angewandte Chemie International Edition
Zuschrift
Tandemreaktionen aus anionischer oxy-Cope-Umlagerung und
Oxygenierung als vielseitiger Zugang zu verschiedenartigen
Gerüsten
Michal Šimek,[a] Kateřina Bártová,[a] Radek Pohl,[a] Ivana Císařová,[b] Ullrich Jahn*[a]
Dem Gedächtnis an Professor Dr. Dieter Enders gewidmet
Abstrakt: Tandemreaktionen aus anionischer oxy-Cope Umlagerung
und Radikaloxygenierung ergeben d,e-ungesättigte a-
bzw. -Chalkogen-Bindungen mit Tributylzinnhydrid. Diese
Methodik ist jedoch insgesamt reduktiv (FG = H) und nutzt
toxische Zinnverbindungen.
(Aminoxy)carbonyl-Verbindungen, die sich als vielseitige Vorläufer für
verschiedenartige Verbindungsklassen eignen. Funktionalisierte
Carbocyclen werden durch sehr seltene 5-endo-trig, aber auch
gebräuchlichere 5-exo-trig Radikalcyclisierungen durch Nutzung des
persistenten Radikaleffekts erhalten. Die Tandemreaktionen können
durch hochdiastereoselektive Allylierungs- oder Reduktionsschritte
erweitert werden, die zu komplexen Gerüsten führen.
Wir nahmen an, dass der 5-endo-trig-Cyclisierungsmodus mit
Hilfe des persistenten Radikaleffekts (PRE)[8] einen attraktiven,
atomökonomischen Zugang zu oxygenierten Cyclopentanen 1
bieten würde (Schema 1B). Dieses Prinzip beschreibt die
Kreuzkupplung zweier Radikalspezies, die gleichzeitig erzeugt
werden und von denen eine persistent und die andere transient
ist. Obwohl die Effektivität des PRE in der Polymerchemie früh
erkannt wurde, war seine Anwendung in der organischen Chemie
bis zu Studers bahnbrechenden Arbeiten begrenzt.[9] Dort wurde
er in gewöhnlichen 5-exo oder höheren Radikalcyclisierungen
und der Totalsynthese von Naturstoffen eingesetzt,[10] aber
Anwendungen in seltenen 5-endo Cyclisierungen wurden nicht
berichtet. Zur Synthese potentieller Vorstufen 2 boten sich bisher
nicht untersuchte Tandemreaktionen an, in denen oxy-Cope-
Cyclopentanringe sind sehr häufig vorkommende
Strukturelemente in den verschiedensten Naturstoffklassen.[1] Die
populärste Methode zu ihrem Aufbau sind polare oder
radikalische 5-exo-Cyclisierungsreaktionen.[1,2] Dieser Ansatz ist
jedoch auf Zielstrukturen II mit exocyclischen Kohlenstoffatomen
beschränkt (Schema 1A). Für viele Zwecke sind daher Methoden
attraktiver, die die Synthese von Cyclopentanen III mit nützlichen
Funktionalitäten direkt am Ring erlauben. Solche Ringsysteme
sind prinzipiell durch 5-endo-trig-Cyclisierungen zugänglich, aber
Umlagerungen
von
1,5-Hexadien-3-olen
3
mit
Radikaloxygenierungen verknüpft werden.[11]
A) Cyclopentanringbildung durch Cyclisierungsreaktionen
besonders
Radikalcyclisierungen
sind
mit
Rn
Rn
Rn
Geschwindigkeitskonstanten von oft unter 102 s‒1 nicht
bevorzugt.[3] Eine Reihe von Faktoren muss erfüllt sein, um solche
Cyclisierungen zu erreichen, was ihre Anwendbarkeit stark
einschränkt.[4] 1) Das cyclisierte Radikal muss stabiler als das
acyclische sein; 2) Der Substitutionsgrad am Radikalzentrum
und/oder in der Kohlenstoffkette muss hoch sein (Thorpe-Ingold-
Effekt)[5] und/oder 3) starke konformationseinschränkende
Strukturelemente müssen die Flexibilität des cyclisierenden
Gerüsts begrenzen. Daher waren bisher bekannte 5-endo-trig-
Cyclisierungen nur mit Vorstufen erfolgreich, die wegen ihrer
eingeschränkten Rotation aromatische Ringe, sp2-hybridisierte
Kohlenstoffatome, Sauerstoff- oder Stickstoffatome in der Kette
bzw. Carbamoyl- oder Amidylradikale enthielten.[6] Daher wurde
bisher nur eine Handvoll ausschließlich kohlenstoffbasierter 5-
FG*
FG*
ISG
ISG
ISG
*
5-endo
5-exo
FG
langsam,
selten
schnell,
viele Beispiele
III
I
II
FG
* = – or • or +
ISG = Intermediatstabilisierende Gruppe; FG = Funktionelle Gruppe
B) Diese Arbeit
O
= OTMP
Tandem pericyclische
R2
R2
HO
R1
[3,3]-Umlagerung/
N
O
O
Radikaloxygenierung
PRE
R2
5-endo-trig
R1
R1
OTMP
1
3
2
Schema 1. Strategische Kombination pericyclischer Umlagerungen mit
Radikal-α-Oxygenierung und neuen PRE-basierten 5-endo-trig-
Cyclisierungsreaktionen als Zugang zu Cyclopentanen.
endo-trig-Radikalcyclisierungen
beschrieben.[7]
Die
gebräuchlichste Erzeugung des Pent-4-enyl-Radikals basiert
dabei auf der homolytischen Spaltung von Kohlenstoff-Halogen-
Die anionische [3,3]-oxy-Cope-Umlagerung (AOC) ausgehend
von Alkoxiden 3– ist eine etablierte Methode, die über gut
definierte Übergangszustände verläuft, vorhersagbar den Aufbau
von Stereozentren erlaubt und zu Cyclisierungen befähigte
Olefineinheiten bildet.[12] Das resultierende umgelagerte Enolat
wurde bisher in weiteren polaren Reaktionsschritten wie a-
Alkylierung, a-Selenylierung, a-Hydroxylierung, O-Acetylierung,
Silylierung oder transannularer Aldolreaktion genutzt,[12]
hingegen sind Tandemprozesse unbekannt, die pericyclische mit
Radikalreaktionen verknüpfen; nur Beispiele einer [2+2]-
[a]
M. Šimek,+ Kateřina Bártová, Dr. R. Pohl, Dr. U. Jahn,
Institut für Organische Chemie und Biochemie
Tschechische Akademie der Wissenschaften
Flemingovo náměstí 2, 16610 Prag 6 (Tschechische Republik)
E-mail: jahn@uochb.cas.cz
[b]
Dr. I. Císařová
Institut für Anorganische Chemie, Naturwissenschaftliche Fakultät
Karls-Universität Prag
Hlavova 2030/8, 12843 Prag 2 (Tschechische Republik)
Doktorand der Karls-Universität Prag, Teil der geplanten Dissertation.
+
Hintergrundinformationen sind unter zu finden.
1
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10.1002/anie.201916188
Angewandte Chemie International Edition
Zuschrift
Cycloaddition oder Claisen-Umlagerung in Verbindung mit
Radikaladditionen wurden berichtet.[13]
Wir zeigen hier Verknüpfungen von AOC der Dienole 3 mit
Radikalkupplungsreaktionen mit TEMPO. Die resultierenden a-
war KH als Base notwendig, da mit KHMDS konkurrierende
Isomerisierung der allenischen Doppelbindung und nachfolgende
O-Silylierung eintrat (nicht gezeigt). Der reverse-prenylierte
Alkohol
3c
lagerte
überraschenderweise
schon
bei
(Aminoxy)carbonyl-Verbindungen
2
dienen als wertvolle
Zimmertemperatur um, während der prenylierte Alkohol 3e das
umgelagerte oxygenierte Keton 2e mit umgekehrter syn-
Diastereoselektivität ergab.
Vorstufen für 5-endo- oder 5-exo-Cyclisierungsreaktionen.
Darüber hinaus können auch weitere polare Tandemschritte wie
in-situ-Reduktion oder Allylierung angeschlossen werden, die zu
einem schnellen Komplexitätsanstieg in den Produkten führen.
Die Substituenten an der Carbonylgruppe können ebenfalls
variiert werden. a-Oxygenierte Adehyde, a-Ketoester, Enone
oder Methylketone 2f-i wurden leicht erhalten. Die
Diastereoselektivität wurde durch die sterischen und
elektronischen Merkmale der Substituenten nicht signifikant
beeinflusst. Der sekundäre Alkohol 3f zeigte die geringste
Umlagerungstendenz aller Substrate 3, während 3h schon bei
tiefer Temperatur umlagerte. Methylketon 2i wurde in der
geringsten Ausbeute aller Ketone 2 erhalten.
Am Beginn stand die Optimierung der AOC. Ausgangsstoffe
3a-r wurden durch bekannte nucleophile Addition allylischer,
propargylischer oder vinylischer organometallischer Reagentien
an entsprechende a,b-ungesättigte Aldehyde oder Ketone
hergestellt (siehe Hintergrundinformation (HI)).[14] Deprotonierung
von 3a durch KHMDS, KH or tBuOK in THF und nachfolgendes
Erwärmen auf 50 °C löste die Umlagerung aus und Keton 5a
wurde aus dem Enolat 4a durch Hydrolyse mit NH4Cl-Lösung in
allen Fällen in quantitativer Ausbeute erhalten (Tabelle 1).
Danach
wurde
die
Tandem-AOC/Radikaloxygenierung
untersucht, indem TEMPO und Ferroceniumhexafluorphosphat
bei –78 °C zur nach der Umlagerung resultierenden Enolatlösung
gegeben wurden. KH war weniger geeignet und die Umsetzung
zu Keton 2a war nicht vollständig (Tabelle 1, Eintrag 1). KHMDS
und tBuOK lieferten das umgelagerte Oxygenierungsprodukt 2a
in THF in hohen Ausbeuten als anti/syn-Diastereomerengemisch
(Einträge 2,3). 1,2-Dimethoxyethan (DME) war ebenso effektiv
aber praktischer (Eintrag 4). Die Anwendung von 2,2,6,6-
Tetramethyl-N-oxopiperidiniumtetrafluorborat lieferte dagegen
eine geringere Ausbeute und Diastereoselektivität (Eintrag 5).
Tabelle 1. Optimierung der AOC/Oxygenierungssequenz.
O
Ph
H+
Ph
OK
Ph OH
Ph
Methode A
5a quant.
Base
–
O
Fe+
Löse-
mittel
PF6
Ph
Ph
N
O
TMPO
Ph
3a
4a
Methode B
Ph
+
N
–
BF4
2a
O
Eintrag
Base
KH
Lösemittel
THF
Methode
2a [%]
53
anti/syn[a]
4.4:1
1
2
3
4
5
A[b]
A
tBuOK
KHMDS
KHMDS
KHMDS
THF
99
4.7:1
THF
A
97
4.5:1
DME
A
99
4.7:1
DME
B[c]
92
3.2:1
[a] Mittels 1H NMR-Spectroskopie des isolierten Produkts bestimmt.
Reaktionsbedingungen: [b] TEMPO (1.1 Äquiv.), dann Cp2Fe+PF6–, –78 °C; [c]
2,2,6,6-Tetramethyl-N-oxopiperidiniumtetrafluorborat (1.1 Äquiv.), –78 °C.
Die Methode findet breite Anwendung (Schema 2). Chalkon-
abgeleitete allylierte, methallylierte, revers-prenylierte und
propargylierte Alkohole 3a-d reagierten in DME glatt mit
moderater anti-Diastereoselektivität zu den entsprechenden 2-
(Tetramethylpiperidinyloxy)phenonen 2a-d. Für das Enynol 3d
Schema 2. Substratbreite der AOC/Oxygenierungssequenz. [a] KH als Base.
2
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10.1002/anie.201916188
Angewandte Chemie International Edition
Zuschrift
Die vinylischen Substituenten am 1,5-Hexadien-3-ol-Gerüst
können auch variiert werden. Eine zusätzliche Styren-Einheit im
Alkohol 3j beschleunigte die Cope-Umlagerung beträchtlich[15]
und ergab a-(Aminoxy)keton 2j in guter Ausbeute und anti-
Stereochemie. Zusätzlich wurde jedoch das Cyclopropan 2ja
unbekannter Konfiguration in 14% Ausbeute isoliert, das sich
über eine 3-exo-trig-Radikalcyclisierung/Oxygenierung bildet.
Das demonstriert die Konkurrenzfähigkeit der 3-exo-Cyclisierung
gegenüber der Kupplung des α-Carbonylradikals mit TEMPO.
Cyclopropan 2ja erwies sich jedoch als instabil und wandelte sich
beim Stehen in das acyclische Produkt 2j um. Der an beiden
Selektivität gebildet, wie durch Abfang von 4a als Silylenolether
7a
Ferroceniumhexafluorphosphat bildet das α-Carbonylradikal 8a.
Dessen Kupplung mit TEMPO findet aus einer durch A1,3
bestätigt
wurde.
Enolatoxidation
mit
-
Spannung bedingten Vorzugskonformation von der weniger
gehinderten Seite zum anti-Isomer statt.[16] Dieses Modell erklärt
auch zwanglos, warum sich die syn-Diastereomere von 2e und
2m bevorzugt bilden.
Zur Bestätigung der Hypothese, dass Ketone 2 nach thermischer
C-O-Bindungshomolyse
Radikalcyclisierungen
PRE-basierte
eingehen, wurde 2a
5-endo-trig-
in einem
Olefineinheiten
unsubstituierte
Alkohol
3k
ging
die
Mikrowellenreaktor in tBuOH für eine Stunde auf 140 °C erhitzt.
Cyclopentan 1a wurde tatsächlich in 70% Ausbeute erhalten,
zusätzlich wurde 5a in 7% Ausbeute isoliert, das aus der
Reduktion des intermediären α-Carbonylradikals resultiert.
Trifluortoluol und eine Temperatur von 150 °C erwiesen sich als
optimal und verbesserten die Ausbeute auf 81% (Schema 4), die
Bildung von 5a konnte aber nicht vollständig unterdrückt werden
(Siehe HI zu Details und Optimierung).
Tandemreaktion zum in 3-Position unsubstituierten a-
oxygenierten Keton 2k ein. Aliphatische Substituenten in 3l,m
lieferten die oxygenierten Ketone 2l,m ebenfalls in guten
Ausbeuten, aber nur mit geringer Diastereoselektivität, die sich
beim Methyl-substituierten Keton 2m darüberhinaus umkehrt.
Verschiedenartige cyclische Vorstufen sind in der
Umlagerungs/Oxygenierungssequenz anwendbar. Indenon- und
Östron-abgleitete Alkohole 3n-p reagierten glatt, die Ausbeute
von 2n blieb jedoch aufgrund von Zersetzung während der
Reinigung mäßig. Das Östron-Beispiel 2p[15] zeigt, dass sich die
Methodik zur Funktionalisierung komplexer Naturstoffe eignet.
Größere Ringe lagern ebenfalls um, wie für das Benzosuberon-
Derivat 2q gezeigt. Die Ringerweiterung des Alkohols 3r verlief
bei erhöhter Temperatur und ergab das neungliedrige
oxygenierte Keton 2r mit vollständiger (Z)-Selektivität.
O
O
R2
R1
OTMP
R3
R3
100-160 °C,
MW, 1-2 h
Druckkolben
PhCF3
R2
R1
R4
R3
1a-p
R4
R3 OTMP
2a-p
5-endo
O
O
O
Ph
Ph
H
O
Ph
OTMP
Ph
Ph
Ph
+
Ph
OTMP
Die Konfigurationsbestimmung der oxygenierten Ketone 2
war schwierig. Die des Hauptdiastereomers von 2a wurde aus der
Röntgenstrukturanalyse von 12a (vide infra) abgeleitet. Die
relative Konfiguration der Ketone 2b-d,f-i mit ähnlichem
Substitutionsmuster an C2 und C3 wurde in Analogie zugeordnet.
Die Konfiguration der cyclischen Produkte 2n-q wurde über NOE-
Experimente bestimmt, während die des Hauptdiastereomers von
2r durch Röntgenstrukturanalyse ermittelt wurde. Zur
OTMP
OTMP
1ea
61%
1a
1e
1f
1b
95%
81%, 1.6:1 dr
14%, 1.3:1 dr
16%, 1.1:1 dr
O
O
O
CO2Et
Ph
Me
Ph
Ph
O
Ph
Ph
Me
OTMP
OTMP
1g
43%, 1.4:1 dr
OTMP
1h
57%, 1.3:1 dr
OTMP
1i
1m
65%, 1.6:1 dr
70%, 1.3:1 dr
Konfigurationsbestimmung
Derivatisierungen notwendig (siehe the HI zu Details).
von
2e,j,m
waren
weitere
O
O
H
H
H
H
H
H
R
OTMP
OTMP
MeO
1n R = H, 6%, 3:1 dr
1o R = Me, 92%, 1.5:1 dr
1p
48%, 1.3:1 dr
Ph
5-endo +
Ph
O
O
3-exo/6-exo
+
Ph
O
OTMP
1j
1ja
43%
20%, 1.4:1 dr
Scheme 3. Stereochemisches Rational für die AOC/Oxygenierungssequenz.
5-exo +
O
Ph
6-endo +
5-exo/6-exo
O
Ph
+
+
Die Struktur und Stereochemie der oxygenierten Ketone 2 kann
am Beispiel von 2a folgendermaßen begründet werden (Schema
3). Deprotonierung des 1,5-Hexadien-3-ols 3a ergibt das Alkoxid
6a. Die strukturellen und sterischen Merkmale bestimmen die
Leichtigkeit der [3,3]-Cope-Umlagerung,[12] jedoch bleiben die
Reaktionsbedingungen mit maximal 50 °C für alle Alkohole 3 mild.
Die resultierenden Enolate 4 werden mit vollständiger (Z)-
OTMP
OTMP
1l[a] 83%, 7:6:1 dr
1la[a] 8%
1la[b] 3%
1lb[a] 0%
1lb[b] 50%, 1.2:1 dr
1l[b] 13%, 1.7:3.4:1 dr
Schema 4. Substratbreite der 5-endo-trig-Cyclisierung. [a] In Gegenwart von
TEMPO (50 mol%). [b] In Gegenwart von Ascorbinsäure (100 mol%) in 3:1
tBuOH/H2O als Lösemittel. MW = Mikrowelle.
3
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Zuschrift
Substrat 2b ging die 5-endo Cyclisierung effizient ein, aber unter
den Reaktionsbedingungen wird TEMPOH eliminiert und ergab
Methylencyclopentan 1b.[8e,10b,d,e] Das geminal dimethylierte
Alkoxyamin 2e lieferte überraschenderweise nur eine geringe
Ausbeute an Cyclopentan 1e, das Hauptprodukt war N-
(Prenyloxy)tetramethylpiperidin 1ea, das sich wahrscheinlich
durch b-Fragmentierung des Ausgangsradikals und folgende
Kupplung des Prenylradikals mit TEMPO bildet. Diese
Fragmentierung zu 1ea trat mit dem Alkoxyamin 2c vollständig
ein. Die ungehinderten Alkoxyamine 2f-i,m-p cyclisierten in
mäßigen bis guten Ausbeuten zu den substituierten oxygenierten
Cyclopentanen 1f-i,j,m-p. Die Cyclisierungen verliefen mit
vollständiger trans-Diastereoselektivität für monocyclische
Cyclopentane 1a,b,e-j,m und cis-Selektivität für polycyclische
annelierte Vertreter 1n-p. Die Diastereoselektivität der Kupplung
der cyclisierten Radikale mit TEMPO blieb dagegen gering (siehe
HI zu Übergangszuständen); diese kann jedoch leicht korrigiert
werden (vide infra).
Alkoxyamin 2j ergab das erwartete Cyclopentan 1j nur in
geringer Ausbeute, stattdessen wurde das Dihydronaphthalen 1ja
als Hauptprodukt isoliert. Verbindung 1ja entsteht wahrscheinlich
durch eine anfängliche reversible 3-exo-Cyclisierung des α-
Carbonylradikals mit der Arylalken-Einheit. Das ermöglicht
darauffolgend eine Radkalcyclisierung mit dem aromatischen
Ring (siehe HI zu einem mechanistischen Vorschlag). a-
(Aminoxy)keton 2l, das sowohl zur 5-endo als auch 5-exo-
Cyclisierung befähigt ist, reagierte in Gegenwart von 50 mol%
TEMPO bevorzugt im 5-exo-Modus zum 1,2,3-trisubstituierten
Cyclopentan-Derivat 1l. Dazu wurden geringe Mengen des 6-
endo-Cyclisierungsproduktes 1la isoliert. In Abwesenheit von
zusätzlichem TEMPO wurde auch die Bildung des tricyclischen
Produkts 1lb in 20% Ausbeute beobachtet. Letzteres wurde in
50% Ausbeute zum Hauptprodukt, wenn ein Äquivalent
Ascorbinsäure als Additiv zugesetzt wurde.
Reaktionsschritte vielversprechend erweitert werden kann,
gleichzeitig wird damit ein rascher Anstieg der Komplexität der
Produkte erreicht (Schema 6). Direkte Addition von
Allylmagnesiumchlorid
oder
Superhydride®
führte mit
nach
dem
Radikaloxygenierungsschritt
vollständiger
Diastereoselektivität zum Dien 12a bzw. zu den Alkoholen
14a,l,m. Die Stereochemie kann durch das Felkin-Ahn-Modell mit
der Alkoxyamin-Einheit als größter Gruppe erklärt werden.[17] Die
resultierenden Produkte zeigen gutes Potential für weitere
Transformationen wie Ringschlussmetathese von 12a zum
Cyclohepten 13a oder reduktive Spaltung der Alkoxyamin-Einheit,
die zu den syn-Diolen 15a,l,m führt.
HO
Ph
dann
allylMgCl
Ph 5 mol%
H-G II
OTMP
TMPO
Ph
Ph
CH2Cl2
r.t., 20 h
OH
KHMDS,
DME, 50 °C
dann
Ph OH
13a 99%[a]
OH
12a 89%, 4.7:1 dr
TEMPO
–
R
Cp2Fe+PF6
dann
Super-
hydride
OH
–78 °C
HO
TMPO
Ph
Ph
Zn
3a R = Ph
THF/
AcOH
3l R = Homoallyl
3m R = Me
R
R
14a 85%, 4.7:1 dr
14l 94%, 1.4:1 dr
14m 99%, 1:1.4 dr[b]
15a 80%[a]
15l 97%, 1.4:1 dr
15m 83%, 1:1.4 dr[b]
Schema 6. Erweiterung der AOC/Oxygenierungssequenz durch polare
Reaktionsschritte und deren Folgereaktionen. [a] Isoliertes anti-Diastereomer
genutzt. [b] Nebendiastereomer für konsistente Darstellung gezeigt. H-G II =
Hoveyda-Grubbs-Katalysator der zweiten Generation.
Zusammenfassend
haben
wir
pericyclisch-radikalische
Tandemreaktionen am Beispiel von anionischen oxy-Cope-
Umlagerungen und Radikaloxygenierungsreaktionen entwickelt,
die einen einfachen und effizienten Zugang zu vielfältig
anwendbaren α-(Aminoxy)ketonen eröffnen. Die Methode eignet
sich zur späten Funktionalisierung komplexer Moleküle. Die
erhaltenen ungesättigten α-(Aminoxy)ketone sind sehr gut
geeignete Vorstufen für auf dem PRE basierende seltene 5-endo-
trig-Radikalcyclisierungen, ohne dass auf geometrische
Die geringe Diastereoselektivität der Kupplung mit TEMPO in
der Synthese der Cyclopentane 1 wird durch oxidative Spaltung
der N-O-Bindung mit mCPBA überwunden und Cyclopentanon-
Derivate 9 wurden in sehr guten Ausbeuten isoliert (Schema 5).
a-(Aminoxy)keton 2a wurde in ähnlicher Weise in das α-Diketon
10a und in geringer Menge in das Ketol 11a umgewandelt.
Einschränkungen
oder
hohen
Substitutionsgrad
des
cyclisierenden Gerüsts Rücksicht genommen werden muss.
Andere Modi wie 3-exo/6-exo- or 5-exo-Cyclisierungen sind mit
entsprechenden Vorstufen möglich. Die Tandemreaktionen
können leicht durch nucleophile Additionsschritte an der
Carbonylfunktion erweitert werden, die diastereoselektiv zu breit
anwendbaren monogeschützten syn-Diolen führen. Dadurch
dass vorhandene Stereochemie in der AOC erhalten wird, sind
asymmetrische Tandemreaktionen und Anwendungen in der
Naturstoffsynthese denkbar. Entsprechende Untersuchungen
werden gerade durchgeführt.
O
O
mCPBA
R1
R2
R1
R2
CH2Cl2, 0 °C, 1 h
O
OTMP
1a 1.6:1 dr
1m 1.6:1 dr
1o 1.5:1 dr
1p 1.3:1 dr
9a 80%
9m 95%
9o 92%
9p 81%
O
O
O
O
HO
Ph
TMPO
Ph
Ph
Ph
wie oben
+
Ph
2a 4.5:1 dr
Ph
10a 68%
11a 16%, 4.5:1 dr
Danksagung
Schema 5. Oxidative Entschützung des Alkoxyamin-Substituenten.
Wir danken IOCB Prag (RVO:61388963), dem Gilead Sciences &
IOCB Forschungszentrum und der Grant Agency der
Tschechischen Republik (16-18513S) für großzügige finanzielle
Unterstützung. M.Š. dankt der Karls-Universität Prag für
Orientierende Untersuchungen zeigten, dass das Potential der
Tandem AOC/Oxygenierungsreaktionen durch weitere polare
4
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Unterstützung durch ein Doktorandenstipendium. Diese Arbeit ist
Teil seiner geplanten Doktorarbeit. I.C. dankt dem Ministerium für
Bildung, Jugend und Sport der Tschechischen Republik für
finanzielle Unterstützung (MSM0021620857).
Keywords: Radikale • Tandemreaktionen • Radikalcyclisierung •
oxy-Cope-Umlagerung • Einelektronentransfer • 5-endo-trig
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5
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10.1002/anie.201916188
Angewandte Chemie International Edition
Zuschrift
COMMUNICATION
Michal Šimek, Kateřina Bártová, Radek
Pohl, Ivana Císařová, Ullrich Jahn*
Page No. – Page No.
Tandemreaktionen aus anionischer
oxy-Cope-Umlagerung und
Oxygenierung als vielseitiger Zugang
zu verschiedenartigen Gerüsten
Achterbahnfahrt zu Cyclopentanen: Neuartige Tandemreaktionen aus
anionischer oxy-Cope-Umlagerung und Radikal-α-Oxygenierung ergeben d,e-
ungesättigte a-(Aminoxy)carbonylverbindungen, die geeignete Vorstufen für auf
dem persistenten Radikaleffekt basierende sehr seltene 5-endo-trig und andere
radikalische und polare Cyclisierungen sind.
6
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