Octacidomycins, IV : A new total synthesis of rac-octacidomydn and structurally related oligocarboxylic acids

Article abstract of DOI:10.1515/znb-1998-0918

Following a new strategy, an improved total synthesis of the unique antibiotic octacidomycin (1) and of structurally related oligocarboxylic acids was developed (Scheme 1,2). Starting from 3 and the tetraethylester of 1,17-dibromo-6,6,12,12-heptadecane-te

Full text of DOI:10.1515/znb-1998-0918

Octacidomycine, IV: Neue Totalsynthese von rac-Octacidomycin und
strukturverwandten Oligocarbonsäuren
Octacidomycins, IV : A New Total Synthesis of rac-Octacidomycin and
Structurally Related Oligocarboxylic Acids
Andreas Krause, Helmut Lackner*
Institut für Organische Chemie der Universität Göttingen, Tammannstraße 2,
D-37077 Göttingen
Z. Naturforsch. 53b, 1043-1050 (1998); eingegangen am 22. Juni 1998
Antibiotics, Octacidomycins, Oligocarboxylic Acids, Synthesis, NMR Data
Following a new strategy, an improved total synthesis of the unique antibiotic octacidomy-
cin (1) and of structurally related oligocarboxylic acids was developed (Scheme 1,2). Starting
from 3 and the tetraethylester of l,17-dibromo-6,6,12,12-heptadecane-tetracarboxylic acid
(6 ) as a key compound, systematical fragment condensations lead to the nonatriacontane-
pentadecacarboxylic acid 11 and hence to the 1,3,9,15,21,27,33,39-nonatriacontane-octacarbo-
xylic acid 1. The synthetic pathway can easily be modified and generally be applied for the
synthesis of a broad variety of hitherto unknown oligocarboxylic acids or their esters, respec-
tively, and even of cyclic analogues (Scheme 2).
Aus Streptom yces-Kulturen wurde ein aus sechs
tren von 1 ist nach wie vor ungeklärt, beeinflußt je-
C7-Einheiten und einem terminalen C5-Teil beste- doch die antibiotische Aktivität kaum [2].
hendes, neuartiges Antibioticum, das Octacidomy-
cin (1), isoliert und seine Struktur durch Abbau und
Totalsynthese aufgeklärt [1,2]. Die C39-Kohlenwas-
serstoffkette trägt in fast regelmäßigen Abständen
acht Hydroxycarbonylreste als einzige funktionelle
G ruppen. Analog aufgebaute Tri- bis Hexacarbon-
säuren [2 ] waren ebenso wie eine auf isoprenoid-ar-
tigen C5-Einheiten basierende Octacarbonsäure
mit verkürztem Carboxylgruppenabstand (2) anti-
biotisch inaktiv [3,4]. Da die erste Totalsynthese
von 1 [2] sowohl von der Strategie als auch von den
Ausbeuten her noch unbefriedigend war und wei-
tere Strukturvarianten aufgebaut werden sollten,
wurde eine neue Octacidomycinsynthese nach dem
Baukastenprinzip entwickelt. Die Konfiguration
Ansatzpunkte zur Lösung der bei der ersten Oc-
tacidomycin-Synthese aufgetretenen, überwiegend
durch den Einsatz von Ethylestern bedingten Pro-
bleme hatte bereits der Aufbau des C5-Typ-Analo-
gons
2 [4] geliefert. Dementsprechend wurden
jetzt ausschließlich neue, stärker CH-acide [5] Ma-
lonesterderivate wie 3, 8 etc. als Alkylierungskom-
ponenten verwendet, wobei dann durchgehend mit
N atrium ethanolat als Base - anstatt wie früher
mit LDA/HM PTA [2]
-
gearbeitet werden
konnte. Auch entfielen dadurch konkurrierende
tertiäre Wasserstoffe innerhalb der Kettenbau-
steine (bessere Steuerbarkeit und Selektivität der
Kupplungsreaktionen), die Zwischenverbindun-
gen wurden achiral und die NM R-Analyse der
der sechs einander sehr ähnlichen Chiralitätszen- Produktgem ische vereinfachte sich beträchtlich.
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH
* Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H. Lackner.
0932-0776/98/0900-1043 $06.00 © 1998 Verlag der Zeitschrift für Naturforschung, Tübingen • www.znaturforsch.com
D
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1044
A. Krause-H . Lackner • Octacidomycine, IV
trium ethanolat (inverse M ethode; Tab. I) ergab
Entscheidend war außerdem die sorgfältige O pti-
mierung der Reaktionsparam eter (Tab. I), die zu
deutlich höheren Ausbeuten und reineren Produk-
ten führte. Allerdings ließen sich diese Param eter
nicht, wie zunächst erhofft, von C5- auf C7-Typ-
Bausteine übertragen, so daß alle Syntheseschritte
erneut in ausgedehnten Serienversuchen optimiert
werden mußten.
den O ctaethylester
8
(49%) als wichtiges Kup-
plungsfragment (Schema 1). Der für den Aufbau
des Pentadecaesters 10 erforderliche H eptaester 9
war durch Verknüpfung von 6 mit dem Baustein 7
(aus 3-Brom propansäureethylester und 5 [4]) zu-
gänglich (74%). Die Umsetzung äquim olarer
Mengen 8 und 9 lieferte schließlich mit 10 die voll-
Die neue Startverbindung, der H eptantetracar-
bonsäureester 3 (Schema 1), wurde aus Malonsäu-
rediethylester (5), 1,5-Dibrompentan (4) und
ständige
C39-Basiskette des Octacidomycins
(Ausb. 41% ) als weißen Feststoff, der strukturkon-
forme analytische D aten gab. Für die schwierige
frisch bereitetem N atrium ethanolat (3:1:2) synthe- Verseifung der 15 eng benachbarten Ethoxycarbo-
nylgruppen bewährte sich von zahlreichen M etho-
den am besten 96-stündiges Kochen in 15-proz.
tisiert (Ausb. 73%). Zur Darstellung des Schlüs-
selbausteins 6 mußte 3 beidseitig mit 4 alkyliert
werden. Die „norm ale“ Reaktionsführung (D e- m ethanolischer KOH (4-facher Überschuß) [4].
Nach A btrennung des Kaliumchlorids ließ sich die
Pentadecacarbonsäure 11, deren NM R-Spektren
keine Ethylsignale mehr zeigten, in 83% Ausbeute
als weißer, bei 162-165 °C schmelzender Feststoff
isolieren. Die anschließende Decarboxylierung
durch trockenes Erhitzen auf 140 °C im Vakuum
(1 h) führte zum gewünschten rac-Octacidomycin
(1) (Ausb. 6 8 %), dessen spektroskopische D aten
protonierung von 3, Alkylhalogenidzugabe) ver-
sagte hier jedoch völlig; erst die inverse M ethode
[6 ] (sehr langsame Deprotonierung der 3/4-Mi-
schung) führte nach Optimierung der übrigen Pa-
ram eter (M engenverhältnis von 3, 4 und Base: 1 :
6
: 3; s. Tab. I) und der Aufarbeitung in 72-proz.
Ausbeute zu 6 . Die dabei als N ebenreaktion er-
wartete HBr-Eliminierung zum 1,16-Heptadeca-
dientetracarbonsäure-tetraethylester blieb hier - denen des Naturstoffes entsprachen. Sowohl 1 als
überraschenderweise auch 1 1 zeigten die bekannte
im Gegensatz zum C5-Typ-Analogon [4] - nahezu
antibakterielle W irkung gegen Bac. subtilis [2].
aus (ca. 1%). Die Umsetzung von 6 mit 5 und N a-
RR
V
RR
'
R
R
V
W
R
R
R R
R R
Br
12
RR
RR
RR
RR
RR
RR
RR
Br
I W vW sA A A /1,9
v A A A A A A A A A ^ r
R R
R R
R R
R R
R R
R R
R R
10
R' R'
R’ R'
R' R'
R' R'
R' R’
R' R'
R' R'
\ A A X A A X A A X A A X A A X A A X A r 1
39
11
R = COOEt
Schema 1
R' = COOH
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A. Krause-H. Lackner • Octacidomycine, IV
1045
Z ur Synthese neuer C7-Typ-Strukturanaloga
Nachdem die C5-Typ-Octacarbonsäure 2 [4] ge-
von 1 wurden die obigen Bauelemente um Kom- zeigt hatte, daß eine Verkürzung des Carboxyl-
ponenten mit unterschiedlicher Kettenlänge er- gruppenabstandes um 2 C-Atom e die antibiotische
gänzt (Schema 2). So entstand aus dem Schlüssel- W irkung auslöscht, war die Frage, was eine Ver-
baustein 6 durch Monoalkylierung mit 5 der Hexa-
ester 12 und daraus durch Umsetzung mit 7 der
größerung dieses Abstandes um ein C-Atom ge-
genüber dem in 1 bewirkt. Als Startsubstanz für
N onaester 13. Beide Ester können andere Bauele- solche
C8-Typ-Strukturvarianten
wurde
der
1,1,8,8-Octantetracarbonsäureester 18 aus 1,6-Di-
brom hexan und 5 aufgebaut (56%). Erste Versu-
che damit zeigten jedoch, daß die Reaktivität von
C8-Typ-Fragmenten wie 18 wider Erw arten deut-
lich unter der seiner C5- und C7-Typ-Analoga liegt,
so daß weiterführende Synthesen erst optimiert
werden müßten.
mente auf dem linken oder rechten M olekülende
um 18 bzw. 21 Kohlenstoffatome verlängern. Als
C i2-Kettenfragment läßt sich 14 (erhalten aus 4
und 3) nutzen, während 15 (aus 4 und 7) eine
Kette um 8 C-Atome erweitert. Der U ndecaester
16 entstand aus 8 und 15 und ist eine Vorstufe der
schon früher synthetisierten 1-analogen Hexacar-
bonsäure. Die entsprechende Heptacarbonsäure
17 ist über die Kondensation von 13 und 14 zu-
Die Verwendung von M ethyl- anstatt Ethylester
in der in Schema 1 skizzierten Reaktionsfolge, die
gänglich. Anderweitige Kombinationen der Frag- bis zum M ethylesteranalogon von 8 studiert wurde
mente führen zu den 1-analogen Nona-, Deca-,
Undeca- und vielleicht sogar Octadecacarbonsäu-
[3], brachte, obgleich sterisch günstiger, keine Vor-
teile. Die R eaktionsparam eter mußten überra-
ren mitsam t ihren gleichfalls interessanten Vorstu- schenderweise erneut optim iert werden und den-
fen. Ähnlich gelangt man zu zahlreichen sym m etri- noch blieben die Ausbeuten unter denen der
schen Strukturvarianten. Die erfolgreiche Syn- Ethylester.
these vom Pentadecaester 10 und damit auch 1 auf
Die Darstellung cyclischer, als potentielle Kom-
zwei alternativen Wegen (aus 12 und 13 bzw. 14 plexbildner interessanter Oligocarbonsäuren ge-
und 16) unterstreicht die Flexibilität des gesamten
Baukastensystems.
lang, als der Tetraester 6 in stärkerer Verdünnung
unter inverser Reaktionsführung mit einem
Unterschuß an 5 umgesetzt wurde. In bem erkens-
wert hoher Ausbeute (43% ) ließ sich der
1,1,7,7,13,13-Cyclooctadecanhexacarbonsäureester
19 isolieren, dessen Ringgerüst erwartungsgemäß
nur vier 13C- (Intensität 2:1:2:1) und drei 1H-
NMR-Signale ergab. Auch 19 konnte mit metha-
nolischer KOH verseift und die Hexacarbonsäure
2 0 zur Tricarbonsäure 21 decarboxyliert werden,
deren Gerüst das gleiche NM R-Signalmuster wie
19 zeigte. Beide Säuren waren gegen Bac. subtilis
nur schwach antibakteriell aktiv.
Die hier beschriebene Synthesestrategie zum
Octacidomycin (1) ist der früheren [2] deutlich
überlegen. Sie liefert mit 8 % 1, bezogen auf 4, eine
doppelt so hohe Gesam tausbeute und ist aufgrund
der uniform strukturierten, reaktiveren Ausgangs-
und Zwischenprodukte sowie der problemlos zu
handhabenden Base erheblich einfacher, selekti-
ver und viel flexibler in Bezug auf die Struktur der
Bauelem ente und der Zielverbindungen. Durch
inverse Reaktionsführung und sorgfältige, über
die ^-N M R -S pektren der Produktgemische kon-
trollierte Optim ierung der Reaktionsbedingungen
lassen sich - auch bei Bis-alkylierungen und grö-
RR
RR
RR
12
Schema 2
R R
R R
R R
R R
13 v n A A A A A A A A /^
RR
RR
R R
14
15
Brv V \A /R
1
12
R R
R R
R R
R R
R R
16 v v n A A A A A A A A A A /^
1
25
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
17
X50H
19 R',R" = COOEt
20 R’,R" = COOH
R R
o
V
1
w
\
r
21
R' = COOH
R" = H
18
r
R = COOEt
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A. Krause-H. Lackner • Octacidomycine. IV
1046
niert destilliert. Ausb. 73% farbloses Öl. - D er
1.5-fache Überschuß an M alonester unterdrückt
weitgehend die Nebenreaktion zum 1,1-Cyclohex-
ßeren Kettenlängen
-
zumeist bemerkenswert
gute Ausbeuten erzielen. Veränderungen der
Basisstruktur der gewünschten Oligocarbonsäu-
ren, d. h. Verkürzung oder Verlängerung des Eth-
oxycarbonylgruppenabstandes in den Bauelem en-
ten (C5-, C7-, C8-Typ) oder auch nur der Austausch
von Ethyl- gegen Methylester, erfordern jedoch
eine Neuoptimierung der jeweiligen Reaktionsstu-
fen. Dies dürfte sowohl auf U nterschieden in der
andicarbonsäure-diethylester
Torr).
(Sdp.
65 °C/0.01
3: Sdp. 168 °C / 0.01 Torr; n g = 1.4443. - 'H -
NM R (200 MHz, CDCL): (3 = 1.26-1.40 (m, 6 H,
3-, 4- und 5-CH2), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 12 H, 3’-
C H 3), 1.80-1.98 (dt, J = 7.0 und 7.6 Hz, 4 H, 2-
und 6 -CH2), 3.30 (t, J = 7.6 Hz, 2 H, 1- und 7-CH),
CH-Acidität als auch auf Veränderungen der steri- 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 8 H, 2’-CH2). - 13C-NMR (50.3
MHz, CDC13): (3 = 14.09 (C-3’), 27.06 (C-3/C-5),
28.60 (C-2/C-6), 28.87 (C-4), 51.98 (C-l/C-7), 61.30
(C-2’), 169.51 (C -l’). - MS (70 eV): m /z (% ) =
389 (2) [M + H ]+, 343 (35) [M - C2H .O ]+, 297
(23), 251 (13), 229 (100), 205 (5), 183 (13), 160
(64), 137 (18), 73 (13).
schen Verhältnisse und den daraus resultierenden
Konformationsänderungen der Bausteine beruhen
[7]. Die Ausbeuten bei analogen R eaktionen und
die Kristallisierbarkeit der Produkte fallen von
den konformativ steiferen C5- zu den bewegliche-
ren C8-Typ-Verbindungen hin ab.
C 19H 320 8 (388.5)
Insgesamt betrachtet, eröffnen die obigen Syn-
thesen einen effizienten Zugangsweg nicht nur zu
dem ungewöhnlich strukturierten Octacidomycin
(1 ), sondern auch zu einer sehr interessanten,
neuen Gruppe von strukturverw andten linearen
und cyclischen Oligocarbonsäuren unterschiedli-
cher Kettenlänge.
Ber. C 58.74 H 8.00% ,
Gef. C 58.28 H 8.00% .
Allgem eine Arbeitsvorschrift (AAV) zur
Darstellung von 6, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 18
und 19 m it jeweils in Reihenversuchen optimierten
Reaktionsparametern:
Die siedende Mischung aus absol. Ethanol (a),
CH-acider Komponente (b) und Alkylhalogenid
(c) wurde innerhalb der Zugabezeit (t) tropfen-
weise mit frisch bereiteter 20-proz. Natriumetha-
nolat-Lösung (d) versetzt (Tab. I). Dann wurde
noch 30 min gekocht, die Reaktion durch Zugabe
von 10 ml Wasser abgebrochen und die erkaltete
Mischung 2-mal mit je 15 ml E ther und Ethylace-
tat extrahiert. D er Gesamtextrakt wurde mit
M gS04 getrocknet, i. Vak. eingedampft und der
Rückstand säulenchromatographisch (SC) bzw.
durch fraktionierte Destillation bei 0.01 Torr
(Dest.) gereinigt. Kristallisierende Produkte w ur-
den aus /7-Pentan umkristallisiert.
Experimenteller Teil
Allgemeine Angaben vgl. Lit. [4], Elektrospray-
M assenspektren: Finnigan-MAT LCQ. - Ethanol-
Trocknung: CaO, Dest. über Mg, Molsieb. Alle A l-
kylierungsreaktionen in ausgeheizten A pparatu-
ren unter N2.
-
Säulenchromatographie (SC):
Neutrales Kieselgel (0.063-0.2 mm; J. T. Baker,
B. V., Belgien). Standardverhältnis Produkt zu
Adsorbens 1:100 (w/w). Solvenssystem (auch für
Rf - Werte): Chloroform / Ethylacetat 10:1. - Zu
den Plattendiffusionstesten s. Lit. [1]; H H D
Hemmhofdurchmesser bei 6 m m-Plättchen mit ca.
15 /ug Substanz.
=
1,1,7,7-Heptantetracarbonsäure-tetraethylester (3)
l,17-Dibrom -6,6,12,12-heptadecan-
tetracarbonsäure-tetraethylester (6 )
Die Lösung von 2.3 g (100 mmol) Natrium in
30 ml absol. Ethanol wurde bei 80 °C tropfenweise
(0.3 ml/min) mit 23 ml (150 mmol) M alonsäure-
diethylester (5) versetzt. Nach 30 min R ühren bei
Siedetem peratur tropfte man innerhalb von
20 min 6 . 8 ml (50 mmol) 1,5-Dibrompentan (4)
hinzu und kochte weitere 30 min unter Rückfluß.
Der Eindampfrückstand (i. Vak.) wurde in 120 ml
Eiswasser aufgenommen und die Mischung 3mal
mit je 50 ml Ether extrahiert. D er mit M gS 04 ge-
trocknete Gesam textrakt wurde i. Vak. einge-
dampft und das Rohprodukt bei 0.01 Torr fraktio-
Farblose Kristalle (1.2 g) vom Schmp. 46 °C. -
Rf = 0.75. - ‘H-NM R (500 MHz, CDC13): (5 =
1.06-1.25 (m, 8 H, 3-/15- und 4-/14-CH2), 1.21 (t,
J = 7.2 Hz, 2 H, 9-CH2), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 12 H,
3’-CH3), 1.38-1.46 (m, 4 H, 7- und 11-CH2), 1.76-
1.88 (m, 12 H, 2-/16-, 5-/13- und 8-/10-CH2), 3.37
(t, J = 6 . 8 Hz, 4 H, 1- und 17-CH2Br), 4.13 (q, J =
7.3 Hz,
8
H, 2’-CH2). - 13C-NMR (125.7 MHz,
CDC13): (3 = 14.07 (C-3’), 23.18, 23.79 (C-3/C-15
und C-4/C-14), 28.31 (C-7/C-11), 30.09 (C-9),
32.06, 32.21, 32.34 (C-2/C-16, C-5/C-13 und C-8 /C-
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A. Krause-H. Lackner • Octacidomycine, IV
20-Brom -l,3,3,9,9,15,15-eicosan-
heptacarbonsäure-heptaethytester (9)
Tab. I. Optimierte Reaktionsparameter und Ausbeuten
der Alkylierungsreaktionen.
t [min]
a [ml]
b
c
d [mmol]
7.5
13.5
1.5
0.6
1.6
1.4
1.3
4.8
Ausb.[%]
0.97 g farbloses Harz (SC), bei < 0.001 Torr 2 d
getrocknet. - n $ = 1.4555; Rf = 0.71. - ’H-NM R
(500 MHz, C D C I3): ö = 1.10-1.24 (m, 10 H, 3-, 4-,
9-, 14- und 16-CH2), 1.19-1.26 (m, 21 H, 3'-CH 3),
1.24-1.32 (m, 2 H, 15-CH2), 1.41-1.47 (m, 4 H, 7-
und 17-CH2), 1.79-1.89 (m, 12 H, 2-, 5-, 8 -, 10-,
11- und 13-CHt), 2.16-2.22 (m, 2 H, 19-CH2),
2.23-2.28 (m, 2 H, 20-CH2), 3.38 (t, / = 6 . 8 Hz,
2 H, l-C H 2 Br), 4.10-4.20 (m, 12 H, 2’-CH2). -
13C-NMR (125.7 MHz, CDC13): ö = 14.09 (C-3’),
23.17, 23.79, 23.84, 23.89 (C-3, C-4, C-9, C-14 und
C-16), 27.61 (C-19)*, 28.31 (C-7/C-17), 29.56 (C-
20)*, 30.16 (C-15), 32.06, 32.21, 32.24, 32.29, 32.33
(C-2, C-5, C-8 , C-10, C -ll und C-13), 33.54 (C-
1), 56.72, 57.36, 57.40 (C-6 , C-12 und C-18), 60.47,
60.92, 60.98, 61.17 (C-2’), 171.18, 171.69, 171.74,
172.73 (C -l’). - MS (D CI/N H 3 ): m /z (% ) = 884/
8 8 6 (6 /8 ) [M + 2H + N H 4+], 606 (100), 350 (82).
6
8
9
2.0
5.0
2.0
1.0
2.0
3.0
2.0
1.0
1.0
4.0
2.5
10.9
1.5
0.6
1.3
2.1
1.3
3.8
0.8
3.3
8.7
15.0
2.7
1.5
0.6
1.3
0.7
1.3
5.8
0.8
1.0
5.8
240
180
60
80
60
90
60a
60
30
90b
240c
72
49
74
41
43
31
20
64
9
10
12
13
14
15
16
18
19
0.8
12.5
17.4
56
43
15.0
a Nach beendeter Zugabe sofort aufgearbeitet; b direkt
nach dem Weiterkochen i. Vak. eingedampft, Rückstand
in 30 ml Wasser aufgenommen; c 10 min nach Beendi-
gung der Zugabe mit 15 ml Aceton/Ether (1:1) extra-
hiert.
10), 33.56 (C-l/C-17), 57.36 (C-6/C-12), 60.99 (C-
2’), 171.70 (C -l’). - MS (70 eV): m/z (% ) = 685/
687/689 (98/100/70) [M + H]+, 684/686/688 (3/27/
50) [M]+, 639/641/643 (35/75/38) [M - C2H 5 0 ] +,
638/640/642 (20/38/30) [M - C2H 5O H ]+.
C41H 69B r 0 14 (865.9)
Ber. C 56.90 H 8.03%,
Gef. C 57.00 H 8.08%.
C29H 50B r2 O 8 (686.5)
Ber. C 50.74 H 7.34%,
Gef. C 50.93 H 7.30% .
1,1,7,7,13,13,19,19,25,25,31,31,37,37,39-
Nonatriacontanpentadecacarbonsäure-
penta-decaethylester (1 0 )
1,1,7,7,13,13,19,19-Nonadecan-octacarbonsäure-
octaethylester (8 )
1.1
g farbloses Harz (SC), bei < 0.001 Torr 2 d
388 mg farbloser Feststoff (SC), Rf = 0.62. - ]H-
NM R (300 MHz, CDC13); (3 = 1.06-1.23 (m, 18 H,
3-, 4-, 10-, 16-, 22-, 28-, 33-, 34- und 35-CH2), 1.19-
1.30 (m, 45 H, 3’-CH3), 1.24-1.38 (m, 18 H, 5-, 8 -,
12-, 14-, 18-, 20-, 24-, 26- und 30-CH2), 1.74-1.93
(m, 24 H, 2-, 6 -, 9-, 11-, 15-, 17-, 21-, 23-, 27-, 29-,
32- und 36-CH2), 2.15-2.32 (m, 4 H, 38- und 39-
CH 2), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 1 H, 1-CH), 4.08-4.25
getrocknet. - Rf = 0.65. - 'H-NM R (300 MHz,
CDC13): (5 = 0.98-1.19 (m, 8 H, 3-/17- und 4-/16-
C H 2), 1.17, 1.20 (2 t, J = 7.2 Hz, 24 H, 3’-CH3),
1.10-1.29 (m, 8 H, 5-/15- und 8-/12-CH2), 1.19 (t,
J = 7.2 Hz, 2 H, 10-CH2), 1.67-1.87 (m, 12 H, 2-1
18-, 6-/14- und 9-/ll-C H 2), 3.22 (t, J = 7.6 Hz, 2 H,
1-/19-CH), 4.10, 4.13 (2 q, J = 7.2 Hz, 16 H, 2’-
CH2). - 13C-NMR (50.3 MHz, CDC13): ö = 13.80
(C-3’), 23.54, 23.62 (C-3/C-17 und C-4/C-16), 26.87
(C-5/C-15), 28.35 (C-9/C-11), 29.25 (C-8/C-12),
29.94 (C-10), 31.88 (C-6/C-14)*, 31.92 (C-2/C-18)*,
51.68 (C-l/C-19), 57.13 (C-7/C-13), 60.69, 60.97
(C-2’), 169.20, 171.52 (C -l’) [8 ], - MS (D CI/N H 3):
m/z (% ) = 878 (1) [M + 2 NH3]+, 794 (8 ), 406
(100).
(m, 30 H, 2’-CH2).
-
13C-NMR (75.5 MHz,
CDCI3): (3 = 14.11 (C-3’), 24.00 (C-3, C-4, C-10, C-
16, C-22, C-28, C-33, C-34 und C-35), 27.16, 30.27
(C-5, C-8 , C-12, C-14, C-18, C-20, C-24, C-26 und
C-30), 27.73, 29.59 (C-38 und C-39), 28.65, 32.39
(C-2, C-6 , C-9, C -ll, C-15, C-17, C-21, C-23, C-27,
C-29, C-32 und C-36), 51.98 (C -l), 56.75, 57.43 (C-
7, C-13, C-19, C-25, C-31 und C-37), 60.53, 60.96,
61.25 (C-2’), 169.46, 171.20, 171.79 (C -l’). - MS
(CI/NH3 ): m /z (% ) = 1648 (8 ) [M + 2 H + NH 4+],
1628 (2) [M] +, 1576 (12), 246 (100) [10].
C43H 7 20 16 (845.0)
Ber. C 61.12 H 8.59%,
Gef. C 61.01
H
8 .6 6 %.
C84H 14o 0 3o (1630.0)
Ber. C 61.89 H 8 .6 6 %,
* Zuordnung der Signale vertauschbar.
Gef. C 61.98 H 8.65% .
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A. Krause-H. Lackner • Octacidomycine, IV
1048
CH 2), 3.30 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, 1-CH), 3.40 (t, J =
6.8 Hz, 2 H, 12-CH2Br), 4.10-4.27 (m, 8 H, 2’-
CH 2). - 13C-NMR (75.5 MHz, CDCL): ö = 14.12
(C-3’), 23.79, 23.30 (C-4, C-5), 27.14 (C-9), 28.38
(C-10), 28.64 (C-2), 29.53 (C-3), 32.07 (C-6), 32.10
(C-8), 32.40 (C -ll), 33.03 (C-12), 52.00 (C -l),
57.41 (C-7), 61.07, 61.30 (C-2’), 169.51, 171.70 (C-
1’). - MS (D CI/N H 3): m /z (% ) = 554/556 (98/100)
[M + N H 4+], A ll (75) [M + 2 H + NH 4+ - Br]; MS
(70eV): m /z (% ) = 537/539 (20/18) [M + H]+, 229
(100).
18-Brom -l ,1,7,7,13,13-octcidecan-
hexacarbonsäure-hexaethytester (1 2 )
430 mg farbloses Öl (SC),
= 1.4680, Rf -
0.70. - 'H-NM R (500 MHz, CDC13): d = 1.08-
1.23 (m, 8 H, 4-, 9-, 15- und 16-CH2), 1.18-1.30
(m, 18 H, 3’-CH3), 1.26-1.33 (m, 4 H, 5- und 10-
CH2), 1.38-1.48 (m, 4 H, 8- und 12-CH2), 1.78-
1.91 (m, 12 H, 2-, 3-, 6-, 11-, 14- und 17-CH2), 3.29
(t, J = 7.6 Hz, 1 H, 1-CH), 3.39 (t, J = 7.2 Hz, 2 H,
18-CH2Br), 4.08-4.29 (m, 12 H, 2’-CH2). - 13C-
NMR (125.7 MHz, CDC13): ö = 14.08 (C-3’), 23.21,
23.82, 23.87 (C-4, C-9, C-15 und C-16), 25.17, 28.34
(C-8/C-12), 27.14, 29.48 (C-5/C-10), 28.60, 28.63,
32.18, 32.24, 32.26, 32.36 (C-2, C-3, C-6, C -ll, C-
14 und C-17), 33.57 (C-18), 51.97 (C -l), 57.39,
57.42 (C-7/C-13), 60.95, 61.01, 61.23 (C-2’), 169.45,
C24H 41B r0 8 (537.5)
Ber. C 53.63 H 7.68%,
Gef. C 54.49 H 7.75%.
8-Brom-3,3,l-octantricarbonsäure-triethylester (15)
171.71, 171.78 (C -l’).
-
MS (D CI/N H ,): m /z
1.0 g farbloses Öl (SC), Rf = 0.68. - 'H -N M R
(200 MHz, CDC13): (3 = 1.18-1.27 (m, 2 H, 6-CH2),
1.18-1.35 (m, 9 H, 3’-CH3), 1.37-1.56 (m, 2 H, 5-
CH 2), 1.79-1.98 (m, 4 H, 4- und 7-CH2), 2.13-
2.35 (m, 4 H, 1- und 2-CH2), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2
H, 8-CH2Br), 4.07-4.25 (m, 6 H, 2’-CH2). - 13C-
NM R (50.3 MHz, CDC13): <5 = 14.08, 14.19 (C-3’),
23.19 (C-5), 26.79 (C-6), 27.65 (C-2), 29.58 (C -l),
31.85 (C-7), 32.33 (C-4), 33.57 (C-8), 56.73 (C-3),
60.56, 61.28 (C-2’), 171.12, 172.73 (C -l’). - MS
(D CI/N H 3): m /z (% ) = 426/428 (100) [M + N H 4+],
409/411 (8) [M + H]+; MS (70 eV): m /z (% ) = 409/
411 (1) [M + H ]+, 335 (5), 260 (100), 186 (37). -
Ber. C17H 29B r0 6 (409.32) [9],
(% ) = 782/784 (96/100) [M + N H 4+], 704 (58) [M -
Br]+; MS (70 eV): m /z (% ) = 765/767 (1/1) [M +
H]+, 685 (2) [M - Br]+, 229 (100).
C36H 61B r0 12 (765.8)
Ber. C 56.46 H 8.03% ,
Gef. C 56.32 H 7.96% .
1,1,7,7,13,13,19,19,21-
Heneicosannonacarbonsäure-nonaethylester (13)
190 mg farbloser, bei 41-43 °C schmelzender
Feststoff (SC), n2£ = 1.4425, Rf = 0.62. - !H-NM R
(500 MHz, CDC13): ö = 1.08-1.18 (m, 10 H, 3-, 4-,
10-, 16- und 17-CH2), 1.21-1.29 (m, 27 H, 3’-CH3),
1.28-1.34 (m, 8 H, 5-, 8-, 12- und 15-CH2), 1.78-
1.94 (m, 12 H, 2-, 6-, 9-, 11-, 14- und 18-CH2),
2.18-2.25 (m, 2 H, 20-CH2), 2.37-2.42 (m, 2 H,
21-CH2), 3.29 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, 1-CH), 4.11-
4.24 (m, 18 H, 2’-CH2). - 13C-NMR (50.3 MHz,
CDC13): d = 14.07, 14.20 (C-3’), 23.93 (C-3, C-4,
C-10, C-15, C-16 und C-17), 27.18 (C-20)*, 28.67,
32.20 (C-2, C-6, C-9, C -ll, C-14 und C-18), 29.57
(C-21)*, 30.25 (C-5, C-8 und C-12), 51.98 (C -l),
57.43 (C-7, C-13 und C-19), 60.97, 61.47 (C-2’),
1,1,7,7,13,13,19,19,25,25,27-Heptacosan-
undecacarbonsäure-undecaethylester (16)
85 mg farbloses Öl (SC), «d = 1-4505, Rf -
0.50. - ’H-NM R (300 MHz, CDC13): (3 = 1.06-
1.29 (m, 12 H, 3-, 4-, 10-, 16-, 22- und 23-CH2),
1.18-1.31 (m, 33 H, 3’-CH,), 1.28-1.40 (m, 12 H,
5-, 8-, 12-, 14-, 18- und 21-CH2), 1.77-1.93 (m, 16
H, 2-, 6-, 9-, 11-, 15-, 17-, 20- und 24-CH2), 2.15-
2.32 (m, 4 H, 26- und 27-CH2), 3.29 (t, J = 7.6 Hz,
1 H, 1-CH), 4.07-4.25 (m, 22 H, 2’-CH2). - 13C-
NM R (50.3 MHz, CDC13): <3 = 14.08, 14.19 (C-3’),
23.77 (C-3, C-4, C-10, C-16, C-21, C-22 und C-23),
27.12, 29.58 (C-5, C-8, C-12, C-14 und C-18), 27.59
(C-26)*, 28.63, 32.77 (C-2, C-6, C-9, C -ll, C-15, C-
17, C-20 und C-24, 29.50 (C-27)*, 51.98 (C -l),
56.75 (C-7, C-13, C-19 und C-25), 60.53, 61.27 (C-
2’), 169.44, 171.20 (C -l’). - MS (D CI/N H 3): m /z
(% ) = 1123 (1), 995 (4), 506 (100) - [10].
169.46, 171.78 (C -l’).
-
MS (D CI/N H 3): m /z
(% ) = 962 (17) [M + NH 4+], 278 (100).
C^HgoO^s (945.2)
Ber. C 60.99 H 8.53% ,
Gef. C 60.13 H 8.42%.
12-B rom -1,1,7,7-dodecan-tetracarbonsäure-
tetraethylester (14)
140 mg farbloses Harz (SC), Rf = 0.68. - 'H -
NMR (200 MHz, CDC13): ö = 1.05-1.41 (m, 18 H.
4-, 9-, 10-CH2 und 3’-CH3), 1.34-1.56 (m, 4 H, 2-
und 6-CH2), 1.74-1.98 (m, 8 H, 3-, 5-, 8- und 11-
C60H 100O 22 (1173.4)
Ber. C 61.41 H 8.59%,
Gef. C 61.79 H 8.71% .
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A. Krause-H. Lackner • Octacidomycine, IV
1049
1,1,8,8-Octan-tetracarbonsäure-tetraethylester (18)
m, 36 H, 3-, 4-, 5-, 8 -, 10-, 12-, 14-, 16-, 18-, 20-, 22-,
24-, 26-, 28-, 30-, 33-, 34- und 35-CH2), 1.73-1.92
(br. m, 24 H, 2-, 6 -, 9-, 11-, 15-, 17-, 21-, 23-, 27-,
29-, 32- und 36-CH2), 2.08-2.37 (br. m, 4 H, 38-
und 39-CH2), 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 1 H, 1-CH). -
13C-NMR (50.3 MHz, C D 3OD): (3 = 25.12 (C-3, C-
4, C-10, C-16, C-22, C-28, C-33, C-34 und C-35),
27.45, 31.23 (C-5, C-8 , C-12, C-14, C-18, C-20, C-
24, C-26 und C-30), 28.20, 30.27 (C-38 und C-39),
29.84, 33.76 (C-2, C-6 , C-9, C -ll, C-15, C-17, C-21,
C-23, C-27, C-29, C-32 und C-36), 52.83 (C -l),
58.52, 58.73 (C-7, C-13, C-19, C-25, C-31 und C-
1.4 g farblose Flüssigkeit (Dest.), Sdp. 158 °C /
0.01 Torr, n $ = 1.4510. - 1H-NMR (500 MHz,
CDC13): (3 = 1.26-1.36 (m,
8
H, 3-/6- und 4-/5-
CH2), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 12 H, 3’-CH3), 1.82-1.94
(dt, J = 7.0 und 7.6 Hz, 4 H, 2- und 7-CH2), 3.30
(t, J = 7.6 Hz, 2 H, 1- und 8 -CH), 4.20 (q, J = 7.2
Hz,
8
H, 2’-CH2).
-
13C-NMR (125.7 MHz,
CDCI3): ö = 14.11 (C-3’), 27.20 (C-2/C-7), 28.67
(C-3/C-6), 28.94 (C-4/C-5), 52.02 (C-l/C-8 ), 61.25
(C-2’), 169.50 (C -l’). - MS (DCI/NH3): m /z (% ) =
420 (100) [M + N H 4+], 340 (10). - Ber. C2oH340 8
(402.48) [9].
37), 173.19, 175.68 (C -l’).
-
Ber. C54H 8o0 3 o
(1209.21) [9, 10]. - Biologische Aktivität; Platten-
diffusionstest gegen B. subt. (syn.): 16 mm HHD.
1,1,7,7,13,13-Cyclooctadecanhexacarbonsäure-
hexaethylester (19)
1,3,9,15,21,27,33,39-Nonatriacontan-
1.7
g farbloses Öl (SC, Dest.), Sdp. 107 °C / 0.01
octacarbonsäure (rac.-Octacidom ycin) (1)
Torr, «d = 1.4473, Rf = 0.27. - 1H-NMR (500
MHz, CDCI3 ): (3 = 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 18H, 3’-
CH 3), 1.43 (m, 6 H, 4-, 10- und 16-CH2), 1.49 (tt,
J = 6.5 und 7.0 Hz, 12H, 3-/5-, 9-/11- und 15-/17-
CH 2), 1.97 (t, J = 7.0 Hz, 12H, 2-/6-, 8-/12- und
14-/18-CH2), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 12H, 2’-CH2). -
13C-NM R (125.7 MHz, CDC13): (3 = 14.07 (C-3’),
22.71 (C-3/C-5, C-9/C-11 und C-15/C-17), 25.21
(C-4, C-10 und C-16), 31.31 (C-2/C-6, C-8/C-12
und C-14/C-18), 54.89 (C -l, C-7 und C-13), 60.97
(C-2’), 171.94 (C -l’). - MS (70 eV): m /z (% ) =
684 (1) [M+], 503 (1), 429 (2), 243 (100), 229 (16),
160 (65).
97 mg (80 mmol) 11 wurden bei 10 Torr 1 h lang
auf 140 °C erhitzt. D er Rückstand wurde in mög-
lichst wenig M ethanol gelöst und 1 mit trockenem
Ether ausgefällt. Weißer, bei 148-151 °C schmel-
zender Feststoff; Ausb. 49 mg (6 8 %). - 'H -N M R
(200 MHz, CD3OD): (3 = 1.05-1.71 (br. m, 38 H,
5-, 6 -, 7-, 10-, 12-, 14-, 16-, 18-, 20-, 22-, 24-, 26-,
28-, 30-, 32-, 35-, 36-, 37- und 38-CH2), 1.70-1.95
(br. m, 24 H, 4-, 8 -, 11-, 13-, 17-, 19-, 23-, 25-, 29-,
31-, 34- und 39-CH2), 2.20-2.44 (br. m, 10 H, 1-
und 2-CH2, 3-, 9-, 15-, 21-, 27- und 33-CH). - 13C-
NM R (75.5 MHz, CD 3OD); (3 = 26.00 (C-38),
28.18 (C-2), 28.37 (llx CH2), 29.97 (C-37), 30.05
(C-36), 30.40 (5x CH 2), 32.72 (lx CH2), 33.33 (lx
CH2), 33.56 (10x CH 2), 34.91 (39-CH2), 46.04,
46.93 (6 x CH), 176.86, 177.71, 179.51, 180.38 (8 x
C -l’). - ESI-MS (neg.): m /z (% ) = 900.5 (100);
(pos.): 924.1 (90) [M + Na]+, 967.8 (100) [M + 2
Na]+. - Biol. Aktivität: Plattendiffusionstest ge-
gen B. subt. (syn.): 18 mm HHD.
C36 H 60
0
12 (684.9)
Ber. C 63.14 H 8.83% ,
Gef. C 63.20 H 8.77% .
1,1,7,7,13,13,19,19,25,25,31,31,37,37,39-
Nonatriacontan-pentadecacarbonsäure (11)
Zu 4 ml trockenem M ethanol wurden 300 mg
(184 /imol) 10 sowie 600 mg (1 1 .0 mmol) festes
KOH gegeben und die Mischung 4 Tage unter
Rückfluß und Luftausschluß erhitzt. D er Ein-
dam pfrückstand (i. Vak.) wurde in 5 ml Wasser ge-
löst und mit 5 ml CHC13 gewaschen. Die mit konz.
HCl auf pH 1 angesäuerte, dann i. Vak. eingeengte
wäßrige Phase wurde 3-mal mit je 5 ml Toluol und
zuletzt mit 5 ml CHC13 zur Trockne abgedampft.
C47H 80O 16 (901.1)
Ber. C 62.64 H 8.94%,
Gef. C 62.00 H 8.23%.
1,1,7,7,13,13-Cyclooctadecan-hexacarbonsäure (20)
137 mg (0.2 mmol) 19 wurden mit 280 mg
(5.0 mmol) KOH und 1.5 ml M ethanol wie bei 11
D er weiße Rückstand wurde 3-mal mit je 5 ml beschrieben verseift und ergaben 83 mg (80% ) 20
trockenem A ceton ausgekocht, der Extrakt i. Vak.
eingeengt und das rohe 11 durch Molekularsieb-
Flash-Chromatographie an „TSK Gel Toyopearl
als weißen, bei 170-175 °C schmelzenden Fest-
stoff. - 'H -N M R (300 MHz, C D 3 OD): (3 = 1.38-
1.53 (br. m, 6 H, 4-, 10- und 16-CH2), 1.48-1.61
HW 403“ (Firma TosoHaas, Stuttgart; 0.6 bar, Me- (br. M, 12 H, 3-/5-, 9-/11- und 15-/17-CH2), 1.88-
thanol) gereinigt. Ausb. 185 mg (83%) eines wei- 2.02 (br. m, 12 H, 2-/6-, 8-/12- und 14-/18-CH2). -
ßen, bei 162-165 °C schmelzenden Feststoffes. - 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): ö = 24.24 (C-3/C-
'H -N M R (300 MHz, CD3 OD): <3 = 1.12-1.44 (br.
5, C-9/C-11 und C-15/C-17), 26.68 (C-4, C-10 und
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1050
A. Krause-H. Lackner ■Qctacidomycine, IV
C-16), 33.29 (C-2/C-6, C-8/C-12 und C-14/C-18),
56.93 (C -l, C-7 und C-13), 178.54 (C -l’). - MS
(C-4, C-10 und C-16), 32.61 (C-2/C-6, C-8/C-12
und C-14/C-18), 50.28 (C -l, C-7 und C-13), 175.58
(DCI/NH,): m /z (% ) = 428 (11) [M - 2 C O ,]+, (C -l’). - MS (DCI/NH,): m /z (% ) = 402 (5) [M +
163 (100). - Ber. C24H 36 0 12 (516.54) [9, 10]. -
Plattendiffusionstest gegen B. subt. (syn.): 8 mm
HHD.
N H 4+], 336 (20) [M - CH4 0 2]+, 262 (100). - Ber.
C2 iH360 6 (384.51) [9, 10]. - Plattendiffusionstest
gegen B. subt. (syn.): 9 mm HHD.
1,7,13-Cyclooctadecan-tricarbonsäure (21)
Dank
52 mg (0.1 mmol) 20 wurden wie bei 1 beschrie-
ben decarboxyliert. Ausb. 28 mg (73%) gelbliches
Harz. - 'H -N M R (200 MHz, CD^OD): (3 = 1.30-
Für die Aufnahme der M assenspektren sind wir
Herrn Dr. G. Remberg und Frau Dipl.-Ing. G. Ud-
varnoki zu Dank verpflichtet. Die zahlreichen
1.65 (br. M, 18 H, 3-, 4-, 5-, 9-, 10-, 11-, 15-, 16- NM R-Spektren verdanken wir Herrn Dipl.-Chem.
und 17-CH,), 1.81-2.10 (br. m, 12 H, 2-/6-, 8-/12-
und 14-/18-CH2), 2.08-2.38 (br. m, 3 H, 1-, 7- und
13-CH). - 13C-NMR (50.3 MHz, C D ,O D ): (3 =
24.01 (C-3/C-5, C-9/C-11 und C-15/C-17), 26.44
R. Machinek und seinem NMR-Team. D er D eut-
schen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der
Chemischen Industrie danken wir für finanzielle
Unterstützung.
[1] K. H. Kerber, H. Lackner, Liebigs Ann. Chem.
1989, 713-717 (Octacidomycine I); K. H. Kerber,
Dissertation, Universität Göttingen (1987).
[2] K. H. Kerber, H. Lackner, Liebigs Ann. Chem.
1989. 718-726 (Octacidomycine II); Hexacarbon-
säure: F. Sonne, H. Lackner, unveröffentlicht.
[3] A. Krause, Dissertation, Universität Göttingen
(1997).
[4] A. Krause, H. Lackner, Z. Naturforsch. 50b, 1550-
1556 (1995) (Octacidomycine III). - Die Bezeich-
nungen C5-, C7- und C8-Typ markieren die Anzahl
der zwischen den benachbarten Carboxyl- bzw. Alk-
oxycarbonylgruppen liegenden C-Atome.
[5] R. G. Pearson, J. Am. Chem. Soc. 71, 2212-2214
(1949).
[6 ] W. Rupiliew, W. Stein, A. Benning, J. Mußler, H.
Tummes, U. Kraatz, S. Linke. Methodicum Chimi-
cum (Hrsg.: F. Körte), Bd. 5, S. 577, Georg-Thieme-
Verlag, Stuttgart (1975).
[7] So läßt sich z.B. kristallstrukturanalytisch zeigen,
daß die Bromalkylreste im Schlüsselbaustein 6 (C7-
Typ) bei maximalem Br-Br-Abstand vom gestreck-
ten Mittelteil der Kette her nach oben bzw. unten
ragen, während sie beim konformativ steiferen C5-
Typ-Baustein auf einer Seite benachbart sind [3].
Die Kristalle wurden durch langsames Eindunsten
von Lösungen der Substanzen in /7-Pentan bei 20 °C
und 300 Torr erhalten. - Wir danken Frau Dr. M.
Schäfer und Herrn Professor G. M. Sheldrick für die
Röntgenstrukturanalysen.
[8 ] Die Zuordnung der NMR-Signale basiert auf APT-
und H,H-/C,H-Korrelationsspektren sowie auf Ver-
gleichsdaten von zahlreichen Analogsubstanzen; * :
Zuordnung der Peaks vertauschbar. Die Signale der
langkettigen Verbindungen lassen sich am besten
gruppenweise zuordnen (quantitative 13C-, Tj-Mes-
sungen etc.), wie es in Lit. [1,2,4] gezeigt wurde.
[9] Bei schwer zu reinigenden Oien wurde z.T. auf C,H-
Analysen verzichtet, ebenso bei einigen von der
Verseifung her nicht ganz KCl-frei erhältlichen Oli-
gocarbonsäuren.
[10] Die massenspektroskopische Charakterisierung der
im Vergleich zu den C5- weniger stabilen C7-Typ-
Verbindungen, besonders der freien Carbonsäuren,
macht aufgrund starker Fragmentierungen zuweilen
große Schwierigkeiten (wenig intensiver oder gar
kein Molekülionenpeak). Bei m/e < ca. 400 eignet
sich das EI-, darüber das FAB- oder besser das
DCI-Verfahren. Immerhin erhält man vom Penta-
decaester 10 (m/e = 1628) noch ein Molekülion. In
Einzelfällen wurde die Elektrospray(ESI)-Methode
erfolgreich eingesetzt.
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