Preparation of pure enantiomeric 3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octanes and their conversion to other bicyclic ring-systems

Article abstract of DOI:10.1515/znb-1999-0117

Pure Enantiomeric (S)-N-benzylalaninol (R¹ = Me) and (S)-N-benzylvalinol (R¹ = i-Pr) were allylated with Br-CH₂-CH=CR²R³ (R² = R³ = H; R² = Ph, R³ = H; R

Full text of DOI:10.1515/znb-1999-0117

Darstellung enantiomerenreiner 3-C)xa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octane
und ihre Umwandlung in andere bicyclische Ringsysteme
Preparation of Pure Enantiomeric 3-O xa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octanes and their
Conversion to Other Bicyclic Ring-Systems
Hans Günter Aurich*, Michael Soeberdt
Fachbereich Chemie der Philipps-Universität Marburg, D-35032 Marburg
Z. Naturforsch. 54 b, 87-95 (1999); eingegangen am 25. August 1998
1.3-Dipolar Cycloaddition, Nitrones. Bicyclic Heterocyclic Compounds, Diastereoselectivity,
Conformation
Pure Enantiomeric (S)-N-benzylalaninol (R1 = Me) and (S)-N-benzylvalinol (R 1 = /-Pr)
were allylated with Br-CH2-CH=CR2R3 (R- = R3 = H; R2 = Ph, R3 = H; R2 = R3 = Ph).
Swern oxidation followed by treatment with methylhydroxylamine afforded nitrones 6 (Me-
N(0)=CH-CHRl-N(CH2Ph)CH2-CH=CR2R ’) which underwent an intramolecular 1,3-dipolar
cycloaddition providing 3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octanes, e.g. (1 R,5R,8S)-7-benzyl-2,8-
dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octane 7a (R1= Me, R2 = R3 = H) and (1 R,4R,5R,8S)-
7-benzyl-2,8-dimethyl-4-phenyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]-octane 7b (R1 = Me, R2 = Ph,
R3 = H).
Reductive ring opening of 7a and 7b afforded the corresponding a-hydroxyalkylated
pyrrolidines (9a: R"
with benzaldehyde yielded
=
H or 9b: R2 = Ph. resp.). Condensation of these compounds
mixture of diastereomeric 4-oxa-2,8-diazabicyclo[4.3.0]-
a
nonanes: 10a/lla (1R,3S,6R,9S)/(1R,3R,6R,9S) R1 = Me, R2 = R3 = H and 10b /lib
(1 R,3S,5R,6R,9S)/( 1R,3R,5R,6R,9S) R 1 = Me, R2 = Ph, R3 = H. Pyrrolidine 9b was con-
verted to the mesylate which formed (lR,4S,5R,7S)-3-benzyl-4,6-dimethyl-7-phenyl-3,6-di-
azabicyclo[3.2.0]heptane 13 along with (4R,5S)-1 -benzyl-3,5-dimethyl-4-styryl-imidazolidine
15 upon treatment with sodium hydroxide.
Einleitung
Die intramolekulare Cycloaddition von C-(4-
Alkenyl)-nitronen (5-Alken-l-im in-N -oxiden)
(X = CH2, R2 = H) verläuft in der Regel mit ho-
her Regioselektivität unter ausschließlicher Bildung
von 3-Oxa-2-azabicyclo[3.3.0]octanen [1], Hete-
roatome in 3-Position von 1 (X = O, NR) erleichtern
die Cycloaddition, so daß sie meist schon spon-
tan bei Raumtemperatur erfolgt [2], Ein weiterer
Vorteil ist, daß chirale, nicht-racemische Nitrone 1
(X = O oder NR, R2 y H) leicht aus entsprechen-
den ci-Hydroxycarbonsäure- bzw. ci-Aminosäure-
derivaten zugänglich sind [2], [3], Das stereogene
Zentrum bewirkt bei der intramolekularen Cycload-
dition eine so starke asymmetrische Induktion, daß
die bicyclischen Verbindungen 2 (X = O, NR) dia-
stereomerenrein gebildet werden. Ausgehend von
enantiomerenreinen Verbindungen lassen sich so
1
i
2
3
Schema 1.
x - c h 2, o , n r
bicyclische Verbindungen 2 in enantiomerenreiner
Form darstellen [2], [3]. Reduktive Öffnung des Is-
oxazolidinrings von 2 führt zu hoch-funktionalisier-
ten, enantiomerenreinen Pyrrolidin- oder Tetrahy-
drofuran-Derivaten 3 mit drei Stereogenen Zentren;
im Fall einer Substitution in 4-Stellung der bicy-
clischen Verbindung kann ein zusätzliches stereo-
genes Zentrum auftreten [3], [4], Ziel unserer Un-
tersuchungen war die Darstellung solcher Pyrroli-
din-Verbindungen 3 (X = NR) und ihre anschlie-
ßende Umwandlung in andere bisher wenig bekann-
te bicyclische Heterocyclen wie 4-Oxa-2,8-diaza-
bicyclo[4.3.0]nonane und 3,6-Diazabicyclo[3.2.0]-
heptane durch erneuten Ringschluß.
* Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H. G. Aurich.
0932-0776/99/0100-0087 $ 06.00 © 1999 Verlag der Zeitschrift für Naturforschung, Tübingen • www.znaturforsch.com
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H. G. Aurich - M. Soeberdt • Darstellung enantiomerenreiner 3-O xa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octane
Tab. I. Ausgewählte chemische Verschiebungen aus den ‘H-NMR-Spektren der Verbindungen 7 und 8a
(ö in ppm)a.
in CDC13
R3
R1
R2
1-H
4a-H
4/3-H
3.57
4.76
—
5-H
6o-H
6/3-H
8-H
7a
7b
7c
7d
8ah
H
Ph
Ph
H
H
H
Ph
H
Me
Me
Me
/Pr
Me
3.10
3.25
3.31
3.24
3.29
3.98
—
3.10
3.25
4.13
3.02
3.16
3.10
3.25
2.82
3.13
3.19
1.95
2.76
2.02
2.01
1.99
2.25
3.07
2.69
2.34
2.26
—
3.98
4.09
3.59
3.69
H
H
a Q-Protonen sind die Protonen, die sich auf derselben Seite befinden wie das Proton an C -l, /3-Protonen die auf der
entgegengesetzten Seite befindlichen;b siehe Zitat [2b],
Tab. II. Augewählte chemische Verschiebungen aus den
l3C-NMR-Spektren der Verbindungen 7 und 8a in CDC13
(6 in ppm).
C-4
C-l
C-5
C-6
C-8
69.4
85.1
88.5
68.5
70.3
7a
7b
7c
7d
8aa
80.3
80.5
80.9
73.3
77.5
44.6
53.4
54.4
45.9
44.6
59.3
55.4
57.0
59.2
60.2
64.4
63.2
63.4
73.3
64.8
6
7 (R4 = Me)
8a (R4 = PhCH2)
a Siehe Zitat [2b].
R3
R2
umgesetzt wurden. Diese ließen sich nicht isolie-
ren, sondern erlitten spontan eine intramolekulare
Cycloaddition unter Bildung der diastereomerenrei-
nen, optisch aktiven 3-Oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]-
octane 7a - d.
RI
H
Me
Me
Me
iPr
H
a
b
c
d
H
Ph
Ph
H
Ph
H
Es ist bekannt, daß die Bildung der Nitrone 6 aus
den enantiomerenreinen Edukten und ihre intramo-
lekulare Cycloaddition racemisierungsfrei verlau-
fen [2b], [3]. Deshalb müßten auch die bicyclischen
Verbindungen 7 enantiomerenrein vorliegen. Ihre
Konstitution wurde im wesentlichen durch ihre 'H-
und 13C-NMR-Spektren abgesichert. Darüber hin-
aus lassen sich aus den 1H-NMR-Daten auch Aus-
sagen über die Konformation ableiten. Die wichtig-
sten Daten der Verbindungen 7 und der Vergleichs-
verbindung 8a [2b] sind in den Tabellen I und II
wiedergegeben.
i: Br-CH2-CH=CR2R3, K2C 03 ii: (COClfe, DMSO, NEt3, CH2C12, -78°C
iii: MeNHOH oder PhCH2NHOH iv: Zn/CH3COOH, 60°C v: H2/Pd(OH)2,
lOObar, 60°C
Schema 2.
Ergebnisse
Zunächst wurden die enantiomerenreinen A m i-
nosäuren Alanin und Valin durch Kondensation
mit Benzaldehyd und Reduktion der so gebilde-
ten Imine mit Natriumborhydrid in die N -Benzyl-
aminosäuren überführt. Diese wurden anschließend
zu den N-Benzylaminoalkoholen 4 reduziert [2b].
Deren Umsetzung mit 3-Brompropen-l, 3-Brom-
1-phenylpropen-l, bzw. 3-Brom -l,l-diphenylpro-
pen-1 ergab die Aminoalkohole 5a-d mit tertiärer
Aminogruppe. Die Verbindungen 5 wurden dann
durch Swem-Oxidation [5] in die entsprechenden
Aldehyde umgewandelt, die durch Behandlung mit
Methylhydroxylamin direkt zu den Nitronen 6a - d
In den Spektren von 7a - c, nicht jedoch bei 7d
und 8a, treten relativ häufig Linienverbreiterungen
auf, die bei 7d und 8a ganz fehlen. Diese Linienver-
breiterungen, die sich am einfachsten in den l3C-
NMR-Spektren verfolgen ließen, deuten auf dyna-
mische Effekte wie die Umwandlung verschiedener
Konformerer eines M oleküls hin [6 ]. So sind bei
7c - wie auch bei 7a und b - bei Raumtempera-
tur die Signale der C-Atome C -l, C-8 und N-CH3
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H. G. Aurich - M. Soeberdt • Darstellung enantiomerenreiner 3-O xa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octane
N
- C H , P h
H/6/3-H = 1 .1 5 ppm. Dies läßt den Schluß zu, daß
das M olekül zum überwiegenden Teil in Konfor-
mation A vorliegt, obwohl wegen breiter Linien die
meisten Kopplungskonstanten nicht bestimmt wer-
den konnten (V 4/3/5 < 2 Hz). Bei 7c liegt Ab 6 q-
H/6/3-H mit 0.8 ppm außerhalb der beiden bisher
beobachteten Werte für die Differenzen der che-
mischen Verschiebung Ab 6a-H/6/3-H der beiden
Konformationstypen. Hier spricht aber die Kopp-
lungskontante J 5/6(3 = 9.8 Hz für die Konforma-
tion A als Hauptkomponente. Dagegen scheint 7b
bevorzugt in Konformation B vorzuliegen (.d<5 6a-
H/6/3-H = 0.49 ppm, V 4/3/5 = 5.6 Hz, V 5/6/3
N
- C
H
2P h
R2 ii
h
h
Abb. 1. Konformationen von 3-Oxa-2,7-diazabicyclo-
[3.3.0]octanen.
signifikant verbreitert. Im Spektrum von 7c ist die-
se Verbreiterung bei 335 K verschwunden, dage-
gen findet man bei 213 K zwei vollständige Sig-
nalsätze. Die Signalintensitäten und die Verschie-
bungsdifferenzen zum bei Raumtemperatur beob-
achteten Wert deuten aber auf sehr unterschiedliche
Konzentrationen der beiden Konformeren hin (un-
gefähres Verhältnis 5:1 bis 10:1). Man kann also
davon ausgehen, daß eine Haupt- und eine Neben-
komponente miteinander im Gleichgewicht stehen,
die sich bei Raumtemperatur bezogen auf die NMR-
Zeitskala mittelschnell ineinander umwandeln. Das
sollte auch für 7a und 7b zutreffen. Da solche Ef-
fekte aber weder bei 7d, noch bei 8a auftreten, muß
man davon ausgehen, daß diese Verbindungen weit-
gehend in einer einzigen Konformation vorliegen.
Für Verbindung 8a konnte sowohl für den festen
Zustand (Röntgenstrukturanalyse), als auch für den
gelösten Zustand ('H-NM R-Daten) die Konforma-
tion A gesichert werden [3].
konnte nicht bestimmt werden).
Die Bedingungen für die reduktive Öffnung des
Isoxazolidinrings in den bicyclischen Verbindun-
gen 2 (X = O und X = NR) sind in starkem Maße
vom Substitutionsmuster abhängig [8 ]. So gelang
mit Zink in Essigsäure nur die Überführung von 7b
in 9b; 7a, c und d wurden bei identischen Reaktions-
bedingungen unverändert aus der Reaktionslösung
isoliert. Die Ringöffnung von 7a und d wurde durch
katalytische Hydrierung unter Druck in Gegenwart
von Palladiumhydroxid erreicht. Während aus 7a
das Pyrrolidin 9a gebildet wurde, erfolgte im Fall
von 7d gleichzeitig eine Abspaltung des Benzyl-
rests, wobei ein Reaktionsgemisch entstand, aus
dem sich eine geringe M enge einer einheitlichen
Verbindung abtrennen ließ. Verbindung 7c liefer-
te dagegen nur ein uneinheitliches, nicht trennbares
Produktgemisch, in dem auch die Benzylgruppe ab-
gespalten worden war, wie sich NMR-spektrosko-
pisch nachweisen ließ (Schema 2).
Neben den Kopplungskonstanten erlauben insbe-
sondere die chemischen Verschiebungen der beiden
Protonen in 6-Stellung eine Zuordnung zu einem
der beiden Konformationstypen. So wurden für ei-
ne Reihe von Verbindungen des Typs A für die
Signale von 6 a-H und 6ß-H Verschiebungsdiffe-
renzen von 1.06 bis 1.46 ppm bestimmt, während
für Verbindungen des Typs B nur Verschiebungs-
differenzen von 0.17 - 0.53 ppm ermittelt wurden.
Entsprechend den unterschiedlichen Diederwinkeln
fand man für Moleküle in Konformation A rela-
tiv kleine Kopplungskonstanten für 3J 4/3/5 (V <
3.5 Hz) und relativ große Werte für V 5/6ß (37 >
7.0 Hz), während für Konformation B die Situation
umgekehrt war [3], [7].
Durch Umsetzung des Pyrrolidins 9a mit Ben-
zaldehyd und Thiophen-2-aldehyd und des Pyrro-
lidins 9b mit Benzaldehyd konnte auf einfache W ei-
se der Aufbau des bisher kaum bekannten 4-Oxa-
2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-Gerüsts [9] realisiert
Tatsächlich beträgt für 7d die Verschiebungsdif-
ferenz Ab 6a-H/6/3-H = 1 .1 2 ppm, was für die Kon-
formation A spricht. Erhärtet wird dies noch durch
die Kopplungskonstanten 7'J4/3/5 < 1 und ?J5/6/3 =
8.8 (siehe Exp. Teil). Für 7a findet man Ab 6a-
Ar
R2
H
Ph
a
b
c
Ph
Ph
H
2-Thienyl
Schema 3.
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H. G. Aurich - M. Soeberdt • Darstellung enantiomerenreiner 3-O xa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octane
Tab. III. Charakteristische chemische Verschiebungen
('H - und 'C -N M R ) der Diastereomeren 10 und 11
((‘»-Werte in CDC13).
10c
Verb.
10a
10b
11a 11b 11c
'H:
3-H
CH ,(9)
N-CH,
4.29 4.75
1.15 1.37
1.86 2.09
20.8 18.5
37.0
65.6 72.8
4.55 5.11 5.62 5.52
1.04 1.33 1.43 1.21
9a,b
1.89
20.9 17.6 16.8 18.0
37.0 27.1 28.4
70.4
65.5
2.25 2.32 2.27
MC: CH,
C-6
H
Me
a
33.3
83.0 69.2
C-5
C-l
C-3
71.3 68.9b 71.3 70.1 70.3 69.2
96.7 92.0 88.1
91.3
87.8 86.1
a Nicht bestimm t;h Zuordnung unsicher.
werden. Dabei entstanden jew eils Diastereomeren-
gem ische der Verbindungen 10 und 11, die sich nicht
trennen ließen (Schema 3).
Schema 4.
Weitere charakteristische Unterschiede von
NM R-Daten werden in Tab. III verdeutlicht. Eine
Bestätigung für die Zuordnung der NMR-Daten
und die daraus abgeleiteten Konformationen liefer-
te das NOESY-Spektrum |10] der Diastereomeren
10a/lla (siehe Exp. Teil).
Die unterschiedlichen Produktverhältnisse der
Diastereomerenpaare 10a/lla, 10c/llc einerseits
und 10b/llb andererseits lassen den Schluß zu, daß
die Übergangszustände für die Umwandlung der
Zwischenstufen C und D in 10 bzw. 11 produktähn-
lich sind (Schema 4). So ist natürlich 11b (R2 = Ph)
wegen der äquatorialen Stellung beider Phenylkerne
bevorzugt. Umgekehrt werden 10a und c (R2 = H)
durch die geringere sy/i-axiale Wechselwwirkung
(C-6/C-7-Bindung mit den freien Elektronenpaaren
an N und O) weniger destabilisiert als 11a und c
(C-l/C -9-Bindung mit 3-H und 5-H).
Die Analyse der 'H- und l3C-NMR-Spektren
der Diastereomerengemische 10/11 ergab w ichti-
ge Aufschlüsse über die Konformation der einzel-
nen Komponenten. Die aus 9a erhaltenen Produkte
liegen überwiegend als 1.3-m-Verbindungen 10a
und c mit dem Arylrest in äquatorialer Stellung vor,
den Nebenprodukten kommt die trans-Kontigura-
tion 11a und c zu; sie nehmen eine Konformation
ein, in der sich der Arylrest ebenfalls in äquatoria-
ler Position befindet (Schema 4). Das Verhältnis der
Diastereomeren ist etwa 4:1.
Bei dem aus 9b erhaltenen Diastereomerenge-
misch dominiert die trans-Verbindung 11b mit bei-
den Phenylkernen in äquatorialer Stellung. Über die
Konformation des in geringer Menge anfallenden
c/s-Diastereomeren 10b läßt sich dagegen keine ge-
sicherte Aussage machen, da wegen der geringen
Signalintensität und wegen der relativ breiten Sig-
nale nicht alle Kopplungskonstanten ermittelt wer-
den konnten. So scheint die 'H-NM R-Kopplungs-
konstante für die fra/w-ständigen Protonen J 5 ß / 6 =
5.4 Hz darauf hinzudeuten, daß in 10b der Sechs-
ring nicht in einer Sesselkonformation wie bei 10a
(J 5/5/6 < 1 Hz) vorliegt mit dem Phenylkern an
C-5 in axialer Position, sondern wohl eher in einer
Twistkonformation.
Die Bemühungen zur Synthese eines chiralen,
nicht-racemischen 3,6-Diazabicyclo[3.2.0]heptans
[11] führten nur ausgehend von Pyrrolidin 9b zu
einem Teilerfolg [12], Das aus 9b gewonnene Me-
sylat 12 bildete nach Einwirkung von Natrium-
hydroxid die gewünschte Verbindung 13 nur als
Nebenprodukt in 16% Ausbeute. In 21% Ausbeu-
te wurde das ebenfalls nicht-racemische Imidazo-
lidin 15 erhalten. Es dürfte nach Abspaltung des
M esylat-Anions und Spaltung des Pyrrolidinrings
zum Carbenium-Immonium-Ion 14 aus diesem ent-
standen sein (Schema 5).
Tatsächlich findet man für das Diastereomeren-
paar 10a/lla (R2 = H), bei dem die Sechsringe
die Sesselkonformation einnehmen, hier einen ent-
scheidenden Unterschied: 10a: J 5/3/6 < 1, 11a:
J 5/3/6 = 11.3 Hz. Für die Hauptkomponente 11b
(R2 = Ph) beträgt J 5/6 = 10.7 Hz, wie es für trans-
axiale Protonen typisch ist.
Obwohl das 'H-NMR-Spektrum von 13 durch
Überlagerung von Signalen sehr komplex ist, kann
die cis-Anordnung der Protonen 1-H und 5-H. sowie
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H. G. Aurich - M. Soeberdt • Darstellung enantiomerenreiner 3-C)xa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octane
91
Verbindungen 5b und c wurden auf folgende Weise dar-
gestellt: Zu einer Lösung von K2C 0 3 (27.6 g, 0.2 mol)
und N-Benzylalaninol (8.26 g, 50 mmol) in 200 ml Was-
ser gibt man 50 mmol 3-Brom-l-phenylprop-l-en oder
3-Brom-l.l-diphenylprop-l-en [13] und rührt 24 h bei
R.T. Dann wird dreimal mit Et20 extrahiert. Man trock-
net die vereinigten organischen Phasen mit M gS04 und
destilliert danach den Ether ab.
Me
I
Me
'
H
(S)-(+)-2-(N-Benzyl-N-cinnamyljamino-1-propanol
(5b) [14]: gelbes Öl, Ausbeute 80%. [o]52= +21.8 (EtOH,
0.66 g / 100 ml).
,N .
C l9H23NO (281.4)
Ber. C 81.09 H 8.23 N 4.97%,
Gef. C 81.05 H 8.20 N5.10%.
i: NaH, MsCl, THF, 0°C ii: NaOH
IR (Film): 3027, 2964, 1599 c m '1. - MS (FD): m/e =
281 (100%, M+). - 'H-NMR: 0.94 (d, 7 = 6.6 Hz, 3H,
CH3) 3.07 (m, 1 H, 2-H), 3.08 (m, 1H, 4-H), 3.36 (d, 2J
= 13.5 Hz, 1H, CH.Ph), 3.38 (m, 1H, 4-H'), 3.39 (m, 2H,
1-H), 3.87 (d, 2J = 13.5 Hz, 1H, CH2Ph), 6.14 (ddd, 7
= 15.8, 8.4 und 5.0 Hz, 1H, 5-H), 6.48 (d, 7 = 15.8 Hz,
1H, 6-H), 7.26 (m, 10H, Ar-H). - n C-NMR: 9.4 (CH3),
51.7 (C-4), 53.0 (CH2Ph), 55.3 (C-2), 63.1 (C-1), 126.4 -
139.5 (Ar-C).
Schema 5.
1-H und 7-H aus den Kopplungskonstanten von 7.0
bzw. 7.8 Hz abgeleitet werden (siehe Exp. Teil).
Besonders charakteristisch für das Imidazolidin-
Derivat 15 sind das l3C-NM R-Signal des C-2 bei
77.4 ppm und die 'H-NM R-Signale der beiden ge-
minalen Protonen an C-2 bei 2.98 und 3.90 ppm, die
jew eils zu einem Dublett aufgespalten sind ( 27 = 4.7
Hz). Die relative Konfiguration an den Atomen C-4
und C-5 läßt sich aus dem NOESY-Spektrum ablei-
ten (siehe Exp. Teil). Da die S-Konfiguration an C-5
durch die Konfiguration der Edukte vorgegeben ist,
läßt sich für C-4 die R-Konfiguration ableiten.
(S)-(+)-2-[N-Benzyl-N-(3,3-diphenyl-2-propen-] -ylj-
amino-1-propanol (5c): nach Reinigung durch Säulen-
chromatographie (S i02 60, Aktivitätsstufe III, Merck;
CHCL, R, = 0.05) blaßgelbes Öl, 87% Ausbeute (15.55
g). [q]d = +58.8 (EtOH). - IR (Film): 3058, 3027, 2874,
1494 cm“ 1. - MS (FD): m/e = 356 (100%, M+-l); 715
(79%, 2M++ 1), 1072 (32%, 3M++ 1). - 1H-NMR: 0.82 (d,
7 = 6.7 Hz, 3H, CH3), 3.10 (dd, 2J = 14.5, 7 = 8.5 Hz,
1H, 4-H), 3.10 (m, 1H, 2-H), 3.27 (d, 2J = 13.6 Hz, 1H,
CH2Ph), 3.30 (dd, 2J - 14.5,7 = 5.0 Hz, 1H, 4-H'), 3.40 (d,
7 = 7.8 Hz, 2H, 1-H), 3.84 (d, 2J = 13.6 Hz, 1H, CH2Ph),
6.11 (dd, 7 = 7.8 u. 5.0 Hz, 1H, 5-H), 7.11-7.37 (m, 15H,
Ar-H). - 13C-NMR: 9.2 (CH3), 47.9 (C-4), 53.1 (CH2Ph),
55.5 (C-2), 62.8 (C-l), 127.0 -143.8 (13 Signale C-5, C-6
u. Ar-C).
Experimenteller Teil
Elementaranalysen wurden von der Abteilung Rou-
tine-Analytik des Fachbereichs Chemie der Universität
Marburg durchgeführt. Die Schmelzpunkte sind unkor-
rigiert und wurden mit einem Heizmikroskop der Fir-
ma Reichert, Wien, bestimmt. Für die Aufnahme der
Spektren wurden folgende Geräte benutzt: Massenspek-
tren: Varian MAT 711 (FD) und Varian CH 7 (El) -
IR-Spektren: Interferometer Bruker IFS 88 - 'H-NMR-
Spektren: Bruker AC 300 (300 MHz) falls nicht anders
vermerkt, sonst Bruker AMX 500. - 1’C-NMR-Spektren:
Bruker AC 300 (75 MHz). Als Lösungsmittel wurde Deu-
terochloroform verwendet, die Signale von nicht deu-
teriertem Anteil dienten als interner Standard ('H: b =
7.25 ppm), ebenso das l3C-NMR-Signal des Lösungsmit-
tels (13C: b = 77.0 ppm). Die Bestimmung der spezifischen
Drehwerte [a]D erfolgte mit einem Polarimeter Perkin-
Elmer 241 bei 589 nm (Natrium-D-Linie). Wenn nicht
anders angegeben wurden Lösungen der Konzentration
c = 1.0 g /100 ml vermessen.
Darstellung der 3-Oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octane
(1): Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (1.76 g, 14 mmol)
in CH2C12 (50 ml) wird unter Schutzgas bei -78 °C eine
Lösung von DMSO (2.1 g, 26.6 mmol) in 20 ml CH2C12
getropft. Nach 10 min tropft man unter Rühren 13.3 mmol
des Aminoalkohols 5 in 20 ml CH2C12 zu. Nach weite-
ren 2 h wird Et3N (3.39 g, 33.25 mmol) zugegeben. Man
läßt die Temp. auf 0 °C ansteigen und hydrolysiert mit
0.25 ml (14 mmol) Wasser. Danach werden nacheinan-
der 3 g M gS04 und N-Methylhydroxylaminhydrochlorid
(1.11 g, 13.3 mmol) zugegeben. Nach dreitägigem Rühren
bei R. T. wird vom Ungelösten abfiltriert und die Reakti-
onslösung mit Wasser gewaschen. Die organische Phase
wird über M gS04 getrocknet. Danach wird das Lösungs-
Darstellung der Aminoalkohole 5: Die Aminoalko-
hole 5a und 5d sind bereits beschrieben [2b]. Die
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92
H. G. Aurich - M. Soeberdt ■Darstellung enantiomerenreiner 3-O xa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octane
C ,6H,4N ,0 (260.4)
mittel abdestilliert. Das Rohprodukt wird chromatogra-
phisch gereinigt (Si02, EtOAc/Petrolether 40/60).
Ber. C 73.80 H 9.29 N 10.76%,
Gef. C 73.63 H9.41 N 10.58%.
(lR,5R,8S)-(+)-7-BenzyI-2,8-dimethyl-3-oxa-2,7-di-
azabicyclo[3.3.0]octan (7a): Chromatographie (EtOAc /
PE 3 : 1, R/ = 0.83), gelbes Öl, Ausbeute 0.83 g (27%). -
[a]5° = + 88.8 (EtOH).
MS (EI): m/e = 260 (1%, M+). - 'H-NMR: 1.01 (d,
7 = 7.0 Hz, 3H, CH (C//,)2), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H,
C H (C//,)2), 2.01 (dd, 2y = 8.7, J = 8.8 Hz, 1H. 6/3-H),
2.15 (m, 1H, C//(CH3)2), 2.34 (dd, J = 6.3 u. 3.9 Hz,
1H, 8-H), 2.63 (s, 3H, N-CH,), 3.02 (m, 1H, 5-H); 3.05
(d, 2y = 12.5 Hz; 1H, CH2Ph), 3.13 (dd, 2y = 8.7, J =
7.9 Hz, 1H, 6a-H), 3.24 (dd, J = 6.3 u. 8.4 Hz, 1H, 1-H),
з.59 (d, 2y = 8.9 Hz, 1H, 4/3-H), 3.98 (dd, 2y = 8.9, J =
6.2 Hz, 1H, 4q-H), 4.00 (d, 2J = 12.5 Hz, 1H. CH2-Ph),
7.21 -7.32 (m, 5H. Ar-H). - 13C-NMR: 15.7 (CH(CH,)2),
19.8 (CH(CH3)2), 27.1 (CH(CH3)2), 43.2 (N-CH,), 45.9
(C-5), 57.6 (CH2Ph), 59.2 (C-6), 68.5 (C-4), 2 x 73.3 (C-1
и. C-8), 126.7, 128.1, 128.6, 139.4 (Ar-C).
(2S,3R.4R)-(+)-( 1-Benzyl-2-methyl-3-methylamino-
pyrrolidin-4-yl)methanol (9a): Eine Lösung von 7a
(1.95 g, 8.4 mmol) in 150 ml EtOH wird mit 0.75 ml
Eisessig und 0.1 g Pd (OH)2 auf Aktivkohle (20%) ver-
setzt. Man hydriert im Rührautoklaven 24 h bei 60 °C
und einem Wasserstoffdruck von 100 bar. Nach Filtration
durch eine G-4-Fritte wird das Lösungsmittel abdestil-
liert. Der Rückstand wird in CH2C12 aufgenommen und
mit 6 N NaOH extrahiert. Man trocknet über M gS04 und
destilliert danach das Lösungsmittel ab. Chromatographie
(EtOAc, Rf = 0.48) ergab farblose Nadeln vom Schmp.
90 °C, Ausbeute 1.31 g (67%). - [a ß 5 = +110.0 (EtOH).
C 14H20N2O (232.3)
Ber. C 72.39 H 8.68 N 12.06%,
Gef. C 72.44 H 8.59 N 12.00%.
MS (FD): m/e = 232 (100%, M+). - 'H-NMR: 1.26
(d, J = 6.2 Hz, 3H, CH3), 1.95 (m, 1H, 6/3-H), 2.25 (m,
1H, 8-H), 2.60 (s, 3H, N-CH3), 3.06 (d, 2J = 12.8 Hz,
1H, CH2Ph), 3.10 (m, 3H, 1-H, 5-H, 6a-H), 3.57 (d,
2J = 8.7’ Hz, 1H, 4/3-H), 3.95 (d, 2J = 12.8 Hz, 1H,
CH2Ph), 3.98 (m, 1H, 4a-H), 7.19-7.31 (m, 5H, Ar-
H). - I3C-NMR: 17.3 (CH3), 44.0 (N-CH3) 44.6 (C-5),
57.4 (CH2Ph) 59.3 (C-6), 64.4 (C-8), 69.4 (C-4), 80.3
(C-l), 126.9, 128.2, 128.9, 138.6 (Ar-C).
(1R,4R,5R,8S)-(+)-7-Benzyl-2,8-dimethyl-4-phenyl-
3-oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (7b): Chromatogra-
phie EtOAc/PE 3:1, R f= 0.69, gelbes Öl, Ausbeute 2.47
g (60%). - [q]52= + 1.8 (EtOH). - MS(EI): m/e = 308 (1 %,
M+), 91(100%, C7H7+). - 1H-NMR: 1.30 (d, J = 6.2 Hz,
3H, CH,), 2.66 (s, 3H, N-CH3), 2.76 (m, 1H, 6/3-H), 3.07
(m, 1H, 8-H), 3.25 (m, 3H, 1-H, 5-H, 6a-H), 3.74 (d, 2J =
13.0 Hz, 1H, CH2Ph), 4.10 (d, 2J - 13.0 Hz, lH ,CH .Ph),
4.76(d, 7 = 5.6Hz, 1H, 4/3-H), 7.16-7.43 (m, 10H, Ar-H).
-
i3C-NMR: 15.0 (CH,), 44.9 (N-CH3), 53.4 (C-5), 55.4
C 14H22N ,0 (234.3)
(C-6), 56.2 (CH2Ph), 63.2 (C-8), 80.5 (C-l), 85.1 (C-4),
126.2, 128.0. 128.2, 128.3, 128.6, 129.6, 138.4(Ar-C).
(7R,5R,8S)-(-)-7-Benzyl-2,8-dimethyl-4,4-diphenyl-3-
oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (7c): Chromatographie
EtOAc/PE 1:2, Rf = 0.32, blaßgelbes Öl, Ausbeute 25.6 g
(50%). - [ a ß 1= -139.0 (EtOH).
Ber. C 71.77 H 9.46 N 11.96%,
Gef. C 71.40 H 9.49 N 11.65 %.
IR (KBr): 3293, 3086, 3059 cm-1. - MS (EI): m/e =
234(3%, M+).- 'H-NMR: 1.16 (d, 7 = 6.1 Hz, 3H,CH,),
2.19 (2y = 8.9, y = 8.3 Hz, 1H, 5/3-H), 2.31 (m, 1H, 4-H),
2.34 (m, 1H, 2-H), 2.46 (s, 3H, N-CH,), 2.79 (dd, J = 8.5
u. 7.0, 1H, 3-H), 2.82 (dd 2y = 8.9, J = 7.6 Hz, lH ,5a-H ),
3.06 (s, breit, 2H, NH u. OH), 3.14 (d, 2J = 12.8 Hz, 1H,
CH2Ph), 3.49 (dd, 2y = 11.6, J = 6.1 Hz, 1H, CH,OH),
3.70 (dd 2y = 11.6, y = 3.8 Hz, 1H, C //2OH), 3.90 (d,
2y = 12.8 Hz, 1H, CH2Ph), 7.14 - 7.27 (m, 5H, Ar-H).
- ,3C-NMR: 17.3 (CH,), 36.4 (N-CH,), 39.4 (C-4), 54.6
(C-5), 57.6 (CH2-Ph), 62.6 (CH,OH), 65.1 (C-2), 69.6
(C-3).
(2S,3R,4R)-(2-Isopropyl-3-methylaminopyrrolidin-
4-yl)methanoI: ließ sich nach Hydrierung von 7d unter
gleichen Bedingungen wie bei 7a aus einem Produktge-
misch chromatographisch (MeOH, Rf = 0.04) in geringer
Menge abtrennen. Es konnte durch seine NMR-Spektren
identifiziert werden.
C26H28N20 (384.5)
Ber. C 81.22 H 7.34 N 7.29%,
Gef. C 81.04 H 7.40 N7.31%.
MS (FD): m/e = 384 (100% M+), 769 (10%, 2M++1).
- 'H-NMR (500 MHz): 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3),
2.02 (dd, 2J = 9.3, J = 9.8 Hz, 1H, 6/3-H), 2.69 (dq, J =
4.6 u. 6.3 Hz, 1H, 8-H), 2.73 (s, 3H, N-CH3), 2.82 (dd,
27 = 9.3, 7 = 7.5 Hz, 1H, 6q-H), 3.19 (d, 2y = 13.1 Hz,
1H, CH2Ph), 3.31 (dd, J - 4.6 u. 7.7 Hz, 1H, 1-H), 3.91
(d, 2y = 13.1 Hz, 1H, CH2Ph), 4.13 (ddd, J = 9.8, 7.7 u.
7.5 Hz, 1H, 5-H), 7.23 - 7.55 (m, 15H, Ar-H). - l3C-NMR:
18.8 (CH,), 45.3 (N-CH,), 54.4 (C-5), 57.0 (C-6), 57.8
(CH2Ph), 63.4 (C-8), 80.9 (C-l), 88.5 (C-4), 125.7-146.9
(11 Signale von Ar-C).
'H-NMR: 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH(C//?)2), 0.91
(d, y = 6.5 Hz, 3H .C H (C //,)2), 1.56 (m, 1H, C//(CH3)2),
2.20 (m, 1H. 4-H), 2.27 (s, 1H. N-CH,), 2.42 (s, 2H,
N-CH3), 2.55 (dd, J = 6.6 u. 5.8 Hz, 1H. 2-H). 2.83 (dd.
(lR.5R,8S)-(+)-7-Benzyl-8-isopropyl-2-methyl-3-
oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (7d): Chromatogra-
phie EtOAc / PE 1 : 5, /?/ = 0.53, blaßgelbes Öl. Ausbeute
1,56 g (45%). - [ a ß 1= +105.7 (EtOH).
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H. G. Aurich - M. Soeberdt • Darstellung enantiomerenreiner 3-Oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.Q]octane
93
2J = 7.2, 7 = 6.0 Hz, 1H, 5-H), 2.89 (dd, 7 = 7.1 u. 5.9 Hz,
1H. 3-H), 2.95 (dd, 2J = 7.2, 7 = 10.4 Hz, 1H, 5-H'), 3.67
(m, 1H, CH2OH), 3.80 (m, 1H, CH2OH). Zwischen 2.66
und 3.04 sehr breites Signal, NH u. OH-Protonen. - l3C-
NMR: 18.3 u. 20.0 (CH(CH3)2), 31.7 (CH(CH3)2), 36.0
(N-CH3), 42.8 (C-4), 47.8 (C-5), 62.4 (CH,OH), 66.5
(C-2), 70.7 (C-3).
12.0 Hz, 1H, 5/3-H), 4.03 (d, 2J = 12.8, 1H, CH.Ph), 4.29
(s, 1H, 3q-H), 7.18 - 7.35 (m, 10H, Ar-H). - 7 1/6 =
5.4, 1/9 < 1, 5q/6 = 3.5, 5/3/6 < 1, 6/7ß = 8.6 Hz, 6/1a
nicht bestimmbar. - Wichtige Kreuzpeaks im NOESY-
Spektrum: CH3-N mit 1-H, 3-H u. 9-H; CH3 mit 1-H und
9-H; 1-H mit 3-H; 3-H mit 5a-H; 5a-H mit 5/3-H; 7a-H
mit 7/3-H.
(aR,2S,3R,4R)-(+)-a-( 1-Benzyl-2-methyl-3-methyl-
aminopyrrolidin-4-yl)-benzylalkohol (9b): Zu einer Sus-
pension von Zinkpulver (2.04 g, 30.8 mmol) in 50 ml
halbkonzentrierter Essigsäure wird eine Lösung von 7b
(4.75 g, 15.4 mmol) in 50 ml Eisessig getropft. Es wird
24 h bei 65 °C gerührt und anschließend vom Rückstand
abfiltriert. Die Lösung wird bis zur alkalischen Reaktion
mit K2C 0 3 versetzt und dann dreimal mit CH2C12 extra-
hiert. Man trocknet über M gS04 und destilliert danach
das Lösungsmittel ab. Umkristallisation aus Petrolether
(40/60) ergibt farblose Nadeln vom Schmp. 118°C, Aus-
beute 1.15 g (24%). - [q]5° = +94.2 (EtOH).
11a: 1.33 (d, J = 5.9 Hz, 3H, CH3), 2.02 (dd, 2J =
10.3, 7 = 3.0 Hz, 1H, 7/3-H), 2.25 (s, 3H, N-CH3), 2.62
(m, 6-H), 3.09 (dd, 2J = 10.3, J 7.6 Hz, 1H, 7a-H), 3.20
(qd, J = 5.8 u. 9.7 Hz, 1H, 9-H), 3.40 (d, 2J = 13.3 Hz,
1H, CH2Ph), 3.60 (t, 2J = 11.3, J = 11.3, 1H, 5/3-H),
4.11 (d, 2J = 13.3, 1H, CH2Ph), 4.14 (dd, 2J = 11.3, J =
7.3, 1H, 5q-H), 5.11 (s, 1H, 3-H), 7.18 - 7.35 (m, 10H,
Ar-H). - (Das Signal von 1-H ist völlig überdeckt und
daher nicht bestimmbar). - J 1/6 nicht bestimmbar 1/9
= 9.7, 5a/6 = 7.3, 5/3/6 = 11.3, 6/1a = 7.6, 6/7ß = 3.0.
- Wichtige Kreuzpeaks im NOESY-Spektrum: CH3 mit
9-H und CH2Ph; 3-H mit 9-H; 5/3-H mit 5a-H und 7/3-H;
7q -H mit 6-H und 7/3-H.
C20H,6N ,0(310.4)
Ber. C 77.38 H 8.44 N 9.02 %,
Gef. C 77.44 H 8.65 N 8.99 %.
I3C-NMR: 10a: 20.8 (CH3), 37.0 (C-6), 38.0 (N-CH3),
54.9 (C-7), 60.1 (CHi-Ph), 65.6 (C-5), 66.0 (C-9), 71.3
(C -l), 96.7 (C-3). - 11a: 17.6 (CH3), 27.1 (C-6), 37.3 (N-
CH3), 54.0 (C-7), 56.1 (C-9), 57.9 (CH2Ph), 70.0 (C-l),
70.4 (C-5), 88.1 (C-3). Zwischen 126.3 und 140.1 Signale
der Ar-C von 10a und 11a.
IR: 3396, 3239, 3062, 3027 c m -1. - MS (EI): m/e =
310 (2%, M+). - 'H-NMR: 1.21 (d, J = 6.1, 3H, CH3),
2.19 (dd, 2J = 9.2, J = 8.5 Hz, 1H, 5/3-H), 2.51 (s, 3H, N-
CH0, 2.55 (dd, 2J = 9.2, J = 7.9 Hz, 1H, 5a-H), 2.61 (m,
1H, 4-H), 2.62 (m, 1H, 2-H), 2.91 (dd, 7= 8.1 u. 5.6 Hz,
1H, 3-H), 3.32 (d, 2J = 13.3 Hz. 1H, CH2Ph), 3.88 (d, 2J
= 13.3 Hz, 1H, CH2Ph), 4.62 (d, J = 9.1, 1H, C//OH),
7.20-7.33 (m, 10H, Är-H). - 13C-NMR: 17.6 (CH3), 35.5
(N-CH3), 45.7 (C-4), 54.5 (C-5), 57.3 (CH.Ph), 65.1 (C-
2), 68.7 (C-3), 75.0 (CHOH).
Bei der Umsetzung von 9b mit Benzaldehyd entsteht
ein Gemisch aus (1R,3S,5R,6R,9S)-8-Benzyl-2,9-dime-
thyl-3,5-diphenyl-4-oxa-2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan
(10b) und (lR,3R,5R,6R,9S)-8-Benzyl-2,9-dimethyl-3,5-
diphenyl-4-oxa-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan (11b) im
Verhältnis 1:5,5 als braunes Öl, Ausbeute 93%. - MS
(EI): m/e = 398 (3%, M+). - 'H-NMR (500 MHz), 10b:
1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CH3), 2.09 (s, 3H, N-CH3), 2.81
(dd, 7 = 6.5 und 3.9 Hz, 1H, 7-H), 3.06 (m, 1H, 6-H), 3.80
(d, verbreitert, 1H, CH2Ph), 4.11 (d, 2J = 13.0 Hz, 1H,
CH2Ph), 4.75 (s, 1H, 3-H), 4.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H, 5-H),
die Signale von 1-H, 7-H' und 9-H sind zu schwach, teils
verbreitert, teils wohl auch überlagert, so daß sie nicht
sicher identifiziert werden konnten.
Darstellung der 4-Oxa-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane
10/11: Zu einer Lösung von 0.5 mmol der Verbindungen 9
in 20 ml Et20 tropft man 0.5 mmol des aromatischen Al-
dehyds. Es wird 24 h bei R. T. gerührt, dann über M gS04
getrocknet und danach das Lösungsmittel abdestilliert.
Aus 8a erhält man mit Benzaldehyd ein Gemisch aus
(lR,3S,6R,9S)-8-Benzyl-2,9-dimethyl-3-phenyl-4-oxa-
2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan (10a) und (1R,3R,6R,9S)-
8-Benzyl-2,9-dimethyl-3-phenyl-4-oxa-2,8-diazabicyclo-
[4.3.0]nonan (11a) im Verhältnis 4:1 als gelbes Öl, Aus-
beute 88% (0.14 g).
11b: 1.43 (d, J = 5.8 Hz, 3H, CH3), 2.32 (dd, 2J = 10.9,
7 = 2.8 Hz, 1H, 7/3-H), 2.34 (s, 3H, N-CH3), 2.60 (m, 1H,
6-H), 3.17 (dd, 27 = 10.9, 7 = 7.7 Hz, 1H, 7a-H), 3.22
(dd, 7 = 10.0 und 7.7 Hz, 1H, 1-H), 3.38 (dq, 7 = 10.0
und 5.8 Hz, 1H, 9-H), 3.61 (d, 27= 13.4 Hz, lH ,C H 2Ph),
4.14 (d, 2J = 13.4 Hz, 1H, CH2Ph),4.41 (d ,7 = 10.7 Hz,
1H, 5-H), 5.62 (s, 1H, 3-H), 7.28-7.90 (m, Ar-H). J 1/6 =
7.7, 1/9 = 10.0, 5/6 = 10.7, 6/1a = 7.7, 6/7/3 = 2.8 Hz.-
Wichtige Kreuzpeaks im NOESY-Spektrum: 3-H mit 5-H
und 9-H; 5-H mit 7/3-H; 6-H mit 7a-H.
C „H ,6N ,0(322.4)
Ber. C 78.24 H8.13 N 8.69 %,
Gef. C 77.58 H 7.83 N 8.66 %.
MS (EI): m/e = 322 (2%, M+). - 'H-NMR (500MHz),
10a: 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.86 (s, 3H, N-CH3),
2.39 (m, 1H, 6-H), 2.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H, 1-H), um 3.0
(m, 1H, 7q-H), um 3.0 (m, 1H, 9-H), 3.24 (dd, 2J = 11.6,
J = 8.6 Hz, 1H, 7/3-H), 3.78 (d, 2J = 12.8 Hz, 1H, CH2Ph),
3.91 (dd, 2J = 12.0, 7 = 3.5 Hz, 1H, 5a-H),4.01 (d, 2J =
13C-NMR: 10b: 18.5 (CH3), 39.3 (N-CH3), 55.2, 58.4,
64.6 und 68.9 (C-7, CH2Ph, C-9, C-l), 72.8 (C-5), um
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94
H. G. Aurich - M. Soeberdt • Darstellung enantiomerenreiner 3-O xa-2.7-diazabicyclo[3.3.0]octane
92.0 (C-3), das Signal von C-6 konnte wegen Überlage-
rung nicht bestimmt werden.
11b: 16.8 (CH3), 33.3 (C-6), 37.2 (N-CH3), 53.2 (C-7),
56.3 (C-9), 56.9 (CH2-Ph), 70.3 (C-l), 83.0 (C-5), 87.8
(C-3); zwischen 126.3 und 141.1 Signale der Ar-C von
10b und 11b.
Bei der Umsetzung von 9a mit Thiophen-2-aldehyd
entsteht ein Gemisch aus (1R,3S,6R,9S)-8-Benzyl-2,9-di-
methyl-3-(2-thienyl)-4-oxa-2,8-diazabicyclo[4.3.0]no-
nan (10c) und (lR,3R,6R,9S)-8-Benzyl-2,9-dimethyl-3-
(2-thienyl)-4-oxa-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan (11c) im
Verhältnis 4:1 als gelbes Öl, Ausbeute 93%. - MS (FD):
m/e = 328 (100%, M+). - ‘H-NMR. 10c: 1.04 (d, J =
6.6 Hz, 3H, CH3), 1.89 (s, 3H, N-CH3), 2.24 (m, 1H),
trocknet die vereinigten Etherextrakte über M gS04 und
destilliert danach das Lösungsmittel ab. Säulenchromato-
graphie mit EtOAc ergibt als erste Fraktion (/?/ = 0.54) als
blaßgelbes Öl (4R,5S)-( + )-l-Benzyl-3,5-dimethyl-4-(2-
phenyl)ethenyl-imidazolidin 15. Ausbeute 0.09 g (21%).
[ag= +7.9 (EtOH, c = 0.003 g/ml). - IR (Film): 1674
cm-1. - MS (EI): m/e = 292 (2%, M+), 159 (100%,
C n H]3N+). - 'H-NMR: 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3),
2.29 (s, 3H, N-CH3), 2.98 (d, 2J = 4.7 Hz, 1H, 2-H), 3.06
(qd, J = 6.5 und 8.3 Hz, 1H, 5-H), 3.21 (dd, J = 8.9 und
8.3 Hz, 1H. 4-H), 3.50 (d, 2J = 13.1 Hz, 1H, CH2Ph),
3.90 (d, 2J = 4.7 Hz, 1H, 2-H'), 3.96 (d. 2J = 13.1 Hz, 1H,
CH2Ph), 6.22 (dd, J = 15.8 und 8.9 Hz, 1H, CH=CHPh),
6.52 (d, J = 15.8 Hz, 1H, CH=C//Ph), 7.21 - 7.41 (m,
2.35
(m, 1H), 2.78 - 2.88 (m, 2H), 2.96 - 3.06 (m, 1H),10H, Ar-H). - Kreuzpeaks des NOESY-Spektrums: 2-H
3.59 (d, 2J = 12.8 Hz, 1H, CH2Ph), 3.79 (dd, 2J = 12.0, J
= 3.7 Hz, 1H, 5q-H), 3.91 (d, 2J = 12.8 Hz, lH ,C H 2Ph),
3.91(d 2J = 12.0 Hz, 1H, 5/3-H), 4.55 (s, 1H, 3-H), 6.86-
7.30 und 7.66-7.69 (m, 8H. Ar-H). - 11c: 1.21 (d, J =
5.7 Hz, 3H, CH3), 1.95 (dd 2J = 10.1, J = 3.9 Hz, 1H,
7/3-H), 2.27 (s, 3H, N-CH3), 2.49 (m, 1H), 2.90-3.16 (m,
2H), 3.25 (d, 2J = 13.0 Hz, CH2Ph), 3.53 (m, 1H), 3.91
(d, 2J = 13.0 Hz, 1H, CH2Ph), 3.96-4.04 (m, 2H), 5.52 (s,
1H, 3-H), 6.86-7.30 und 7.66-7.69 (m, 8H. Ar-H). - 13C-
NMR, 10c: 20.9 (CH3), 37.0 (C-6), 38.5 (N-CH3), 55.0
(C-7), 60.1 (CH2Ph), 65.5 (C-5), 66.1 (C-9), 71.3 (C-l),
91.3 (C -3).-11c: 18.0 (CH3), 28.4 (C-6), 37.6 (N-CH3),
54.2 (C-7), 56.7 (C-9), 57.8. (CH2Ph), 2 x 69.2 (C-l und
C-5), 86.1 (C-3), zwischen 124.6 und 144.2 Signale der
Ar-C von 10c und 11c.
Mesylierung von 9b und anschließende Behandlung
des Produkts mit Natronlauge: Zu einer unter Schutzgas
bereiteten Lösung von 9b (0.47 g, 1.5 mmol) in 50 ml
trockenem THF wird bei 0 °C unter Rühren Natrium-
hydrid (51 mg, 1.7 mmol) gegeben. Nach einer Stunde
wird Methansulfonsäurechlorid (0.19 g, 1.7 mmol) zuge-
tropft. danach 1 h bei 0 °C und 1 h bei R. T. gerührt. Dann
werden drei Äquivalente 6 N Natronlauge zugefügt. Man
rührt noch 1 h, versetzt mit 100 ml Wasser und destil-
liert das organische Lösungsmittel ab. Danach wird die
wäßrige Phase dreimal mit je 50 ml Et20 extrahiert. Man
mit 2-H’, 4-H, N-CH,, CH2Ph (3.50); 2-H’mit N-CH3; 4-
H mit 5-H, N-CH3; 5-H mit CH3, CH2Ph (3.50 und 3.96).
- 1?C-NMR: 16.1 (CH,), 38.1 (N-CH3), 57.1 (CH.Ph),
65.2 (C-5), 71.3 (C-4), 77.4 (C-2), 133.5 (CH=CHPh),
126.5, 127.1, 127.5, 127.6, 128.2, 128.6, 128.7, 136.8,
138.9 (CH=CHPh und 8 Ar-C).
Die zweite Fraktion (EtOAc, Rt
-
0.31) ergibt
nach erneuter Chromatographie (EtOH, Rf = 0.19)
als gelbes Öl (1R,4S,5R,7S)-(-)-3-Benzyl-4,6-dimethyl-
7-phenyl-3,6-diazabicyclo[3.2.0Jheptan (13) Ausbeute
0.07 g (16%). - [q]^5 = -91.6 (EtOH, c = 0.002 g/ml). -
MS (EI): m/e = 292 (2% M+), 173 (90%, C I2H 15N+), 120
(56%, C8HioN+), 91 (100%, C7H7+). - ‘H-NMR: 0.88
(d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 2.33-2.40 (m, 2H, 2-H und
2-H’), 2.40 (s, 3H, N-CH3), 3.06 (m, 1H, 1-H), 3.08 (q,
J - 6.6 Hz, 1H, 4-H), 3.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H, 5-H), 3.61
(d, 2J = 13.2 Hz, 1H, CH2Ph), 3.69 (d, 2J = 13.2 Hz, 1H,
CH2Ph), 3.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H. 7-H), 7.09-7.35 (m,
10H, Ar-H). - 13C-NMR: 13.2 (CH3), 37.8 (C-2). 43.9
(N-CH3), 50.5 (C-2), 55.3 (CH2Ph), 63.5, 68.6 und 74.6
(C-4, C-5 und C-7), 126.5, 126.6, 127.0, 127.9, 128.0,
128.6, 140.5 (Ar-C).
Dank
Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie für
finanzielle Unterstützung.
[3] H. G. Aurich. C. Gentes, K. Harms, Tetrahedron 51,
10497(1995).
[1] a) J. Tufariello, in A. Padwa (ed.): 1.3 Dipolar Cyclo-
addition Chemistry, Kapitel 9, Nitrones S. 116-122,
Wiley-Interscience, New York (1984);
b) P. A. Wade, in B. M. Trost, I. Fleming, M. F. Sem-
melhack (eds): Comprehensive Organic Synthesis,
Band 4, S. 1113-1124, Pergamon, Oxford (1991).
[2] a) H. G. Aurich, F. Biesemeier, M. Boutahar, Chem.
Ber. 124, 2329(1991);
[4] a) H. G. Aurich, F. Biesemeier, Synthesis 1995,
1171; b) H. G. Aurich, F. Biesemeier, M. Geiger,
K. Harms, Liebigs Ann./Recueil 1997. 423.
[5] a) K. Omura, D. Swern, Tetrahedron 34, 1651
(1978);
b) M. Marx, T.T. Tidwell, J. Org. Chem. 49, 788
(1984).
b) H. G. Aurich, G. Frenzen, C. Gentes, Chem. Ber.
126. 787 (1993).
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H. G. Aurich - M. Soeberdt • Darstellung enantiomerenreiner 3-Oxa-2,7-diazabicyclo[3.3.Q]octane
95
[6] vgl. dazu: a) M. Hesse, H. Meier, B. Zeeh, Spek-
troskopische Methoden in der organischen Chemie,
Thieme Verlag Stuttgart, 4. Auflage 1991, S. 81-97;
b) H. Günther, NMR-Spektroskopie, 3. Auflage,
S. 303-348, Thieme Verlag Stuttgart (1992);
c) H.-O. Kalinowsky, S. Berger, S. Braun, l3C-
NMR-Spektroskopie, S. 584-600, Thieme Verlag
Stuttgart, 1. Auflage (1984).
[7] Diese Ergebnisse basieren auf einer Arbeit, in
der in 2-Stellung unsubstituierte 3-Oxa-2.7-diazabi-
cyclo[3.3.0]octane untersucht wurden: A. Hassner,
R. Maurya, O. Friedman, E. E. Gottlieb, A. Padwa,
D. Austin, J. Org. Chem. 58, 4539 (1993).
[9] Neben einigen ungesättigten Vertretern findet man
das gesättigte Ringsystem nur als Teil von komple-
xeren heterocyclischen Verbindungen in einem Pa-
tent: U. Petersen, T. Schenke, A. Krebs, K. Grohe,
M. Schriewer, J. Haller, K. G. Metzger, R. Ender-
mann, H. J. Zeiler Ger. Offen DE 3.906,365. Chem.
Abstr. 113, (1990) P 97462 p.
[10] siehe Zitat [6a] S. 132-134, [6b] S. 361-364.
[11] Der racemische Grundkörper und einige Derivate
sind beschrieben: J.-P. Jacquet, D. Bouzard, J.-R.
Kiechel; P. Remuzon, Tetrahedron Lett. 32, 1565
(1991).
[12] Analog zur Vorschrift von S.-S. P. Chou, Y.-J. Yu,
Tetrahedron Lett. 38, 4803 (1997).
[13] M. A. Davis, F. Herr, R. A. Thomas, M.-P. Charest,
J. Med. Chem. 10, 627 (1967).
[14] U. Sievers, Diplomarbeit Marburg (1994).
[8] Y. Takeuchi, F. Furusaki, in A. R. Katritzky, A.J.
Boulton (eds): Advances in Heterocyclic Chemistry,
Bd. 21, S. 243-244, Academic Press, New York
(1977).
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