Synthesis of difluorinated cyclopropanoid nucleoside analogues

Article abstract of DOI:10.1515/znb-2002-1115

Starting from (2,2-difluorocyclopropyl)methanol a novel class of difluorinated cyclopropanoid nucleoside analogues containing two hydroxymethyl side chains was synthesized in a straightforward way. Several of the final compounds could be obtained in an en

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Synthese difluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
Synthesis of Difluorinated Cyclopropanoid Nucleoside Analogues
Rene´ Csuk und Gisela Thiede
Institut für Organische Chemie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Kurt-Mothes-
Straße 2, D-06120 Halle (Saale), Germany
Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. R. Csuk. E-mail: csuk@chemie.uni-halle.de
Herrn Prof. Dr. Ernst Haslinger, Graz, zum 60. Geburtstag gewidmet
Z. Naturforsch. 57b, 1287Ð1294 (2002); received August 14, 2002
Nucleoside Analogues, Cyclopropanes, HPLC
Starting from (2,2-difluorocyclopropyl)methanol a novel class of difluorinated cyclopropa-
noid nucleoside analogues containing two hydroxymethyl side chains was synthesized in a
straightforward way. Several of the final compounds could be obtained in an enantiomerically
pure form by HPLC using chiral stationary phases.
Einleitung
ersetzt wurde, starke anti-HIV-Aktivität auf. Wei-
tere Modifikationen am ursprünglichen Kohlenhy-
dratteil eines Nucleosides z.B. durch Ringkontrak-
tionen führten in Folge zu Oxetanocinen und ihren
carbocyclischen Analogen, die sich durch breite
antivirale Wirkungsspektren (HSV-1, HSV-2,
VZV, CMV, EBV und HIV-1) [2, 3] auszeichnen.
Viren sind die häufigsten Erreger infektiöser
Krankheiten. Zu den bekanntesten gehören Bron-
chitis, Hepatitis, Influenza, Infektionen mit verschie-
denen Linien des Herpes-Virus und Infektionen
durch das Human Immunodeficiency Virus (HIV).
Aus globaler Sicht stellen insbesondere Infektio-
nen mit HIV eine massive Bedrohung dar. Seit den
frühen achtziger Jahren haben sich etwa 50 Millio-
nen Menschen mit HIV infiziert, davon sind ca. 6
Millionen bereits verstorben. Zwar gingen in den
Ergebnisse und Diskussion
In konsequenter Weiterführung dieser Studien
letzten Jahren die Zahlen der AIDS-bedingten To- und in Kenntnis der enzyminhibierenden Eigen-
desfälle in den Industrieländern zurück, in den Ent- schaften von Cyclopropanderivaten gelangten in
wicklungsländern jedoch breitet sich die HIV-Pan- jüngster Zeit vermehrt cyclopropanoide Nucleo-
demie dagegen rasch aus. Allein im Jahr 1999 haben sid-Analoga als antivirale Wirkstoffe in den Mit-
sich ca. 6 Millionen Menschen mit HIV infiziert. telpunkt des Interesses.
Etwa 2.6 Millionen starben im selben Jahr an den
Folgen der Immunschwäche.
Enantiomerenreine hydroxymethylierte cyclo-
propanoide Nucleosid-Analoga unterschiedlich-
Auch andere virale Erkrankungen wie Infektio- ster Typen, die sich unter anderem auch durch
nen mit Herpesviren oder Hepatitisviren stellen eine direkte Anbindung des Heterocyclus an den
einen ständigen Risikofaktor für die Erdbevölke- Cyclopropanring auszeichnen, wurden durch meh-
rung dar. Die Ausbreitung der Viren wird be- rere Arbeitsgruppen erfolgreich synthetisiert
sonders durch eine gestiegene Mobilität der Be- [4Ð9]. Dabei konnte gezeigt werden, daß durch
völkerung forciert. Dies und insbesondere das die Einführung eines zweiten Methylenspacers un-
verheerende Ausmaß der HIV-Pandemie verdeut- ter Erhöhung der Flexibilität des Moleküls die
lichen die Notwendigkeit der Entwicklung von Wechselwirkung mit phosphorylierenden Enzy-
antiviral aktiven Wirkstoffen.
men offensichtlich verbessert wird. Im Rahmen
Im Rahmen der Untersuchung von Struktur- dieser Arbeit sollen neue fluorierte Cyclopropan-
Wirkungsbeziehungen wurden in den letzten Jah- derivate mit potentieller antiviraler/antitumor Ak-
ren vermehrt carbocyclische Nucleosid-Analoga tivität dargestellt und charakterisiert werden.
synthetisiert; so weist etwa Carbovir [1], in dem
Ausgangsmaterial ist das gut zugängliche [10]
die Ribose-Einheit durch einen Cyclopenten-Rest (2,2-Difluorcyclopropyl)methanol-Derivat 1, das
0932Ð0776/2002/1100Ð1287 $06.00 ” 2002 Verlag der Zeitschrift für Naturforschung, Tübingen · www.znaturforsch.com
D
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1288
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durch Reaktion mit 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-
Eine Synthesealternative bot sich im Curtius-
N-oxyl (TEMPO) und Natriumhypochlorit im Abbau des aus 2 durch die Umsetzung mit Ethyl-
Zweiphasensystem quantitativ zur Säure 2 oxidiert chlorformiat und Natriumazid in guten Ausbeuten
wurde. Durch Reaktion mit Diphenylphosphory- zugänglichen Carbonylazids 4 gefolgt von einer
lazid in tert-Butanol unter Zusatz von Triethylamin Umsetzung mit 3-Methoxycrotonsäureamid bzw.
bei 90 ∞C ließ sich die Säure mit 48-proz. Ausbeute 3-Ethoxycrotonsäureamid in 56-proz. bzw. 77-
in das geschützte Amin (ð)-3 überführen. Dieses proz. Ausbeute zu Harnstoff-Derivaten 7 bzw. 8
Verfahren [11] sollte den einfachen und direkten [18]. Die Ringschlußreaktionen von (ð)-7 zum
Zugang zu geschützten Aminen ausgehend von ih- Thymidin-Derivat 9 und von (ð)-8 zum Uracil-
ren entsprechenden Säuren ermöglichen. Da die Derivat 10 erfolgten unter sauren Bedingungen
üblichen Methoden zum Aufbau der Stickstoff- (2 n H2SO4) bei 85 ∞C in Propanol [19]. Die Aus-
basen von freien Aminen starten, sollte in einem beute an Thymidin-Derivat (ð)-9 lagen bei 60%,
nächsten Syntheseschritt versucht werden, die Boc- die des Uridin-Derivats (ð)-10 bei 55%. Die Ben-
Schutzgruppe abzuspalten, was jedoch trotz An- zylether (ð)-9 und (ð)-10 wurden schließlich
wendung verschiedenster Methoden (z.B. Amei- durch transferhydrogenolytische Debenzylierung
sensäure/Dioxan, Trifluoressigsäure/Dioxan, 10% mit Cyclohexen und Palladiumhydroxid auf Aktiv-
Salzsäure in THF, Trimethylsilylchlorid/Phenol/ kohle bei 65 ∞C über 6 h in die difluorcyclopropa-
Dichlormethan, konz. Salzsäure/THF) nicht erfolg- noiden Nucleosidanaloga (ð)-11 und (ð)-12 mit
reich durchgeführt werden konnte. Da die Synthese 73-proz. und 63-proz. Ausbeute überführt [20, 21].
des freien Amins durch eine Abspaltung der Boc-
Das Uracil-Derivat (ð)-12 enthält zwei Fluor-
Schutzgruppe nicht möglich war, wurde die Fmoc- substituenten, wobei dem syn-ständigen Fluor-
Gruppe ausgehend vom Säureazid 4 eingeführt. kern im 19F-NMR-Spektrum das Signal bei δ =
Umsetzung von 5 mit Piperidin in Dichlormethan Ð145.80 ppm zugeordnet werden kann. Dieses Si-
bei R.T. ergab jedoch nicht das freie Amin sondern gnal weist infolge der geminalen F-F-Kopplung
in 41% Ausbeute das Enon 6, dessen Bildung sich eine dublettische Feinstruktur mit 2JF,F = 171.8 Hz
über eine Ringöffnungsreaktion beschreiben läßt, auf. Das Signal des trans-ständigen Fluorkerns
wie sie sowohl bei der sauren als auch der basischen liegt bei δ = Ð136.79 ppm und ist durch eine gemi-
Hydrolyse von Difluorcyclopropylacetaten [12Ð nale F-F-Kopplung (2JF,F = 171.8 Hz) sowie eine
15] aber auch unter Bedingungen der Swern-Oxi- vicinale F-H-Kopplung (3JF,H = 10.9 Hz) gekenn-
dation [16, 17] beobachtet wurde.
zeichnet.
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1289
Experimenteller Teil
Der geminal difluorierte Kohlenstoff weist im
13C-NMR-Spektrum ein Signal bei δ = 110.50 ppm
auf. Durch die direkte C-F-Kopplung ist dieses in
Allgemeine Methoden: cf. Ref. [10]
(ð)-2,2-Bis(benzyloxymethyl)-3,3-difluor-cyclo-
propancarbonsäure [(ð)-2]
1
ein doppeltes Dublett mit JC,F = 288.0 und
295.4 Hz aufgespalten. Die Alkylketten am Cyclo-
propanring sind durch ihre Lage bei δ = 66.07 ppm
(3JC,F = 4.6 Hz) und δ = 62.96 ppm (3JC,F = 6.6 Hz)
sowie ihre Kopplung mit den Fluorsubstituenten
gekennzeichnet. Dem zu tieferem Feld verschobe-
nen Signal entspricht dabei die zum Heterocyclus
trans-ständige Alkylkette. Diese Zuordnung und
die Zuordnungen innerhalb des 1H-NMR-Spek-
trums erfolgten in Kenntnis des H,H-COSY-Spek-
trums und der zweidimensionalen C-H-Korrela-
tion. Das Signal des quartären Ringkohlenstoffs
C-2 liegt bei δ = 41.99 ppm. Die Kopplung mit den
Fluorsubstituenten bewirkt eine Aufspaltung zum
Triplett mit 2JC,F = 8.0 Hz. Das Signal des tertiären
Ringkohlenstoffs C-1 liegt zu höherem Feld ver-
schoben bei δ = 36.06 ppm und wird durch die
Fluorkerne ebenfalls zum Triplett aufgespalten
(2JC,F = 9.0 Hz).
Eine Lösung von (ð)-1 (4.34 g, 12.4 mmol),
TEMPO (0.10 g, 0.6 mmol), KBr (0.74 g,
6.2 mmol) und Wasser (0.7 ml) in Dichlormethan
(24 ml) wurde im Eisbad auf Ð5 ∞C gekühlt. Unter
heftigem Rühren wurde NaOCl-Lösung (62 ml,
1 m in Wasser, 62 mmol), deren pH unmittelbar
vorher mit NaHCO3 (0.40 g) auf 9.5 eingestellt
wurde, zugegeben. Die Temperatur stieg dabei auf
10Ð15 ∞C an. Nach Beendigung der Zugabe wurde
bei dieser Temperatur noch 15 min gerührt. Die
organische Phase wurde abgetrennt und die wäss-
rige Phase mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit
10-proz. wässriger HCl (100 ml), die KI (4.82 g)
enthielt, 6-proz. wässriger Na2S2O3 (50 ml) und
Wasser (2 ¥ 50 ml) gewaschen. Nach der Trock-
nung über MgSO4 und Entfernung des Lösungs-
mittels wurde (ð)-2 (4.27 g, 95%) als gelbes Öl
erhalten. Ð UV (Methanol): λmax(lg ε) = 212 nm
(4.19). Ð IR (Film): ν = 3044s, 2864s, 2647s, 1959m,
1711s, 1469s, 1454s, 1425s, 1398s, 1362s, 1329s,
1302s, 1251s, 1219s, 1168s, 1141s, 1084s,
Im 1H-NMR-Spektrum können den diastereoto-
pen Protonen der Methylengruppen in α-Stellung
zum Cyclopropanring die Signale bei δ = 3.92 und
3.57 ppm für die in Bezug auf den Heterocyclus cis-
ständige CH2-Gruppe sowie δ = 3.70 und 3.57 ppm
für die trans-ständige CH2-Gruppe zugeordnet
werden. Die Kopplungskonstanten lagen für beide
Gruppen bei JAB = Ð10.4 Hz. Das Signal des Ring-
protons ist im Vergleich zu (2,2-Difluorcyclopro-
pyl)methanol durch die direkte Anbindung des He-
terocyclus deutlich zu tieferem Feld verschoben
und liegt nun bei δ = 3.38 ppm. Infolge der vicinalen
Kopplung mit dem cis-ständigen Fluorkern wird es
zu einem Dublett aufgespalten (3JF,H = 10.9 Hz).
Zur Vorbereitung entsprechender stereoselekti-
ver Synthesen der Zielverbindungen wurde die
Trennung der entsprechenden Racemate durch
semipräparative HPLC untersucht. Die Unter-
suchung der Proben der difluorierten, hydroxy-
funktionalisierten Thymidin- und Uridinanaloga
(ð)-11 und (ð)-12 erfolgte mit der Säule Chiral-
pak AD“. Für die difluorierten Analoga (ð)-11
und (ð)-12 konnten dabei hohe Selektivitätsfak-
toren erreicht werden.
1
1021s cmÐ1. Ð H NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
10.01 (s, 1 H, OH), 7.35Ð7.23 (m, 10 H, phenyl),
4.52Ð4.46 (m, 4 H, CH2-phenyl), 4.01 + 3.80 (AB,
4
JAB = Ð10.3 Hz, JH,F = 1.9 Hz, 2 H, CH2OBncis),
4
3.93 + 3.53 (AB, JAB = Ð10.4 Hz, JH,F = 1.4 Hz,
3
2 H, CH2OBntrans), 2.33 (dd, JH,F = 11.62 Hz,
3JH,F = 1.4 Hz, 1 H, cycloprop.). Ð 13C NMR
(100 MHz, CDCl3): δ = 170.84 (s, CO), 137.88 (s,
Cq phenyl), 137.68 (s, Cq phenyl), 128.53Ð127.72
1
(m, C phenyl), 112.25 (dd, JC,F = 291.8 Hz, CF2),
73.18 (t, CH2-phenyl), 73.00 (t, CH2-phenyl), 66.87
(dt, 3JC,F = 4.6 Hz, CH2OBntrans), 61.58 (dt, 3JC,F
=
2
5.0 Hz CH2OBncis), 37.76 (t, JC,F = 8.2 Hz, C(2)),
2
30.82 (dt, JC,F = 9.4 Hz, C-1). Ð 19F NMR
2
(188 MHz, CDCl3): δ = Ð131.87 (dd, JF,F
=
=
3
2
161.2 Hz, JF,H = 12.3 Hz, F), Ð144.59 (d, JF,F
158.8 Hz, FЈ). Ð HPLCMS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min,
Methanol): m/z (%) = 747.1 (40) [M2Na+], 385.3
(100) [MNa+], 363.1 (10) [MH+]. Ð HRMS: ber.
für C20H20F2O4: 362.13295; gef.: 362.13296. Ð Ana-
lyse für C20H20F2O4 (362.37): ber. C 66.29, H 5.56;
gef: C 66.11, H 5.41.
(ð)-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,2-bis(benzyl-
oxymethyl)-3,3-difluorcyclopropan [(ð)-3]
Gegenwärtig wird die stereoselektive chemo-
enzymatische Synthese dieser Verbindungen und
deren Inkorporierung in artifizielle DNA- und
RNA-Fragmente untersucht.
Zu einer Lösung von (ð)-2 (2.504 g, 6.9 mmol)
in trockenem tert-Butanol (3 ml) unter Argon
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1290
R. CsukÐG. Thiede · Synthese difluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
wurden bei R.T. trockenes Triethylamin (0.70 g, = 237 nm (3.73). Ð IR (Film): ν = 3325m, 3064m,
6.9 mmol) und Diphenylphosphorylazid (2.28 g, 3032m, 2871m, 2361w, 2144m, 1723s, 1603m, 1454s,
6.9 mmol) zugegeben. Nach Rühren über Nacht 1365s, 1270s, 1179s, 1151s, 1096s, 1028s cmÐ1. Ð 1H
bei 90 ∞C wurde das Lösungsmittel im Vakuum NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36Ð7.24 (m, 10
entfernt und der Rückstand säulenchromatogra- H, phenyl), 4.55Ð4.47 (m, 4 H, CH2-phenyl), 4.01
4
phisch (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat 5:1) auf- + 3.80 (AB, JAB = Ð10.4 Hz, JH,F = 1.6 Hz, 2 H,
gearbeitet. (ð)-3 (1.42 g, 48%) wurde als gelbe CH2OBncis), 3.93 + 3.51 (AB, JAB = Ð10.3 Hz,
Flüssigkeit erhalten. RF (n-Hexan/Ethylacetat 5:1) 4JH,F = 1.6 Hz, 2 H, CH2OBntrans), 2.28 (dd, 3JH,F
=
3
0.27. Ð UV (Methanol): λmax(lg ε) = 215 nm 12.0 Hz, JH,F = 1.4 Hz, 1 H, cycloprop.). Ð
(4.26). Ð IR (Film): ν = 3411m, 3089w, 3065w, 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 171.87 (s, CO),
3032m, 2979m, 2972m, 2871m, 1702s, 1606m, 137.95 (s, Cq phenyl), 137.69 (s, Cq phenyl), 129.81
1
1594s, 1498s, 1474s, 1455s, 1393s, 1368s, 1248s, (m, C phenyl), 112.60 (dd, JC,F = 293.4 Hz,
1
1151s, 1096s, 1028s cmÐ1. Ð H NMR (400 MHz, 1JC,F = 292.1 Hz, CF2), 73.25 (t, CH2-phenyl), 73.03
3
CDCl3): δ = 7.35Ð7.23 (m, 10 H, phenyl), 5.63 (br (t, CH2-phenyl), 66.70 (dt, JC,F
=
=
5.0 Hz,
5.0 Hz,
s, 1 H, NH), 4.53Ð4.45 (m, 4 H, CH2-phenyl), CH2OBntrans), 61.25 (dt, 3JC,F
2
3.86Ð3.33 (m, 4 H, CH2OBn), 3.01 (m, 1 H, cyclo- CH22OBncis), 39.30 (t, JC,F = 8.7 Hz, C(2)), 23.54
prop.), 1.45 (s, 9 H, CH3). Ð 13C NMR (100 MHz, (dt, JC,F = 9.5 Hz, C-1). Ð 19F NMR (188 MHz,
2
3
CDCl3): δ = 156.00 (d, CO), 137.93 (s, Cq phenyl), CDCl3): δ = Ð131.12 (dd, JF,F = 159.0 Hz, JF,H
=
2
137.75 (s, Cq phenyl), 129.66Ð127.76 (m, C phe- 14.8 Hz, F), Ð144.40 (d, JF,F = 157.3 Hz, FЈ). Ð
nyl), 112.27 (dd, 1JH,H = 290.0 Hz, 1JC,F = 294.2 Hz, HRMS: ber. für C20H19F2N3O3: 387.13943; gef.:
CF2), 77.20 (s, OCCH3), 73.30 (t, CH2-phenyl), 387.13943. Ð Analyse für C20H19F2N3O3 (387.38):
72.80 (t, CH2-phenyl), 66.74 (dt, CH2OBntrans), ber. C 62.01, H 4.94; gef. C 61.84, H 4.99.
63.09 (dt, CH2OBncis), 37.27 (t, C(2)), 34.31 (dt,
C-1), 28.06 (q, CH3). Ð 19F NMR (188 MHz, (ð)-Fluorenylcarbonylamino-2,2-bis(benzyl-
2
CDCl3): δ = -139.28 (d, JH,H = 160.8 Hz, F), oxymethyl)-3,3-difluorcyclopropan [(ð)-5]
2
Ð149.43 (d, JH,H = 164.5 Hz, FЈ). Ð HPLCMS
Unter Argon wurde eine Lösung von Fluorenyl-
methanol (2.69 g, 19.7 mmol) in trockenem THF
(ESI, 4.1 kV, 8 µl/min, N2, Methanol): m/z (%)
= 488.1 (39) [MNaMeOH+], 456.1 (100) [MNa+]. Ð
(18 ml) zu (ð)-4 (4.16 g, 10.9 mmol) gegeben und
HRMS ber. für C24H29F2NO4: 433.20645; gef.:
über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Ab-
433.20644. Ð Analyse für C24H29F2NO4 (433.49):
kühlung und Entfernung des Lösungsmittels im
ber. C 66.50, H 6.74, N 3.23; gef: C 66.21, H 6.84,
N 3.36.
Vakuum wurde der Rückstand säulenchromato-
graphisch (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat 3:1)
aufgearbeitet. (ð)-5 (3.99 g, 97%) wurde als gel-
bes Öl erhalten. RF (n-Hexan/Ethylacetat 3:1)
(ð)-2,2-Bis(benzyloxymethyl)-3,3-difluor-cyclo-
propylcarbonylazid [(ð)-4]
1
0.28. Ð H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.76Ð
7.24 (m, 18 H, phenyl), 5.34 (br s, 1 H, NH), 4.53Ð
Zu einer auf Ð5 ∞C gekühlten Lösung von
(ð)-2 (4.27 g, 11.8 mmol) in Aceton (6 ml) un-
ter Argon wurden nacheinander Triethylamin
(1.19 g, 11.8 mmol) und Ethylchloroformiat
(1.34 g, 11.8 mmol) gegeben. Bei dieser Tempera-
tur wurde 30 min gerührt und anschließend eine
Lösung von NaN3 (1.07 g, 16.5 mmol) in Wasser
(4 ml) zugegeben. Nach abermaligem Rühren bei
0 ∞C über eine Stunde wurde die Reaktion durch
Zugabe von Eiswasser beendet. Die Reaktionsmi-
schung wurde mit Diethylether (3 ¥ 30 ml) extra-
hiert, die vereinigten organischen Phasen mit ge-
sättigter NaCl-Lösung gewaschen und über
MgSO4 getrocknet. Nach der Entfernung des Lö-
sungsmittels wurde der Rückstand durch Säulen-
chromatographie (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat
5:1) gereinigt, und (ð)-4 (2.92 g, 64%) wurde als
farblose Flüssigkeit erhalten. RF (n-Hexan/Ethyl-
acetat 5:1) 0.29. Ð UV (Methanol): λmax(lg ε)
3
4.41 (m, 6 H, CH2-phenyl, CH2O), 4.20 (t, JH,H
=
6.8 Hz, 1 H, H-C(Fmoc)), 3.89Ð3.39 (m, 4 H,
CH2OBn), 3.08Ð3.06 (m, 1 H, cycloprop.). Ð 13C
NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 156.46 (s, CO),
143.85 (s, CqC-1 + C-8)(Fmoc)), 141.42 (s, Cq C-4
+ C-5)(Fmoc)), 137.91 (s, Cq phenyl), 137.63 (s,
Cq phenyl), 128.62Ð127.14 (m, C phenyl), 112.10
1
1
(dd, JH,H = 290.9 Hz, JC,F = 295.4 Hz, CF2),
73.40 (t, CH2-phenyl), 72.79 (t, CH2-phenyl),
3
67.19 (dt, CH2OBntrans), 66.59 (dt, JH,H
=
6.2 Hz, CH2OBncis), 63.18 (t, CH2O), 47.04 (d,
2
CH(Fmoc)), 37.32 (t, JH,H = 8.7 Hz, C-2), 37.17
(dt, JH,H = 9.1 Hz, C-1). Ð 19F NMR (188 MHz,
2
2
CDCl3): δ = Ð138.95 (d, JH,H = 168.2 Hz, F),
2
Ð149.16 (d, JH,H = 164.6 Hz, FЈ). Ð HPLCMS
(ESI, 4.1 kV, 8 µl/min, N2, MeOH + LiClO4): m/z
(%) = 562.3 (100) [MLi+].
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R. CsukÐG. Thiede · Synthese difluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
1291
2-Fluor-3-benzyloxymethyl-4-benzyloxy-2-butenal
(6)
7H, CH2OBn, OCH3), 2.76Ð2.71 (m, 1 H, cyclo-
prop.), 1.76 (s, 3 H, CH3). Ð 13C NMR (100 MHz,
CDCl3): δ = 169.53 (s, CO), 158.89 (s, NHCONH),
155.53 (d, HCO), 138.03 (s, Cq phenyl), 129.24Ð
127.70 (m, C phenyl), 115.12 (dd, 1JC,F = 297.5 Hz;
1JC,F = 290.9 Hz, CF2), 107.34 (s, CCH3), 73.35 (t,
CH2-phenyl), 72.79 (t, CH2-phenyl), 66.50 (dt,
(ð)-5 (0.17 g, 0.3 mmol) wurde in trockenem
Dichlormethan (6 ml) unter Argon gelöst. Zu die-
ser Lösung wurde bei R.T. Piperidin (1.2 ml) gege-
ben. Anschließend wurde 1 h bei R.T. gerührt,
und die Reaktionsmischung anschließend vollstän-
dig eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes
erfolgte durch Säulenchromatographie (Kieselgel,
n-Hexan/Ethylacetat 4:1) und ergab 6 (0.04 g,
41%) als gelbes Öl. RF (n-Hexan/Ethylacetat 4:1)
0.48. Ð UV (Methanol): λmax(lg ε) = 244 nm
(3.83). Ð IR (Film): ν = 3064m, 3032m, 2867m,
1724s, 1695s, 1599w, 1584w, 1497w, 1454m, 1364m,
3JC,F
=
6.6 Hz, CH2OBntrans), 63.02 (dt,
CH2OBncis), 61.44 (q, OCH3), 36.53 (t, C(2)),
34.39 (dt, C-1), 8.55 (q, CH3). Ð 19F NMR
2
(188 MHz, CDCl3): δ = Ð139.25 (dd, JF,F
=
=
3
2
168.13 Hz, JF,H = 11.0 Hz, F), Ð149.18 (d, JF,F
164.5 Hz, FЈ). Ð HPLCMS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min,
N2, Methanol): m/z (%) 529.2 (97)
[MNaMeOH+], 497.2 (100) [MNa+].
=
1205m, 1176m, 1072s, 1028m cmÐ1.
Ð
1H NMR
3
(400 MHz, CDCl3): δ = 9.80 (d, JH,H = 27.8 Hz,
CO), 7.36Ð7.24 (m, 10 H, phenyl), 4.57 (s, 2 H,
(ð)-{[2,2-Bis(benzyloxymethyl)-3,3-difluor-
cyclopropyl]-(3-ethoxy-crotonyl)}harnstoff [(ð)-8]
CH2-phenyl), 4.51 (s, 2 H, CH2-phenyl), 4.46 (d,
4JH,F = 2.9 Hz, 2 H, CH2OBncis), 4.34 (d, JH,F
=
4
Eine Lösung von (ð)-4 (2.92 g, 7.6 mmol) in
Toluol (15 ml) unter Argon wurde 30 min auf
110 ∞C erhitzt. Nach Beendigung der Gasentwick-
lung und Abkühlung der Reaktionsmischung auf
85 ∞C wurde 3-Ethoxycrotonsäureamid (1.08 g,
9.1 mmol) in einer Portion zugegeben. Das Rüh-
ren bei dieser Temperatur wurde über Nacht
fortgesetzt. Nach Abkühlung und vollständiger
Einengung des Reaktionsgemischs wurde der
Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel,
n-Hexan/Ethylacetat 1:1) aufgearbeitet. (ð)-8
(2.78 g, 77%) wurde als gelbes Öl erhalten. RF (n-
Hexan/Ethylacetat 1:1) 0.31. Ð UV (Methanol):
λmax(lg ε) = 255 nm (3.98). Ð IR (Film): ν = 3251m,
3065m, 3031m, 2870m, 1713s, 1681s, 1614s, 1531s,
1496s, 1455s, 1396m, 1364s, 1245s, 1208s, 1141s,
1096s, 1028s cmÐ1. Ð 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ = 9.79 (s, 1 H, CONHCO), 9.15 (s, 1 H, NH),
3.4 Hz, 2 H, CH2OBntrans). Ð 13C NMR (100 MHz,
2
CDCl3): δ = 182.82 (dd, JC,F = 27.8 Hz, CO),
152.86 (d, 1JC,F = 260.2 Hz, CF), 137.56 (s, Cq phe-
2
nyl), 137.28 (s, Cq phenyl), 132.30 (d, JC,F
=
9.9 Hz, CCF), 128.68Ð127.92 (m, C phenyl), 73.28
(t, CH2-phenyl), 73.14 (t, CH2-phenyl), 63.80 (dt,
3
3JC,F = 7.5 Hz, CH2OBntrans), 63.36 (dt, JC,F
=
6.3 Hz, CH2OBncis). Ð 19F NMR (188 MHz,
3
CDCl3): δ = Ð128.92 (d, JC,F = 14.6 Hz, F). Ð
HPLC MS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min, N2, MeOH +
LiClO4): m/z (%) = 353.4 (87) [MLiMeOH+],
321.3 (10) [MLi+].
(ð)-{[(2,2-Bis(benzyloxymethyl)-3,3-difluor-
cyclopropyl]-(3-methoxy-crotonyl)}-harnstoff
[(ð)-7]
Eine Lösung von (ð)-4 (2.92 g, 7.6 mmol) in
Toluol (15 ml) unter Argon wurde 30 min auf
110 ∞C erhitzt. Nach Beendigung der Gasentwick-
lung und Abkühlung der Reaktionsmischung auf
85 ∞C wurde 3-Methoxycrotonsäureamid (1.08 g,
9.1 mmol) in einer Portion zugegeben. Das Rüh-
ren bei dieser Temperatur wurde über Nacht
fortgesetzt. Nach Abkühlung und vollständiger
Einengung des Reaktionsgemisches wurde der
Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel,
n-Hexan/Ethylacetat 1:1) aufgearbeitet. (ð)-7
(2.02 g, 56%) wurde als gelbes Öl erhalten. RF (n-
Hexan/Ethylacetat 1:1) 0.33. Ð UV (Methanol):
λmax(lg ε) = 261 nm (3.57). Ð IR (KBr): ν = 3433s,
3235m, 2939m, 1690s, 1654s, 1533s, 1483s, 1365m,
1298s, 1246s, 1149s, 1097s cmÐ1. Ð 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ = 9.27 (s, 1 H, CONHCO),
8.70 (s, 1 H, NH), 7.36Ð7.23 (m, 10 H, phenyl),
4.62Ð4.38 (m, 4 H, CH2-phenyl), 3.92Ð3.30 (m,
3
7.65 (d, JH,H = 8.3 Hz, 1 H, H-C(6Ј)), 7.36Ð7.24
3
(m, 10 H, phenyl), 5.27 (d, JH,H = 9.2 Hz, 1 H,
H-C(5Ј)), 4.59Ð4.39 (m, 4 H, CH2-phenyl), 3.94Ð
3.15 (m, 6H, CH2OBn, OCH2), 3.41Ð3.35 (m, 1 H,
3
cycloprop.), 1.30 (t, JH,H = 7.0 Hz, 3 H, CH3). Ð
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 168.18 (s, CO),
163.15 (s, NHCONH), 156.43 (s, HCO), 137.97 (s,
Cq phenyl), 137.69 (s, Cq phenyl), 128.58Ð127.67
(m, C phenyl), 97.63 (d, HCCO), 73.38 (t, CH2-
phenyl), 72.78 (t, CH2-phenyl), 67.05 (dt,
CH2OBntrans), 66.51 ((dt, CH2OBncis), 62.96 (t,
OCH2), 37.25 (t, C(2)), 34.44 (dt, C-1), 14.16 (q,
CH3). Ð 19F NMR (188 MHz, CDCl3): δ = Ð139.48
2
3
(dd, JF,F = 166.1 Hz, JF,H = 9.8 Hz, F), Ð148.98
2
(d, JF,F = 163.7 Hz, FЈ). Ð HPLCMS (ESI, 4.1 kV,
8 µl/min, N2, Methanol): m/z (%) = 497.2 (100)
[MNa+], 481.3 (78) [MLi+].
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1292
R. CsukÐG. Thiede · Synthese difluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
(ð)-[2,2-Bis(benzyloxymethyl)-3,3-difluor-
cyclopropyl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-
pyrimidindion [(ð)-9]
wässrige Phase mit Ethylacetat (3 ¥ 30 ml) extra-
hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über
MgSO4 getrocknet. Nach der Entfernung des Lö-
sungsmittels und der Reinigung des Rohprodukts
durch Säulenchromatographie (Kieselgel, n-He-
xan/Ethylacetat 1:2) wurde (ð)-10 (1.37 g, 55%)
als weißer Feststoff erhalten. Schmp. 170 ∞C. Ð RF
(n-Hexan/Ethylacetat 1:2) 0.43. Ð UV (Methanol):
λmax(lg ε) = 268 nm (4.00). Ð IR (KBr): ν = 3436m,
3041m, 2909w, 2862m, 1712s, 1674s, 1477m, 1454m,
1425m, 1388m, 1360w, 1315m, 1268w, 1230w,
1206w, 1181w, 1158w, 1089m, 11046w, 1029w,
Für die Ringschlußreaktion wurde (ð)-7 (2.02 g,
4.3 mmol) mit Propanol (26 ml) und H2SO4
(13 ml, 2 N in Wasser) 1,5 h bei 85 ∞C behandelt.
Nach der Abkühlung wurde die Mischung mit
NaOH (2 n in Wasser) neutralisiert. Die organi-
sche Phase wurde abgetrennt und die wässrige
Phase mit Ethylacetat (3 ¥ 30 ml) extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden mit gesät-
tigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4
getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungs-
mittels und der Reinigung des Rohprodukts durch
Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Hexan/
Ethylacetat 1:1) wurde (ð)-9 (1.14 g, 60%) als
1
1008w cmÐ1. Ð H NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
9.29 (s, 1 H, NH), 7.35Ð7.26 (m, 10 H, phenyl),
7.25 (d, 3JH,H = 7.6 Hz, 1 H, 6Ј-H), 5.58 (d, 3JH,H
=
8.0 Hz, 12 H, 5Ј-H), 4.60Ð4.49 (m, 4 H, CH2-phe-
nyl), 3.92 + 3.57 (AB, JAB = Ð10.4 Hz, 2 H,
CH2OBncis), 3.70 + 3.57 (AB, JAB = Ð10.4 Hz, 2 H,
cremefarbener
Feststoff
erhalten.
Schmp.
128 ∞C. Ð RF (n-Hexan/Ethylacetat 1:1) 0.26. Ð
UV (Methanol): λmax(lg ε) = 273 nm (3.94). Ð IR
(KBr): ν = 3414w, 3032w, 2878w, 1718s, 1666s,
1467m, 1427w, 1378w, 1316m, 1282m, 1248w,
3
CH2OBntrans), 3.38 (d, JH,F = 10.9 Hz, 1 H, cyclo-
prop.). Ð 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 163.28
(s, C-4Ј), 150.97 (s, C-2Ј), 144.29 (d, C-6Ј), 137.69
(s, Cq phenyl), 137.21 (s, Cq phenyl), 128.66Ð
127.72 (m, C phenyl), 110.50 (dd, 1JC,F = 288.0 Hz;
1JC,F = 295.4 Hz, CF2), 102.67 (d, C-5Ј), 73.57 (t,
1
1165m, 1093m, 1054w, 1028w cmÐ1. Ð H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ = 9.21 (s, 1 H, NH), 7.35 (d,
4JH,H = 1.4 Hz, H-C(6Ј)), 7.35 (m, 10 H, phenyl),
4.62Ð4.42 (m, 4 H, CH2-phenyl), 3.94+3.58 (AB,
CH2-phenyl), 73.16 (t, CH2-phenyl), 66.07 (dt,
4
JAB = Ð10.3 Hz, JH,F = 2.1 Hz, 2 H, CH2OBncis),
3
3JC,F = 4.6 Hz, CH2OBntrans), 62.96 (dt, JC,F
=
4
3.72 + 3.57 (AB, JAB = Ð10.3 Hz, JH,F = 1.4 Hz,
2
6.6 Hz, CH2OBncis), 41.99 (t, JC,F = 8.0 Hz, C-2),
3
2 H, CH2OBntrans), 3.37 (d, JH,H = 11.1 Hz, 1 H,
36.06 (dt, JC,F = 9.0 Hz, C-1). Ð 19F NMR
2
4
cycloprop.), 1.81 (d, JH,H = 1.4 Hz, 3H, CH3). Ð
2
(188 MHz, CDCl3):
δ
Ð136.79 (dd, JF,F
=
=
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 164.03 (s, C-4Ј),
151.19 (s, C-2Ј), 140.06 (d, C-6Ј), 137.75 (s, Cq phe-
nyl), 137.37 (s, Cq phenyl), 128.55Ð127.68 (m, C
3
2
171.8 Hz, JF,H = 10.9 Hz, F), Ð145.80 (d, JF,F
171.8 Hz, FЈ). Ð HPLCMS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min,
N2, Methanol): m/z (%) = 451.3 (100) [MNa+],
435.3 (8) [MLi+], 429.3 (20) [MH+].
1
1
phenyl), 110.66 (dd, JC,F = 288.0 Hz, JC,F
=
295.9 Hz, CF2), 107.76 (s, C-5)), 73.46 (t, CH2-phe-
3
nyl), 73.13 (t, CH2-phenyl), 66.16 (dt, JC,F
=
3
(ð)-1-[2,2-Difluor-3,3-bis(hydroxymethyl)-
cyclopropyl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-
pyrimidindion { = (ð)-1-[2,2-Difluor-3,3-bis-
(hydroxymethyl)-cyclopropyl]-thymin} [(ð)-11]
4.6 Hz, CH2OBntrans), 63.22 (dt, JC,F = 6.6 Hz,
2
CH2OBncis), 41.93 (dt, JC,F = 7.9 Hz, C-2), 35.95
(dt, JC,F = 7.9 Hz, C-1), 12.08 (q, CH3). Ð 19F
2
2
NMR (188 MHz, CDCl3): δ = Ð136.61 (dd, JF,F
=
=
3
2
172.1 Hz, JF,H = 11.0 Hz, F), Ð145.62 (d, JF,F
Pearlman’s-Katalysator (2.79 g, 20%) und Cy-
clohexen (22 ml) wurden zu einer Lösung von
(ð)-9 (1.14 g, 2.6 mmol) in Methanol (22 ml) gege-
ben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unter Rück-
fluß erhitzt, anschließend filtriert und vollständig
eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde säu-
lenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat/Me-
thanol 9:1) aufgearbeitet. (ð)-11 (0.50, 73%)
wurde als farblos Öl erhalten. RF (Essigester/Me-
171.0 Hz, FЈ). Ð HPLCMS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min,
N2, Methanol): m/z (%)
=
497.2 (10)
[MNaMeOH+], 465.3 (100) [MNa+], 443.4 (35)
[MH]+.
(ð)-[2,2-Bis(benzyloxymethyl)-3,3-difluor-cyclo-
propyl]-1,2,3,4-tetrahydroxy-2,4-pyrimidindion
[(ð)-10]
Zu einer Suspension von (ð)-8 (2.78 g, thanol 9:1) 0.40. Ð UV (Methanol): λmax(lg ε) =
5.8 mmol) in Propanol (46 ml) wurde H2SO4 273 nm (3.92). Ð IR (Film): ν = 3401s, 3069s, 1694s,
(23 ml, 2 n in Wasser) gegeben. Die Mischung 1463s, 1386s, 1309s, 1167s, 1133s, 1034s cmÐ1. Ð 1H
4
wurde 1,5 h bei 85 ∞C gerührt, anschließend abge- NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.39 (d, JH,H
=
kühlt und mit NaOH (2 n in Wasser) neutralisiert. 1.0 Hz, 1 H, 6Ј-H), 3.96Ð3.50 (m, 4 H, CH2OH),
4
Die organische Phase wurde abgetrennt und die 3.31Ð3.28 (m, 1 H, cycloprop.), 1.85 (d, JH,H
=
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R. CsukÐG. Thiede · Synthese difluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
1293
1.4 Hz, 3 H, CH3). Ð 13C NMR (100 MHz, tat/Methanol 9:1) 0.41. Ð UV (Methanol): λmax(lg
CD3OD): δ = 166.15 (s, C-4Ј), 153.33 (s, C-2Ј), ε) = 268 nm (3.90). Ð IR (KBr): ν = 3400m, 3131m,
1
142.28 (d, C-6Ј), 112.78 (dd, JC,F = 286.3 Hz; 3021m, 2896w, 2384w, 2301w, 1715s, 1682s, 1439m,
1
1JC,F = 294.2 Hz, CF2), 111.63 (s, C-5Ј), 59.33 (dt, 1391m, 1285m, 1231m, 1140m, 1045m cmÐ1. Ð H
3
3
3JC,F = 5.8 Hz, CH2OBntrans), 55.79 (dt, JC,F
=
NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.56 (d, JH,H
=
2
3
7.4 Hz, CH2OBncis), 43.11 (t, JC,F = 7.9 Hz, C-2), 7.8 Hz, 1 H, 6Ј-H), 5.69 (d, JH,H = 8.0 Hz, 1 H,
39.53 (dt, JC,F = 8.7 Hz, C-1), 11.66 (q, CH3). Ð 5Ј-H), 3.96Ð3.66 (m, 4 H, CH2OH), 3.56 (t, 3JH,F
=
2
19F NMR (188 MHz, CD3OD): δ = Ð135.32 (dd, 11.3 Hz, 1 H, cycloprop.). Ð 13C NMR (100 MHz,
2JF,F = 171.8 Hz, JF,H = 10.9 Hz, F), Ð145.14 (d, CD3OD): δ = 166.31 (s, C-4Ј), 153.48 (s, C-2Ј),
3
2JF,F = 171.8 Hz, FЈ). Ð HPLCMS (ESI, 4.1 kV, 147.21 (d, C-6Ј), 113.10 (dd, JC,F = 286.7 Hz,
1
8 µl/min, N2, Methanol + LiClO4): m/z (%) = 301.3 1JC,F = 295.0 Hz, CF2), 103.22 (d, C-5Ј), 59.74 (dt,
3
(100) [MLiMeOH+], 269.3 (92) [MLi+].
3JC,F = 5.4 Hz, CH2OHtrans), 56.19 (dt, JC,F
=
2
7.9 Hz, CH2OHcis), 43.61 (t, JC,F = 7.9 Hz, C-2),
39.98 (dt, JC,F = 9.1 Hz, C-1). Ð 19F NMR
2
(Ð)-1-[2,2-Difluor-3,3-bis(hydroxymethyl)-
cyclopropyl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-
pyrimidindion [(Ð)-11] und (+)-1-[2,2-Difluor-3,3-
bis(hydroxymethyl)-cyclopropyl]-5-methyl-1,2,3,4-
tetrahydro-2,4-pyrimidindion [(+)-11]
2
(188 MHz, CDCl3): δ = Ð135.40 (dd, JF,F
=
=
3
2
175.5 Hz, JF,H = 10.9 Hz, F), Ð143.99 (d, JF,F
175.5 Hz, FЈ). Ð HPLCMS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min,
N2, MeOH + LiClO4): m/z (%) = 255.3 (60)
[MLi+].
Das racemische Nucleosidanalogon (ð)-11
konnte in linearer Synthese ausgehend von (ð)-4
durch Curtius-Abbau und Reaktion mit 14, Ring-
schlußreaktion und anschließende transferhydro-
genolytische Debenzylierung dargestellt werden.
Die Racematspaltung erfolgte mittels HPLC an
der chiralen Phase Chiralpak AD“ (0.46 ¥ 25,
Methanol, tR (Ð)-11 = 12.51 min, tR (+)-11 =
69.01 min), wodurch die Enantiomeren (+)-11
(ee > 99%, HPLC) und (Ð)-11 (ee > 99%, HPLC)
erhalten wurden. Ð (+)-11: ∆ε = Ð0.11 (243 nm),
(Ð)-11: ∆ε = 0.11 (251 nm).
(+)-1-[2,2-Difluor-3,3-bis(hydroxymethyl)-
cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidindion
[(+)-12] und (Ð)-1-[2,2-Difluor-3,3-b is(hydroxy-
methyl)-cyclopropyl]-1,2,3,4ötetrahydro-2,4-
pyrimidindion [(Ð)-12]
Das racemische Nucleosidanalogon (ð)-12
konnte in linearer Synthese ausgehend von (ð)-
110 durch Curtius-Abbau und Reaktion mit 15,
Ringschlußreaktion und anschließende transferhy-
drogenolytische Debenzylierung dargestellt wer-
den. Die Racematspaltung erfolgte mittels HPLC
an der chiralen Phase Chiralpak AD“ (0.46 ¥
25 cm, Methanol, tR (Ð)-12 = 30.77 min, tR(+)-12 =
107.09 min) wodurch die Enantiomeren (+)-12 (ee
> 99%, HPLC) und (Ð)-12 (ee > 99%, HPLC)
erhalten wurden. Ð (+)-12: [α] 2D0 = 27.11 (c = 0.55,
Methanol), (-)-12: [α] 2D0 = Ð26.71 (c = 0.52, Metha-
nol).
(ð)-[2,2-Difluor-3,3-bis(hydroxymethyl)-
cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidindion
{ = (ð)-1-[2,2-difluor-3,3-bis(hydroxymethyl)-
cyclopropyl]-uracil} [(ð)-12]
Die Mischung von Pearlman’s-Katalysator
(3.43 g, 20%), Cyclohexen (27 ml) und einer Lö-
sung von (ð)-10 (1.37 g, 3.2 mmol) in Methanol
(23 ml) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach
Abtrennung des Katalysators durch Filtration und
Dank
Wir bedanken uns bei den Europ. Gemeinschaf-
Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Va- ten (SC1*-CT92Ð0780) und dem Fonds der Che-
kuum wurde das Rohprodukt mittels Säulenchro- mischen Industrie für die großzügige finanzielle
matographie (Kieselgel, Ethylacetat/Methanol Unterstützung. Herzlicher Dank gilt Frau Dr. Kri-
9:1) gereinigt und ergab (ð)-12 (0.41, 63%) als stina Mohr und Frau Renate Ziehn für ihre Unter-
weißen Feststoff. Schmp. 172 ∞C. Ð RF (Ethylace- stützung bei den HPLC-Trennungen.
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1294
R. CsukÐG. Thiede · Synthese difluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
[1] E. De Clercq, Approaches to Antiviral Agents,
Macmillan, London (1985).
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