Sila-Pharmaca, 34th communication [1]. Sila-analogues of triparanol and ethamoxytriphetol: Synthesis as well as pharmacological and toxicological properties

Full text of DOI:10.1515/znb-1986-0518

Sila-Pharmaka, 34. Mitt. [1]
Sila-Analoga des Triparanols und Ethamoxytriphetols:
Synthese sowie pharmakologische und toxikologische Eigenschaften
Sila-Pharmaca, 34th Communication [1]
Sila-Analogues of Triparanol and Ethamoxytriphetol:
Synthesis as well as Pharmacological and Toxicological Properties
Reinhold Tacke3 *, Anke Bentlage-Felten“, Haryanto Linoha und Stephen Magdab
a Institut für Anorganische und Analytische Chemie der Technischen Universität Braunschweig.
Hagenring 30, D-3300 Braunschweig
b Kali-Chemie A G , Sparte Pharma, Hans-Böckler-Allee 20, D-3000 Hannover 1
Herrn Prof. Dr. H.-H. Falius zum 60. Geburtstag gewidmet
Z. Naturforsch. 41b, 649—654 (1986); eingegangen am 11. November 1985
Sila-Substitution, Triparanol, Ethamoxytriphetol, Hypolipidemic Activity.
Toxicological Properties
Starting from tetramethoxysilane, sila-triparanol 4b and sila-ethamoxytriphetol 8b were
synthesized by four-step syntheses. 4b and 8b exhibit a strong hypolipidemic activity in mice after
p.o. administration. Whereas 4b and its carbon analogue triparanol (4a) show
a similar
hypolipidemic potency, 8b was found to be less potent than its carbon analogue ethamoxy-
triphetol (8a). The silicon compounds 4b and 8b are less toxic (repeated administration over a
period of 8 days) than the corresponding carbon analogues 4a and 8a, respectively.
Das bereits in der praktischen Anwendung befindli-
1. Einleitung
che Triparanol — es inhibiert die Biosynthese des
Cholesterins [8] und wurde zur Therapie der Hyper-
lipidämie herangezogen — mußte aufgrund von Ne-
benwirkungen [8] wieder zurückgezogen werden.
Da bereits kleine Strukturvariationen an 4a (z.B.
Verlängerung der Alkylenkette zwischen O- und N-
Atom, Austausch des Diethylamino- gegen den Di-
methylamino-Rest oder Vertauschen der Positionen
des Cl-Atoms und der CH3-Gruppe) zu einer starken
Abnahme der hypolipidämischen Wirkung führen
[9], haben wir uns im Rahmen unserer systemati-
schen Studien zur C/Si-Bioisosterie für die pharma-
kologischen und toxikologischen Eigenschaften des
Sila-Triparanols 4b und Sila-Ethamoxytriphetols 8b
im Vergleich zu deren Kohlenstoff-Analoga 4a bzw.
8a interessiert. Vor dem Hintergrund der in Lit. [9]
beschriebenen Struktur-Wirkungs-Beziehungen war
zu vermuten, daß die Sila-Substitution von 4a und 8a
zu einer Beeinflussung der biologischen Wirkung
führen würde.
Wir berichten hier über die Synthese sowie phar-
makologischen und toxikologischen Eigenschaften
des Sila-Triparanols 4b und Sila-Ethamoxytriphetols
8b.
El
R1
R2
C
c h 3 CI
4a
4b
8a
8b
R1—
Et — CH2—
R2
c h 3
H
Si
C
CI
o c h 3
o c h 3
H
Si
0 — CH2- C H 2— N(C2H5)2
Die entsprechenden, Ende der fünfziger Jahre
erstmalig synthetisierten Kohlenstoff-Analoga [2, 3]
Triparanol (4a, MER 29) und Ethamoxytriphetol
(8a, MER 25) sind wegen ihrer hypolipidämischen
(4a) bzw. antiöstrogenen (8a) Eigenschaften be-
kannt geworden und haben als Modellsubstanzen für
die experimentelle Pharmakologie und Toxikologie
Bedeutung erlangt (vgl. hierzu einige ausgewählte
Arbeiten aus den letzten Jahren; 4a: Lit. [4, 5], 8a:
Lit. [4, 6, 7]). Allerdings hat sich keiner der beiden
Wirkstoffe als Therapeutikum durchsetzen können.
2. Synthesen
Sila-Triparanol 4b und Sila-Ethamoxytriphetol 8b
wurden — ausgehend von Tetramethoxysilan
durch eine jeweils 4-stufige Synthese erhalten, indem
man schrittweise nacheinander die jeweiligen Orga-
—
* Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. R. Tacke.
Verlag der Zeitschrift für Naturforschung, D-7400 Tübingen
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650
R. Tacke et al. ■Sila-Pharmaka
0CH
3
p-CIMgCH2-C6H,,-CI
|
C6H5MgBr
----------------------------------------------------
H 3 C 0
—
S i — O C H 3
--------------------------------------
0CH3
OCH3
0CH3
h3co— si— ch2h Q > — ct
<
Q
>
—
S
i — OCH3
c
OCH3
0CH3
1
p- BrMg—C$H^—CH3
p-CIMgCH2-C6Ht-OCH3
OCH3
OCH3
Si — ch2—
0CH3
0CH3
H3C—
^ ~ CH2“
0CH3
Cl
C
2
p-BrMg-C6Ht-OCH2CH2N(C2H5)2
p- Br Mg—C$H^—
och3
^
) - S i - C H 2- < Q — OCH3
7
0 — C H 2-C H 2— N(C2H5)2
3
O -C H 2 -C H 2 — N(C2H5)2
h2o [o h 0 ]
h2o [o h 0 ]
8b
0 -CH2-CH2—n(c2h5)2
4 b
O - C H 2 - C H 2 — N(C2H5)2
nyl-Reste durch Umsetzung mit den entsprechenden
Grignard-Reagenzien an das Silicium knüpfte und im mierung haben wir uns nicht bemüht.
methoxysilan —betrug 13 bzw. 7,5%. Um eine Opti-
letzten Schritt durch Hydrolyse der noch verblie-
benen Si —OCH3-Einheit die Si—OH-Funktion auf-
baute. Bezüglich der Reihenfolge der einzelnen
Si—C-Verknüpfungen wurde so verfahren, daß man
zur Synthese von 4b nacheinander den 4-Chlor-
benzyl- (—>1), 4-Tolyl- (—>2) und 4-(2-Diethylamino-
ethoxy)phenyl-Rest (—»3) und zur Synthese von 8b
nacheinander den Phenyl- (—»5), 4-Methoxybenzyl-
(—>6) und 4-(2-Diethylaminoethoxy)phenyl-Rest
(—>7) einführte. Bei den einzelnen Schritten wurden
jeweils Ausbeuten in der Größenordnung von
50—60% erzielt; die Gesamtausbeute an analysenrei-
nem 4b und 8b —bezogen auf das eingesetzte Tetra-
Von den Vorstufen sind unseres Wissens bisher
nur die Verbindungen 1 [10, 11] und 5 [12, 13] in der
Literatur beschrieben worden; ihre Darstellung er-
folgte jedoch auf eine andere Weise als von uns prak-
tiziert, und im Falle von 1 sind außerdem keine ana-
lytischen und physikalischen Daten publiziert wor-
den. Die Vorstufen 1—3 und 5—7 sind allesamt farb-
lose, im Vakuum unzersetzt destillierbare Flüssigkei-
ten, die Silanoie 4b und 8b dagegen farblose, kristal-
line Feststoffe. Die neu dargestellten Verbindungen
wurden in ihrer Struktur durch Elementaranalysen
und spektroskopische Untersuchungen sicherge-
stellt. Die Silanoie 4b und 8b zeigen eine nur
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R. Tacke et al. ■Sila-Pharmaka
schwach ausgeprägte Kondensationsneigung zu den
dard Clofibrat vergleichbar (4a, 4b, 8b) bzw. überle-
entsprechenden Disiloxanen, so daß bei der Durch- gen (8a) sind. Während die C/Si-Analoga 4a und 4b
führung der pharmakologischen und toxikologischen
Untersuchungen keine stabilitätsbezogenen Vor-
sichtsmaßnahmen getroffen werden mußten.
Die Darstellung der als Vergleichssubstanzen be-
nötigten Kohlenstoff-Verbindungen 4a und 8a er-
folgte in Anlehnung an die Patentliteratur [2, 3]. Die
diesen Synthesen zugrunde liegende Strategie weicht
völlig von jener ab, nach der die Sila-Analoga 4b
und 8b dargestellt wurden; eine Analogsynthese ist
aufgrund von Besonderheiten der Siliciumchemie
nicht möglich.
etwa die gleiche Wirkungsstärke besitzen (die zah-
lenmäßig erkennbare leichte Überlegenheit der Sili-
cium-Verbindung wird als nicht signifikant gewer-
tet), erweist sich die Kohlenstoff-Verbindung 8a als
stärker wirksam als das Sila-Analogon 8b. Diese
durch Sila-Substitution hervorgerufene Verminde-
rung der hypolipidämischen Potenz korreliert mit
der geringeren Toxizität von 8b im Vergleich zu 8a.
Die Sila-Substitution von 4a führt dagegen zu einer
Verbesserung der toxikologischen Eigenschaften,
ohne daß es hierbei zur entsprechenden Abnahme
der pharmakologischen Wirkungsstärke kommt.
Dieses Beispiel zeigt, daß die Sila-Substitution von
Pharmaka geeignet sein kann, die therapeutische
Breite zu verbessern.
3. Pharmakologische und toxikologische
Untersuchungen
Die Verbindungen 4a, 4b, 8a und 8b wurden hin-
sichtlich ihrer pharmakologischen und toxikologi-
schen Eigenschaften an der Maus nach peroraler Ap-
plikation vergleichend untersucht.
Zur Bestimmung der hypolipidämischen Potenz
wurde den Versuchstieren eine cholesterinhaltige
Diät verabreicht und die durch die Substanzen indu-
zierte Senkung des Serumcholesterin-Spiegels und
die Verminderung der Lipoproteine des Serums un-
tersucht (vgl. den exp. Teil); als Standardsubstanz
diente Clofibrat. Die Versuchsergebnisse sind in
Tab. I zusammengefaßt.
5. Experimenteller Teil
a) Synthesen
Schmp. (unkorr.): Kofler-Heiztischmikroskop
(Fa. Reichert). — Brechungsindices: Abbe-Refrak-
tometer (Fa. Zeiss). —*H-NMR-Spektren (90 MHz,
interner Standard TMS): HFX-90-Gerät (Fa. Bru-
ker). — IR-Spektren: AccuLab-9-Gerät (Fa. Beck-
man). — Massenspektren (70 eV): MS-9-Gerät (Fa.
AEI).
Zur Charakterisierung der toxikologischen Eigen-
schaften wurden die Substanzen einer orientierenden
8-tägigen Toxizitätsprüfung unterzogen. Auf der
Grundlage einer ganzen Reihe von Kriterien (Allge-
meinzustand, Symptome, Körpergewicht, Futterver-
brauch, Mortalität, Sektionsbefunde, Organge-
wichte, biochemische Untersuchungen des Serums;
vgl. hierzu den exp. Teil) zeigte sich, daß die Sili-
cium-Verbindungen 4b und 8b weniger toxisch als
ihre entsprechenden Kohlenstoff-Analoga 4a bzw.
8a sind.
Tab. I. Hypolipidämische Wirkung von 4a, 4b, 8a und 8b.
Prozentuale Abnahme der
Dosierung
[mg/kg] p.o.
Konzentrationen im Serum
im Vergleich zur Kontolle
Substanz
Lipoproteine Cholesterin
Clofibrat
100
200
400
17
20
35
9
13
25
4a
4b
8a
100
200
400
4
15
30
2
10
19
4. Diskussion
100
200
400
4
14
20
8
18
32
Den in Tab. I zusammengestellten Daten läßt sich
entnehmen, daß alle untersuchten Substanzen eine
starke hypolipidämische Wirkung besitzen; sie füh-
ren dosisabhängig zu einer Senkung des Serumchole-
sterin-Spiegels und zu einer Verminderung der Lipo-
proteine des Serums. Bei Berücksichtigung der un-
terschiedlichen Molmassen zeigt sich, daß die Ver-
bindungen bezüglich der Wirkungsstärke dem Stan-
50
100
200
400
15
17
47
65
13
17
40
50
8b
1(X)
200
400
10
18
31
8
17
43
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652
R. Tacke et al. • Sila-Pharmaka
Umsetzung des Natriumphenolates mit l-Chlor-2-
(diethylamino)ethan] in 50 ml THF, startete die Re-
aktion durch Erwärmen und tropfte dann unter wei-
terem Heizen den Rest (90—95%) der Lösung hinzu.
Anschließend wurde 30 min unter Rückfluß gerührt,
mit 120 ml THF verdünnt und weitere 2 h unter
Rückfluß gerührt. Dann tropfte man das abgekühlte
Grignard-Reagenz bei R.T. unter kräftigem Rühren
zu einer Lösung von 36,8 g (0,12 mol) 2 in 120 ml
THF, rührte zunächst 12 h bei R.T. und dann 4 h
unter Rückfluß, befreite i.Vak. vom Lösungsmittel,
versetzte den Rückstand mit Petrolether, filtrierte
über Na2S 0 4 von den ausgefallenen Salzen, engte
das Filtrat i.Vak. stark ein, versetzte mit Ether, ex-
trahierte schnell mit Wasser, trocknete die Lösung
über Na2S 0 4, verdampfte das Lösungsmittel und de-
stillierte den Rückstand i.Vak. fraktionierend über
eine Vigreux-Kolonne. Ausb. 28,4(51%), Sdp. 213 bis
Alle Reaktionen —mit Ausnahme der Hydrolysen
von 3 und 7 — wurden in wasserfreien Lösungsmit-
teln und unter einer N2-Schutzgasatmosphäre durch-
geführt.
(4-Chlorbenzyl)trimethoxysilan (1)
Zu einer Lösung von 76,1 g (0,5 mol)Tetramethoxy-
silan in 400 ml Ether tropfte man unter Eiskühlung
und starkem Rühren innerhalb von 7 h ein aus 12,2 g
(0,5 mol) Magnesium und 80,5 g (0,5 mol) 4-Chlor-
benzylchlorid in 300 ml Ether bereitetes Grignard-
Reagenz. Anschließend rührte man 12 h bei R.T.,
filtrierte über wasserfreies Na2S 0 4 (Filtrationshilfs-
mittel) von den ausgefallenen Salzen, befreite das
Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmit-
tel, versetzte den Rückstand mit Petrolether
(40—65 °C) und filtrierte erneut über Na2S 0 4. Das
Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit und der
Rückstand i.Vak. zweimal über eine Vigreux-Ko-
lonne fraktionierend destilliert. Ausb. 75,3 g (61%),
Sdp. 135-136 °C/20 Torr, nb° 1.493. - 'H-NMR
(CC14): <3= 2,04(s;2H , SiCH2C ),3.44(s;9H ,O C H ,),
6,9—7,3 (m; 4H. Aromaten-H). - MS: m/e = 248/246
(4%/12%, M+), 121 (100%, M+ - CH2- C 6H4C1).
216 °C/0,05 Torr,
1,568. - 'H-NMR (CC14): (3 =
1,01 (t, J « 7 Hz; 6 H, CH2CH,), 2,35 (s; 3H,
A r-C H ,), 2,49 (s; 2H, SiCH2C), 2,56 (q, J « 7 Hz;
4H , CH CH,), 2,78 (t, J « 6,5 Hz; 2H , NCH2C),
3,41 (s; 3H, OCH,), 3,96 (t, J « 6,5 Hz; 2H,
OCH^C), 6,6-7,4 (m; 12H, Aromaten-H). — MS:
m/e ■= 469/467 (2%/6%, M+), 86 (100%,
CH2=N (C2H5)2+).
CwH I5C l0 3Si (246,8)
Ber. C 48,67 H 6,13 Si 11,38,
Ci7H^4ClNOiSi (468,1)
Gef. C 48,6
H 6,3
Si 11,4.
Ber. C 69,28 H7,32 C17,57 N2,99 Si6,00,
Gef. C69,2 H7,5
C17,6 N3,0
Si5,9.
(4-Chlorbenzyl)dimethoxy(4-tolyl)silan (2)
Ein aus 5,3 g (0,22 mol) Magnesium und 35.9 g
(0,21 mol) 4-Bromtoluol in 225 ml Ether hergestell-
tes Grignard-Reagenz wurde unter starkem Rühren
bei R.T. sehr langsam zu einer Lösung von 51,8 g
(0,21 mol) 1 in 200 ml Ether getropft. Anschließend
rührte man 12 h bei R.T. und arbeitete wie für 1
beschrieben auf. Ausb. 42,5 g (66%), Sdp. 120 bis
123 °C/0,05 Torr, ng 1,548. - 'H-NMR (CC14): (3 =
2,22 (s; 2H, SiCH2C), 2,32 (s; 3H . CCH,), 3,46 (s;
6 H, OCH,), 6,8 —7,4 (m; 8 H, Aromaten-H). - MS:
(4-Chlorbenzyl)[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylJ-
(4-tolyl)silanol (Sila-Triparanol (4b))
Eine Lösung von 5,00 g (10,7 mmol) 3 und 6 mg
KOH in 150 ml Methanol/Wasser (14:1) wurde 3 h
bei R.T. gerührt. Das Methanol wurde i.Vak. ver-
dampft. der Rückstand in Ether aufgenommen und
mit Wasser gewaschen. Dann trocknete man die
etherische Lösung über Na2S 0 4, verdampfte das Lö-
sungsmittel i.Vak., kristallisierte den Rückstand aus
Ether/Petrolether (1:8) und kristallisierte anschlie-
ßend aus Ether/Petrolether (1:1) um. Ausb. 3,1 g
(64%). Für die Bestimmung der analytischen Daten
und die pharmakologischen Untersuchungen wurde
zusätzlich durch Chromatographie an einer Kiesel-
gel-Säule (Kieselgel 60, Merck, 0,063—0,2 mm, Ether)
gereinigt und erneut kristallisiert, Schmp. 107 bis
108 °C. - 'H-NMR (CDC1,): <3 = 1,02 (t, J « 7 Hz;
6 H, CH2CH,), 2,36 (s; 3H , A r-C H ,), 2,58 (s; 2H,
SiCH:C), 2,58 (q;7 « 7 H z;4H , CH:CH,), 2.80 (t,7 «
6,5 Hz; 2H , NCH2C), 3,98 (t, J * 6,5 Hz; 2H.
OCH2C), ~ 4,0 („s“, verbreitert, nicht lagekonstant;
1H, SiOH), 6,7—7,5 (m; 12H. Aromaten-H). - IR
(CHC1,, stark verdünnt): 3650 cirT1 (OH, nichtasso-
m/e
=
308/306 (3%/9%, M+), 181 (100%,
M+ - CH2- C 6H4C1).
Ci6H ,9C l0 2Si (306,9)
Ber. C 62,63
H 6,24 CI 11,55 Si 9,15,
H 6,4 CI 11,7 Si 9,0.
Gef. C 62,5
(4-ChIorbenzyl)[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylJ-
methoxy(4-tolyl)silan (3)
Zu 3,0 g (0,12 mol) Magnesium tropfte man etwa
5—10% einer Lösung von 32,7 g (0,12 mol) l-(4-
Bromphenoxy)-2-(diethylamino)ethan
[erhältlich
nach Standardmethoden durch Metallierung von 4-
Bromphenol mit Natriumhydrid und anschließende
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653
R. Tacke et al. • Sila-Pharmaka
ziiert). - MS: m/e
= 455/453 (l% /3% , M+), 86
[4-(2-Diethylaminoethoxy)phenyl]methoxy-
(100%, CH2=N (C:Hs)2+).
(4-methoxybenzyl)phenylsilan (7)
C26H32C lN 0 2Si (454,1)
Analog zur Synthese von 3 durch Umsetzung eines
aus 1,8 g (74 mmol) Magnesium und 19,1 g (70 mmol)
l-(4-Bromphenoxy)-2-(diethylamino)ethan in 100 ml
THF bereiteten Grignard-Reagenzes mit einer Lö-
sung von 20,2 g (70 mmol) 6 in 100 ml THF. Ausb.
14,8 g (47%), Sdp. 211-213 °C/0,1 Torr, nlß 1,568.
Ber. C 68,77 H7,10 C17,81 N3,08 Si6,19,
Gef. C 68,8 H7,4 C17,8 N3.1
Si6,4.
Trimethoxyphenylsilan (5)
Ein aus 12,2 g (0,5 mol) Magnesium und 78,5 g
(0,5 mol) Brombenzol in 300 ml Ether hergestelltes
Grignard-Reagenz wurde unter Eiskühlung und in-
tensivem Rühren innerhalb von 4 h zu einer Lösung
von 76,1 g (0,5 mol) Tetramethoxysilan in 400 ml
Ether getropft. Anschließend rührte man 3 h bei
R.T. und arbeitete wie für 1 beschrieben auf. Ausb.
43,1 g (43%), Sdp. 118 °C/25 Torr (Lit. [12]: 130 °C/
-
‘H-NMR (CCI ): d = 1,02 (t, J = 7,5 Hz; 6 H,
4
CH2CH,), 2,52 (s; 2H, SiCH2C), 2,55 (q, J =
7,5Hz; 4H , CH,CH3), 2,79 (t, J = 6,5 Hz; 2H,
NCH-.C), 3,44 (s; 3H, SiOCH3), 3,68 (s; 3H,
COCH3), 3,96 (t, J ~ 6,5 Hz; 2H , OCH2C), 6,4-7,5
(m; 13H, Aromaten-H). - MS: m/e = 449 (7%, M+),
86 (100%, CH2=N (C2H5)2+)-
C27H35N 0 3Si (449,7)
45 Torr, Lit. [13]: 120 °C/30 Torr).
-
'H-NMR
Ber. C 72,12
Gef. C 72,2
H 7,85
H 7,9
N 3,11
N 3,1
Si 6,25,
Si 6,4.
(CC14): ö = 3,53 (s; 9H, OCH,), 7,0-7,6 (m; 5H,
Aromaten-H).
[4-(2-Diethylaminoethoxy)phenyl](4-methoxybenzyl)-
phenylsilanol (Sila-Ethamoxytriphetol (8 b))
Dimethoxy(4-methoxybenzyl)phenylsilan (6)
Eine Lösung von 2,00 g (4,45 mmol) 7 und 5 mg
KOH in 60 ml 96-proz. Ethanol wurde 6,5 h bei
R.T. gerührt. Dann verdampfte man das Lösungs-
mittel i.Vak., nahm den Rückstand in Ether auf und
wusch mit Wasser, trocknete die etherische Lösung
über Na2S 0 4 und verdampfte den Ether i.Vak. Der
Rückstand wurde aus Ether/Petrolether (1:5) kristal-
lisiert und die Kristalle aus Ether/Petrolether (1:2)
umkristallisiert. Ausb. 1,12 g (58%), Schmp. 98 °C.
a) Herstellung des Grignard-Reagenzes gemäß
Lit. [14], — Zu 85,1 g (3,5 mol) Magnesium und
400 ml Ether gab man —ohne zu rühren —3,5 g 4-
Methoxybenzylchlorid [15] und 88 mg Iod, wobei die
Reaktion spontan einsetzte. Man erwärmte 10 min
—ohne zu rühren —zum Rückfluß und tropfte dann
eine Lösung von 23,9 g 4-Methoxybenzylchlorid [ins-
gesamt 27,4 g (0,175 mol)] in 150 ml Ether unter in-
tensivem Rühren innerhalb von 30 min hinzu. An-
schließend wurde noch 20 min unter Rückfluß ge-
rührt und nach Abkühlen auf R.T. vom überschüssi-
gen Magnesium abdekantiert.
-
‘H-NMR (CDC1,): ö = 1,02 (t, J « 7,2 Hz; 6 H,
CH2CH,), 2,58 (s; 2H, SiCH2C), 2,59 (q, J «
7,2 Hz; 4H , CH2CH3), 2,80 (t, J = 6,3 Hz; 2H,
NCH2C), 3,71 (s; 3H, OCH3), 3,98 (t, J = 6,2 Hz;
2H , OCH2C), 4,0 („s“, verbreitert, nicht lagekon-
stant; 1H, SiOH), 6,6—7,6 (m; 13H, Aromaten-H).
b) Umsetzung des Grignard-Reagenzes mit 5. —
Man tropfte das Grignard-Reagenz unter Eiskühlung
und intensivem Rühren innerhalb von 2,5 h zu einer
Lösung von 33,7 g (0,17 mol) 5 in 150 ml Ether,
rührte 5 h bei R.T., filtrierte von den Magnesiumsal-
zen, verdampfte das Lösungsmittel i.Vak. und destil-
lierte den Rückstand i.Vak. fraktionierend über eine
Vigreux-Kolonne. Aus dem Destillat schieden sich
kleine Mengen von 1,2-Bis(4-methoxyphenyl)ethan
ab; dieses wurde abfiltriert und das Filtrat erneut
i.Vak. über eine Vigreux-Kolonne destilliert. Ausb.
-
MS: m/e
=
435 (< 1% , M+), 86 (100%,
CH2=N (C2H5)2+). - IR (CHC13, stark verdünnt):
3640 cm-1 (OH, nichtassoziiert).
C26H33N 0 3Si (435,6)
Ber. C 71,68
Gef. C 71,6
H 7,63
H 7,7
N 3,22
N 3,3
Si 6,45,
Si 6,5.
b) Pharmakologische Untersuchungen
31,8 g (65%), Sdp. 141-143 °C/0,1 Torr,
1,545.
Methodik: Männlichen Mäusen wurde einige Tage
vor Verabreichung der Prüfsubstanzen eine chole-
sterinhaltige Diät verabreicht. Am 6. und 7. Tag die-
ser Spezialdiät wurden die zu prüfenden Substanzen
bzw. der Standard Clofibrat in verschiedenen Dosie-
rungen oral appliziert (15 Tiere pro Dosis). Nach der
2. Applikation wurde den Tieren das Futter für ca.
24 h entzogen. Am Morgen des 8 . Tages wurden die
nüchternen Tiere entblutet, wobei das Blut von je
-
‘H-NMR (CCI4): ö = 2,21 (s; 2H, SiCH2C), 3,45
(s; 6 H, SiOCH3), 3,66 (s; 3H , COCH,), 6,71 (m,
Zentrum eines AA'XX'-Systems; 4H, C —Ce,H4—Cl),
7,1-7,5 (m; 5H , SiC6Hs). - MS: m/e = 288 (30%,
M+), 167 (100%, M+ - CH2- C 6H4OCH3).
C,6H20O3Si (288,4)
Ber. C 66,63 H 6,99 Si 9,74,
Gef. C 66,6
H 7,0
Si 9,7.
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R. Tacke et al. ■Sila-Pharmaka
654
— suspendiert in 2-proz. Tyloseschleim — mittels
starrer Schlundsonde appliziert. Während der Ver-
suche erfolgte eine visuelle Beobachtung des Allge-
meinzustandes. Nach der Beendigung der oralen
Verabreichung am 8 . Tag wurden die Körpergewichte
und der Futterverbrauch ermittelt. Die Tiere wurden
entblutet und seziert und es wurden einige Organ-
gewichte bestimmt (Herz. Leber. Nieren. Milz,
Hoden). Das Serum wurde biochemisch untersucht
(alkalische Phosphatase, Harnstoff, Creatinin.
Transaminasen). —Auf eine Dokumentation des bei
diesen Untersuchungen erhaltenen umfangreichen
Datenmaterials wird verzichtet. Aus der Gesamtbe-
wertung dieser Ergebnisse (Symptome, Gewichts-
veränderungen, pathologische Serumwerte, Sek-
tionsbefunde und Todesfälle) folgt, daß die Silicium-
Verbindungen 4b und 8 b weniger toxisch sind als
ihre jeweiligen Kohlenstoff-Analoga 4a bzw. 8 a.
3 Mäusen vereinigt wurde. Die 5 Serumproben wur-
den anschließend in Doppelbestimmungen auf Cho-
lesterin und Lipoproteine untersucht; methodische
Einzelheiten finden sich in Lit. [16—18]. — Die ent-
sprechenden Versuchsergebnisse sind in Tab. 1 zu-
sammengestellt.
c) Toxikologische Untersuchungen
Methodik: Als Versuchstiere dienten männliche
NMRI-Mäuse mit Körpergewichten von 24—31 g.
Die Tiere wurden auf Weichholzspänen in Makro-
Ionkäfigen in einem vollklimatisierten Tierraum ge-
halten (Raumtemperatur 20—22 °C, relative Luft-
feuchtigkeit 50—60%, 12-stündige Hell-Dunkel-
Phase, stündliche Luftumwälzung ca. 15 Zyklen).
Als Futter diente die Altromindiät Nr. 1320; Lei-
tungswasser in MakroIonflaschen stand ad libitum
zur Verfügung. Die Testsubstanzen wurden in je-
weils 3 Dosierungen (100, 1000 bzw. 2150 /^mol/kg;
6 Mäuse pro Dosis) unter Einbeziehung einer Kon-
trollgruppe über einen Zeitraum von 8 Tagen ge-
prüft (täglich eine Dosis). Die Substanzen wurden
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem
Fonds der Chemischen Industrie danken wir für die
finanzielle Unterstützung dieser Arbeit.
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