10.1002/anie.201703389
Angewandte Chemie International Edition
exp [a]
Table 1: IC50 values of inhibitors and Gbgas, Ghyd, and Gbaq values in comparison with the corresponding experimental data (Gb
)
IC50 (M)
gas
aq
exp
entry
R
X
Y
Gb
Ghyd
Gb
Gb
wild type
24.3
49.2
>50
d746-750/T790M/C797S
0.149
1
-H
-Me
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
N
N
N
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
N
N
N
C
C
C
-21.6
-21.2
-22.6
-22.4
-23.8
-23.7
-24.3
-24.5
-25.1
-24.4
-26.0
-26.6
-22.1
-24.4
-24.2
-21.8
-23.9
-23.7
-10.8
-10.2
-12.4
-11.8
-12.5
-12.1
-12.7
-12.8
-13.6
-14.3
-15.9
-16.4
-11.5
-13.2
-12.7
-11.6
-13.0
-12.6
-10.8
-11.0
-10.2
-10.6
-11.3
-11.6
-11.6
-11.7
-11.5
-10.1
-10.1
-10.2
-10.6
-11.2
-11.5
-10.2
-10.9
-11.1
-9.3
6
0.179
-9.2
-9.2
7
-F
0.173
8
-Cl
>50
0.125
-9.4
9
-OH
3.70
>50
0.0645
0.0237
0.0279
0.0485
0.0467
13.7
-9.8
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
-CN
-10.3
-10.4
-10.0
-10.0
-6.6
-OMe
-COMe
-COOMe
-CF3
1.97
6.57
>50
>50
-COOH
-CONHMe
-H
0.510
1.62
11.4
2.83
>50
0.227
-9.1
0.367
-8.8
0.110
-9.5
-OMe
-CN
0.0426
0.0179
0.554
-10.1
-10.6
-8.5
-H
18.0
3.34
>50
-OMe
-CN
0.103
-9.5
0.0562
-9.9
[a] Gbexp values were calculated from the respective Ki values obtained with Cheng-Prusoff equation [Ki = IC50/(1+[ATP]/Km)]. All energy values in kcal/mol.
[1] a) S. M. Lim, Y. Jeong, S. Hong, Future Med. Chem. 2016, 8, 853; b) S.
V. Sharma, D. W. Bell, J. Settleman, D. A. Haber, Nature Rev. 2007, 7, 169.
[2] S. Wang, Z. Wang, Int. J. Clin. Exp. Med. 2014, 7, 1967.
[3] J. G. Paez, P. A. Jänne, J. C. Lee, S. Tracy, H. Greulich, S. Gabriel, P.
Herman, F. J. Kaye, N. Lindeman, T. J. Boggon, K. Naoki, H. Sasaki,
Y. Fujii, M. J. Eck, W. R. Sellers, B. E. Johnson, M. Meyerson,
Science 2004, 304, 1497.
[12] K. Uchibori, N. Inase, M. Araki, M. Kamada, S. Sato, Y. Okuno, N.
Fujita, R. Katayama, Nat. Commun. 2017, 8, 14768.
[13] S. Arena, B. Bellosillo, G. Siravegna, A. Martínez, I. Canadas, L.
Lazzari, N. Ferruz, M. Russo, S. Misale, I. Gonzalez, M. Iglesias, E.
Gavilan, G. Corti, S. Hobor, G. Crisafulli, M. Salido, J. Sanchez, A.
Dalmases, J. Bellmunt, G. D. Fabritiis, A. Rovira, F. D. Nicolantonio,
J. Albanell, A. Bardelli, C. Montagut, Clin. Cancer Res. 2015, 21,
2157.
[4] F. A. Shepherd, J. R. Pereira, T. Ciuleanu, E. H. Tan, V. Hirsh, S.
Thongprasert, D. Campos, S. Maoleekoonpiroj, M. Smylie, R. Martins, [14] P. A. Jänne, J. Von Pawel, R. B. Cohen, L. Crino, C. A. Butts, S. S.
M. van Kooten, M. Dediu, B. Findlay, D. Tu, D. Johnston, A. Bezjak,
G. Clark, P. Santabárbara, L. Seymour, N. Engl. J. Med. 2005, 353,
123.
Olson, I. A. Eiseman, A. A. Chiappori, B. Y. Yeap, P. F. Lenehan, K.
Dasse, M. Sheeran, P. D. Bonomi, J. Clin. Oncol. 2007, 25, 3936.
[15] The enzymatic assay system employed in this study was validated with
control drugs (Table S2 in Supporting Information).
[16] a) H. Park, S. Hong, J. Kim, S. Hong, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135,
8227; b) H. Park, S. Lee, S. Lee, S. Hong, Org. Biomol. Chem. 2014,
12, 4644; c) H. Park, Y. Shin, H. Choe, S. Hong, S. J. Am. Chem. Soc.
2015, 137, 337.
[5] a) E. L. Stewart, S. Z. Tan, G. Liu, M.-S. Tsao, Transl. Lung Cancer Res.
2015, 4, 67. b) C. H. Yun, K. E. Mengwasser, A. V. Toms, M. S. Woo,
H. Greulich, K. K. Wong, M. Meyerson, M. J. Eck, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 2008, 105, 2070
[6] N. Godin-Heymann, L. Ulkus, B. W. Brannigan, U. McDermott, J. Lamb,
S. Maheswaran, J. Settleman, D. A. Haber, Mol. Cancer Ther. 2008, 7,
874.
[17] K. S. Gajiwala, J. Feng, R. Ferre, K. Ryan, O. Brodsky, S. Weinrich, J.
C. Kath, A. Stewart, Structure 2013, 21, 209.
[7] a) W. Zhou, D. Ercan, L. Chen, C.-H. Yun, D. Li, M. Capelletti, A. B.
Cortot, L. Chirieac, R. E. Iacob, R. Padera, J. R. Engen, K.-K. Wong,
M. J. Eck, N. S. Gray, P. A. Jänne, Nature 2009, 462, 1070; b) S.
Wang, S. Cang, D. Liu, J. Hematol. Oncol. 2016, 9, 34.
[8] a) S. Wang, S. T. Tsui, C. Liu, Y. Song, D. Liu, J. Hematol. Oncol. 2016,
9, 59. b) D. Ayeni, K. Politi, S. B. Goldberg, Clin. Cancer Res. 2015,
21, 3818.
[9] Y. Jia, C.-H. Yun, E. Park, D. Ercan, M. Manuia, J. Juarez, C. Xu, K.
Rhee, T. Chen, H. Zhang, S. Palakurthi, J. Jang, G. Lelais, M.
DiDonato, B. Bursulaya, P.-Y. Michellys, R. Epple, T. H. Marsilje, M.
McNeill, W. Lu, J. Harris, S. Bender, K.-K. Wong, P. A. Jänne, M. J.
Eck, Nature 2016, 534, 129.
[10] J. Engel, C. Becker, J. Lategahn, M. Keul, J. Ketzer, T. Muhlenberg, L.
Kollipara, C. Schultz-Fademrecht, R. P. Zahedi, S. Bauer, D. Rauh,
Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 10909.
[11] M. Gunther, M. Juchum, G. Kelter, H. Fiebig, S. Laufer, Angew. Chem.
Int. Ed. 2016, 55, 10890.
4
This article is protected by copyright. All rights reserved.