A convenient synthesis of furans using bromacetylpyran-2-one

Article abstract of DOI:10.1691/ph.2009.9542

Conversions of 3-bromacetyl-4-hydroxy-6-methyl-2Hpyran-2-ones (3β-brom-dehydroacetic acids) with amines are highly influenced by the type of amine. In contrast to aniline, where a dehydroacetic acid derivative was obtained, utilization of phenylethylamine

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SHORT COMMUNICATIONS
Institut fu¨r Pharmazie – Pharmazeutische Chemie1, Fakulta¨t fu¨r Bio-
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wissenschaften, Pharmazie und Psychologie, Universita¨t Leipzig;
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Biotie Therapies GmbH2, Radebeul, Germany
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Eine neue Furansynthese aus Bromacetylpyran-2-on
Struktur des Furans 8
D. Briel1, G. B. Askar1, J. Ortwein1, K. Unverferth2
zierung des 3-sta¨ndigen Substituenten eine zentrale Rolle
spielen. Hierfu¨r wurde nach Literaturangaben (Harris et al.
1970) erhaltenes Brom-DHA 2 eingesetzt. 2 wurde mit
Anilin und Phenylethylamin umgesetzt. In beiden Fa¨llen
entstanden eine Vielzahl von Produkten, welches auf das
Ablaufen mehrerer Reaktionswege schließen la¨sst.
Die Umsetzungen wurden optimiert, bis jeweils ein Haupt-
produkt identifiziert werden konnte. Es erwies sich als
vorteilhaft, bei der Umsetzung mit Anilin Ethanol und bei
der Umsetzung mit Phenylethylamin Aceton als Lo¨sungs-
mittel zu verwenden. Die Amine wurden jeweils im
ꢀberschuss eingesetzt.
Die Umsetzung mit Anilin verlief erwartungsgema¨ß. Als
Produkt wurde das substituierte Pyran-2-on 3 erhalten. Da-
gegen nahm die Umsetzung mit Phenylethylamin einen
anderen Verlauf. Als Produkt der Umsetzung wurde ein
substituiertes Furan 8 erhalten. Das HR-MS Spektrum
zeigt, dass zusa¨tzlich zum eingesetzten Amin das als Lo¨-
sungsmittel verwendete Aceton in das Produkt eingegan-
gen ist. Die Struktur von 8 ist durch ein HMBC-Spektrum
belegt.
Eingegangen am 16. Februar 2009, angenommen am 13.
Ma¨rz 2009
Prof. Dr. D. Briel, Institut fu¨r Pharmazie, Universita¨t
Leipzig, Bru¨derstr. 34, 04103 Leipzig, Germany
briel@rz.uni-leipzig.de
Pharmazie 64: 477–478 (2009)
doi: 10.1691/ph.2009.9542
Umsetzungen von 3-Bromacetyl-4-hydroxy-6-methyl-
2H-pyran-2-on (3b-Brom-dehydroacetsa¨ure) mit Ami-
nen werden im starken Maße von der Art des Amins
gepra¨gt. Mit Anilin wird ein Dehydroacetsa¨ure-Derivat
erhalten. Mit Phenylethylamin in Aceton wird in einer
Ringumlagerungsreaktion ein basisch substituiertes
Furan-2-on gebildet. Furan-2-one sind Butenolide und
haben als Bestandteile von Naturstoffen Bedeutung.
Die Strukturzuordnung wird durch die Korrelationen des
Protons von C-5 zu C-7 und C-8 und vom Proton an der
NH-Gruppe zu C-8 und C-9 fundiert (Abb.). Weitere Kor-
relationen bestehen von den Protonen der CH3-Gruppe in
6-Stellung zu C-4 und C-5; von den Protonen der CH3-
Gruppe in 8-Stellung zu C-5, C-7 und C-9 sowie von
dem Proton von C-9 zu C-7, C-8, C-10 und C-11. Das
vom Lo¨sungsmittel Aceton stammende Strukturfragment
wird durch die Korrelationen der Protonen der CH3-Grup-
pen in C-16 bzw. C-17-Stellung zu C-15 und C-14 ange-
zeigt.
Ein mo¨glicher Reaktionsweg zur Bildung des Furans 8
sollte u¨ber die Intermediate 4 bis 7 verlaufen. Hierbei
wird zuna¨chst der Lactonring durch das Amin geo¨ffnet.
Anschließend erfolgt Rezyklisierung von 4 unter Bildung
des Lactams 5. Die ho¨here Konzentration an Hydroxid
bei der Umsetzung mit dem aliphatischen Amin, im
Vergleich zur Umsetzung mit Anilin, sollte die Ursache
fu¨r die folgende Ringo¨ffnung zu 6 sein. Nach Ring-
schluss unter Bildung des 5-Ring-Lactons 7 unterliegt
dieses einer Knoevenagel-Kondensation mit Aceton zum
Furan 8.
A convenient synthesis of furans using bromacetyl-
pyran-2-one
Conversions of 3-bromacetyl-4-hydroxy-6-methyl-2H-
pyran-2-ones (3b-brom-dehydroacetic acids) with
amines are highly influenced by the type of amine. In
contrast to aniline, where a dehydroacetic acid deriva-
tive was obtained, utilization of phenylethylamine in
acetone gave a rearrangement-reaction to a basically
substituted furan-2-one. In natural products furan-2-
ones as butenolides are of particular importance.
4-Hydroxy-pyran-2-one haben einen festen Platz im Arz-
neischatz.
Beispielsweise
wird
Dehydroacetsa¨ure
(1a)(Schema) wegen einer bakteriziden und fungista-
tischen Wirkung eingesetzt (Negwer 2001). Wird ausge-
hend von der Dehydroacetsa¨ure der 3-sta¨ndige Substituent
mit einem lipophilen Rest verla¨ngert, kommt man zu Arz-
neistoffen, bei denen andere Wirkrichtungen domieren.
Beim Pyratrion (1, X ¼ CH2C6H4-4-OH) (Negwer 2001)
dominiert die tyrosinhydroxylase inhibierende Wirkung.
Derivate der Dehydroacetsa¨ure (DHA) 1a sind gegenu¨ber
Nucleophilen in vielfacher Weise reaktionsfreudig. Bei
Verwendung von Stickstoff-Nucleophilen ist ein Angriff
an den Ringatomen C-2 bzw. C-4 (Lo¨we et al. 1994, Dre-
venkar et al. 1983) oder C-6 (Lo¨we et al. 1994) sowie an
der exocyclischen Carbonylgruppe (Fodili et al. 1999; Ma-
hesh et al. 1979) mo¨glich. Umsetzungen der Brom-DHA
2 mit Aminen sind noch nicht beschrieben; hier kommt
mit der aktivierten Alkylbromid-Teilstruktur noch ein wei-
teres elektrophiles Zentrum dazu.
Das substituierte Furan-2-on 8 geho¨rt strukturell zur
Gruppe der Butenolide. Butenolide haben als Bestandteile
von Naturstoffen (Ascorbinsa¨ure, Cardenolide, Tetronsa¨u-
ren) und als Synthesebausteine, beispielsweise zur Syn-
these von Lignanen Bedeutung.
Experimenteller Teil
Schmelzpunkte (unkorrigiert): Heiztischmikroskop nach Boetius. IR-Spekt-
ren: IR-Spektralphotometer 16PC FT-IR Perkin-Elmer. 1H- und 13C-NMR
Spektren: Varian Gemini 300 (300 MHz fu¨r 1H, 50 MHz fu¨r 13C). Massen-
spektren: Hewlett Packard 5989A (70 eV). ESI-Massenspektren: Esquire
3000plus Bruker Daltonics. EI-Massenspektren: VG ZAB HSQ VG Analy-
tics. Hochauflo¨sende ESI-Spektren: FTICR-APEX II Bruker Daltonics.
Wir hatten das Ziel, ausgehend von Dehydroacetsa¨ure 1a
Pyratrion-Analoga herzustellen. Dabei sollte eine Modifi-
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477

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Schema
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OH
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1a
+ Br2
4
Br
RNH
+
X
2
H
2
-HBr
-HBr
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1a: X = H
2
3
+ RNH2
R=C6H5
OH
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OH
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+OH-
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Br
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Br
-H2O
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CH3COCH3
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-Br-
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-H2O
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R=CH(CH3)C6H5
1. 4-Hydroxy-3-(1-oxo-2-(phenylamino)ethyl)-6-methyl-2H-pyran-2-on (3)
Literatur
In einen 150 ml-Erlenmeyerkolben mit Magnetru¨hrer gibt man 2 g
(8 mmol) 2 (Harris et al. 1970) suspendiert in 20 ml Ethanol. 2,4 ml
(20 mmol) Anilin werden in 20 ml Ethanol gelo¨st und mit einem Tropf-
trichter wa¨hrend 10 Minuten unter Ru¨hren zugetropft. Die Reaktionslo¨sung
ist tru¨be und dunkelbraun. Nach zwei Tagen trennt man den Niederschlag
vom ꢀberstand durch Zentrifugation (4000 Umdrehungen/min, 15 min) ab.
Anschließend dekantiert man die u¨berstehende Lo¨sung ab. Der Nieder-
schlag wird auf einem Tonteller getrocknet. Ausbeute 571 mg (28%). Hell-
gelbes amorphes Pulver vom Schmpt. 170–175 ꢀC. MS (EI), m/z
(%) ¼ 282 (100, Mþ. þ Naþ) , 260 (50, Mþ. þ H).
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H-MS (ESI), m/z: gef.(ber.) ¼ 541,15814 (541,1665, 2Mþ.
þ
Naþ),
282,07368 (282,0742, Mþ. þ Naþ), 260,09173 (260,0923, Mþ. þ Hþ). 1H-
NMR (d6-DMSO): d [ppm] ¼ 2,48 (s, 3 H, CH3), 4,86 (s, 2 H, CH2), 6,45
(s, 1 H, CHH), 7,28–7,48 (m, 5 H, Ar), 10,38 (bs, 1 H; OH). 13C NMR
(d6-DMSO): d [ppm] ¼ 22,1 (C––CH3), 75,6 (CH2 NH), 86,5 (C¼C––CO),
98,38 (CH––C), 125,4; 127,5; 130,1 (CH Ar), 138,2 (C Ar), 163,4
(O––C¼O), 165,1 (CH3––C––O), 186,7 (CH––C––OH), 197,4 (CO––CH2).
IR (KBr, cmꢁ1): 1691 (C¼O), 3234 (N––H).
C14H13NO4 (259,2)
2. (E)-4-Hydroxy-3-[1-hydroxy-3-(1-phenylethylamino)but-2-enoyl]-5-
(propan-2-ylidene)furan-2(5H)-on (8)
1,5 g (6 mmol) 2 werden in 5 ml Aceton gelo¨st und 4,8 ml (37,2 mmol) Phe-
nylethylamin zugegeben. Das Gemisch wird tiefrot und die Temperatur des
Gemisches steigt an. Nach 10 Minuten wird das Lo¨sungsmittel im Vakuum
abgezogen und es verbleibt ein gru¨ner Ru¨ckstand. Zum viskosen Ru¨ckstand
werden 10 ml Wasser zugegeben anschließend wird verdu¨nnte HCl (ca. 15 %)
bis zur sauren Reaktion zugegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt.
Ausbeute: 530 mg (27 %). Schmpt. 200–204 ꢀC (Aceton). MS (EI), m/z
(%) ¼ 328,1 (100, Mþ. þ Hþ). HR-MS (ESI), m/z: gef.(ber.) ¼ 677,28334
(677,2917; 2 Mþ. þ Naþ), 350,13628 (350,1368; Mþ. þ Naþ), 328,15433
(328,1549; Mþ. þ Hþ).
1H NMR (d6-DMSO): d [ppm] ¼ 1,50 (d, 3 H, CH3, 3J (H,H) ¼ 7,00 Hz),
1,94 (s, 3 H, CH3), 2,18 (s, 3 H, CH3), 2,48 (s, CH3), 4,71 (m, 1H, CH),
6,00 (s, 1 H, CH), 7,23–7,35 (m, 5 H, CH im Ar), 9,30 (d, 2 H, NH2, 3J
(H,H) ¼ 7,2), 12,48 (bs, H; OH).
13C NMR (d6-DMSO): d [ppm] ¼ 16,3 (C-CH3), 19,5 (C––CH3), 22,1 (C-
CH3), 22,6 (CH––CH3), 53,7 (––NH––CH-CH3), 82,9 (CO––CH¼C), 99,6
(CO––C––CO), 126,2; 127,4; 128,6 (C Aromat), 127,7 (CH3––C––CH3),
142,3 (C Aromat), 143,7 (O––C¼C), 163,2 (O––CO––C), 164,5
(CH¼C––NH) , 174,3 (C––CO––C), 181,5 (C––C––OH).
HSQC (d6-DMSO), 1H-13C, d [ppm]: 7,26–127,4 (C-1), 7,28 bis 7,35–
126,2 und 128,6 (C-2, C-3), 4,70–53,7 (C-5), 1,50–22,6 (C-6), 2,48–22,1
(C-8), 6,00–82,9 (C-9), 1,95–19,6 (C-16), 2,18–16,3 (C-17). IR (KBr,
cmꢁ1): 1696 (C¼O), 3234, 3434 (N––H).
C19H21NO4 (327,2)
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