Reactions of isoquinolinium salts with hydroxylamine derivatives, 3rd communication. Mechanism of amine oxide generation

Article abstract of DOI:10.1515/znb-1999-0715

2-Methylpapaverinium iodide (1) reacted with hydroxylamine to papaverine-N-oxide (2), but without a detectable intermediate and only in moderate yield, caused by the steric hindrance of the 1-substituent. The ring opened product of 2-dinitrophenylisoquinolinium salt with hydroxylamine, the enamine-oxime 3b gave rise to a 3-substituted cyclic nitrone (6), when heated with triethylamine. This alkali-stable compound was transformed with acid quantitatively to isoquinoline-N-oxide (4). The enaminonitrile 9c, treated with triethylamine showed cyclization to the iminoisoquinoline 10, which by loss of nitrous acid produced the tetracyclic azaindole 11. The 2-methoxyisoquinolinium salt 16 was cleaved with O-methylhydroxylamine to the resistant di(O-methyloximes) (20a/b), unable to form the amine oxide 4. From these and former results, a mechanism for the ring opening of cycliminium salts and the recyclization to amine oxides was proposed.

Full text of DOI:10.1515/znb-1999-0715

Reaktionen von Isochinolinium-Salzen mit Hydroxylamin-Derivaten,
3. Mitteilung. Mechanismus der Aminoxid-Bildung
Reactions of Isoquinolinium Salts with Hydroxylamine Derivatives,
3rd Communication. Mechanism of Amine Oxide Generation
H. Möhrle* and R. Nießen
Institut für Pharmazeutische Chemie, Heinrich-Heine-Universität, Universitätsstr. 1,
D-40225 Düsseldorf
Herrn Prof. Dr. B. C. Lippold zum 60. Geburtstag gewidmet
* Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H. Möhrle. Fax: (0211) 811-3085.
Z. Naturforsch. 54b, 913-922 (1999); eingegangen am 4. Mai 1999
Amidine, Nitrone, N-Hydroxyaminal, E/Z-Enamine, o-(Enamino)-benzaldehyde-oxime
2-Methylpapaverinium iodide (1) reacted with hydroxylamine to papaverine-N-oxide (2),
but without a detectable intermediate and only in moderate yield, caused by the steric hin-
drance of the 1-substituent. The ring opened product of 2-dinitrophenylisoquinolinium salt
with hydroxylamine, the enamine-oxime 3b gave rise to a 3-substituted cyclic nitrone (6),
when heated with triethylamine. This alkali-stable compound was transformed with acid
quantitatively to isoquinoline-N-oxide (4). The enaminonitrile 9c, treated with triethylamine
showed cyclization to the iminoisoquinoline 10,which by loss of nitrous acid produced the
tetracyclic azaindole 11. The 2-methoxyisoquinolinium salt 16 was cleaved with O-methylhy-
droxylamine to the resistant di(O-methyloximes) (20a/b), unable to form the amine oxide 4.
From these and former results, a mechanism for the ring opening of cycliminium salts and
the recyclization to amine oxides was proposed.
Einleitung
chenden Dioximen (A) bzw. zum N-Oxid (B).
Grundsätzlich änderte auch eine Substitution am
aromatischen Kern mit elektronisch wirksamen
Gruppen den qualitativen Reaktionsverlauf nicht.
Andererseits entstand unter gleichen Bedingun-
gen bei der Reaktion von N-Dinitrophenyliso-
chinoliniumsalzen mit Hydroxylamin [2] nur das
Bei der Umsetzung von N-(Alkyl)-isochinolini-
umsalzen mit Hydroxylamin [1] konnten keine
ringgeöffneten Zwischenprodukte mit erhaltener
Enaminfunktion nachgewiesen werden. Offen-
sichtlich erfolgte sofort Weiterreaktion zu entspre-
X'
Schema 1
0932-0776/99/0700-0913 $06.00 © 1999 Verlag der Zeitschrift für Naturforschung, Tübingen • www.znaturforsch.com
D
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914
H. Möhrle and R. Nießen • Reaktionen von Isochinolinium-Salzen mit Hydroxylamin-Derivaten
ringoffene Enamin-oxim C und kein Aminoxid.
Um weitere Information über den Mechanismus
der N-Oxid-Bildung zu erhalten, sollten deshalb
eine N-Alkylisochinoliniumverbindung mit einem
sterisch anspruchsvollen Substituenten in 1-Stel-
tur durch Synthese der Vergleichssubstanz gesi-
chert wurde [5], Die Salzbildung erfolgte dabei
im Verhältnis N-Oxid zu Perchlorsäure von 2:1.
Einfacher war 2 nach einer „modifizierten Pyri-
din-Methode“ in über 50-proz. Ausbeute zugäng-
lung mit Hydroxylamin umgesetzt und zum än- lich, wenn der Rückstand nach Abziehen des Pyri-
dern die Möglichkeiten einer Cyclisierung des ring-
offenen N-Dinitrophenyl-Derivats C untersucht
werden.
dins mit verdünnter Salzsäure behandelt wurde.
Dabei gingen die Nebenprodukte weitgehend in 2
über, das nach Neutralisation mit Alkali und Ex-
traktion mit Chloroform auf Zugabe von Perchlor-
säure als kristallines Salz erhalten wurde.
Ergebnisse und Diskussion
1. 2-Methylpapaveriniumiodid
2 . 2-[2-(2,4-Dinitrophenylamino)-ethenyl]-
benzaldoxim
Als Modellsubstanz mit einem raumerfüllenden
Rest in 1-Position und elektronisch wirksamen
Methoxygruppen wurde der Naturstoff Papaverin
nach Quaternisierung als Methoiodid 1 [3] einge-
setzt.
Bei der Behandlung von 1 mit überschüssigem
reinem Hydroxylamin in Methanol bei 65 °C war
die Umsetzungsrate sehr gering, in Pyridin bei
80 °C zwar deutlich höher, ohne jedoch - auch
nach längeren Einwirkungszeiten - quantitativ zu
reagieren.
Tamura [6] hatte gefunden, daß sich das En-
amin-Oxim 3b unter „forcierten“ Bedingungen in
saurem Milieu zum N-Oxid 4 und zu 2,4-Dinitro-
anilin ( 5) umsetzte, während es thermisch weitge-
hend stabil war. Um zu prüfen, ob ein Ringschluß
auch basenkatalysiert möglich ist, wurde 3b in
Acetonitril mit Triethylamin unter Rückfluß er-
hitzt. Dabei traten in geringen Mengen die be-
kannten Produkte 4 und 5 auf. Überraschender-
Mit der Pyridin-Methode wurden dünnschicht- weise konnte jedoch als Hauptkomponente die
chromatographisch neben dem Aminoxid 2 als
Hauptkomponente und der Ausgangssubstanz 1
mehrere Nebenprodukte beobachtet, die z. T. mit
Kupfer(II)-chlorid-Lösung eine Detektion zeigten,
was auf eine offenkettige Oximstruktur hindeuten
konnte. Da erwartungsgemäß der nucleophile A n-
griff an C-l in 1 erschwert war, mußte grundsätzlich
auch mit einer Spaltung der (C-3)-N-Bindung ge-
rechnet werden, wie sie bei Ringöffnungsreaktio-
Vorstufe 6 in guter Ausbeute isoliert werden.
Die Cyclisierung kann hierbei nach Z/E-Isome-
risierung von 3b zu 3c in einem elektrocyclischen
Prozeß verlaufen. Andererseits stellt 3c formal ein
vinyloges N-Hydroxyamidin dar, das einen intra-
molekularen Angriff des Oximstickstoffs am 2-
Ethenyl-C-Atom erlaubt. In beiden Fällen resul-
tiert als Zwischenstufe dasselbe N-Hydroxyaminal
7, das sich unter Protonenwanderung zum Nitron
nen von 1 mit alkoholischer Alkylaminlösung beob- 6 stabilisiert. Weniger wahrscheinlich erscheint ein
achtet worden war und zu substituierten 1-Naph-
thylaminen als Folgeprodukten geführt hatte [4],
Bei der Säulenchromatographie an Kieselgel
nucleophiler Angriff des Oximstickstoffs in dem
potentiellen Imin 8, zumal die Bildungstendenz
dieses Tautomers gering sein dürfte, wie spektro-
konnte jedoch nur das N-Oxid 2 isoliert und als skopische Untersuchungen an verwandten Verbin-
Perchlorat charakterisiert werden, dessen Struk- dungen belegten [7],
HjNOH
- H2NCH3
Schema 2
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H. Möhrle and R. Nießen • Reaktionen von Isochinolinium-Salzen mit Hydroxylamin-Derivaten
915
0 2Nx
N
N02
NHOH
3a
It
0?N
OH 3b
Et3N / CH3CN / AT
Schema 3
Das Zwischenprodukt 6 konnte aber nicht nur führen. Bei dem Angebot einer geeigneten Reak-
unter basischen, sondern auch unter schwach sau- tionsgruppe sollte jedoch ein entsprechender, aber
ren Cyclisierungsbedingungen festgestellt werden.
Eine Lösung des Oxims 3b in Acetonitril zeigte
irreversibler Cyclisierungsschritt möglich sein. Das
Oxim 3b wurde deshalb mit Trifluoressigsäurean-
mit einigen Tropfen Trifluoressigsäure nach vier- hydrid/Triethylamin zum Nitril 9c dehydratisiert,
stündigem Stehen bei Raumtemperatur im dünn-
schichtchromatographischen Vergleich neben
und 5 die Bildung von 6. In stärker saurem Milieu
zerfällt 6 rasch und vollständig in 4 und 5.
dessen Vinylprotonen nach dem 'H-NMR-Spek-
trum in der E-Konfiguration Vorlagen. 9c wurde
anschließend analog dem Oxim 3b mit Triethyl-
amin in siedendem Acetonitril behandelt, wobei
aus dem Rohprodukt durch Umkristallisieren das
schwerlösliche 10-Nitrobenzimidazo[2,l-a]isochi-
nolin (11)sowie nach zusätzlicher säulenchroma-
tographischer Aufarbeitung das cyclische Amidin
4
3. 2-[2-(2,4-Dinitrophenylamino)-ethenyl]-
benzonitril
Grundsätzlich weist auch der Enaminstickstoff 10 resultierte.
des Oxims 3b eine nucleophile Potenz auf. Doch
kann der intramolekulare Angriff auf die Oxim-
funktion nur in Umkehrung der Ringöffnung zum
Offensichtlich erfolgte nach der Isomerisierung
von 9c zur Z-Form 9b der Angriff des Enamin-
stickstoffs an der Nitrilfunktion unter Cyclisierung
thermodynamisch ungünstigeren Tautomer 3a [2] zum Amidin 10. Mit reinem 10 konnte gezeigt
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916
H. Möhrle and R. Nießen • Reaktionen von Isochinolinium-Salzen mit Hydroxylamin-Derivaten
3b
(CF3C0)20 / Et3N
NOz
v y ~ \
9c
CH3CN
N—( /
\ - N 0 2 e,3n/
3b, 13b
9c, 14c
9b
CgHsNH-Nt^
AcOH
-h n o 2
*
/
No 2
11
10
R
H
3b, 9c, 12
13b, 14c, 15
No2
Schema 4
werden, daß dieses unter den Versuchsbedingun- 4. 2-Methoxyisochinoliniumperchlorat
gen langsam zum stabilen Endprodukt 11 weiter-
reagierte, dessen Struktur durch unabhängige Syn-
these aus 12 mit Phenylhydrazin in Eisessig gesi- rocyclen [10] mit Nucleophilen in Abhängigkeit ih-
Grundsätzlich können quartäre N-Alkoxyhete-
chert wurde [8].
res HSAB-Charakters [11] auf verschiedene Weise
reagieren.
Bei einer orientierenden Umsetzung von 2-Me-
thoxyisochinoliniumperchlorat (16) mit Hydroxyl-
amin konnte durch dünnschichtchromatographi-
Die Umsetzung von 10 zu 11 war als Addi-
tions-Eliminierungs-Mechanismus am 2,4-Dini-
trophenylrest zu deuten, wobei die Amidinfunk-
tion als Nucleophil und die Nitrogruppe als Nu-
cleofug fungierte. Für diesen Substanztyp gab es schen Vergleich das N-Oxid 4 und das Dioxim 17
bisher nur wenige Beispiele [9], da solche Reak-
neben weiteren Substanzen, die nicht identifiziert
tionen eher an Polynitroaromaten, die eine stär- wurden, gesichert werden. Als primäres RingÖff-
kere Elektronenverarmung am aromatischen C- nungsprodukt war dabei das mono-O-methylierte
Atom aufweisen, ablaufen. Deshalb wurde als Dioxim 18 anzunehmen, das mit überschüssigem
Pikrylderivat das entsprechende Enamin-Oxim Hydroxylamin unter Austausch des Oximether-Re-
13b mit Trifluoracetanhydrid/Triethylamin umge- stes zumindest teilweise zu 17 weiter reagieren
setzt, wobei aber vollständige Zersetzung eintrat, sollte. Aufgrund der möglichen Stereoisomere
so daß das Nitril 14c nur nach der Carbonyldi-
imidazol-Methode zugänglich war. Indessen ge- instabilen Verbindungen der Mischform 18 als auch
lang es aufgrund der Empfindlichkeit der Trini-
trophenylderivate trotz Variation der Ver- keine sichere Aussage über den Mechanismus der
mußte daher mit einer unübersichtlichen Palette an
des Typs 17 gerechnet werden. Außerdem war
-
suchsbedingungen - nicht, eine Cyclisierung von N-Oxidbildung zu treffen, da diese durch eine
14c zu erreichen. Auch ausgehend von der Imini- Transmethylierungsreaktion von 16 auf das Nu-
umverbindung 15 konnte mit Phenylhydrazin cleophil ohne Ringöffnung [10] erfolgen oder nach
kein analoges tetracyclisches Dinitrophenyl-Deri- einer Ringspaltung über die Dioximderivate 18 bzw.
vat erhalten werden.
17 unter erneuter Cyclisierung ablaufen konnte.
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H. Möhrle and R. Nießen • Reaktionen von Isochinolinium-Salzen mit Hydroxylamin-Derivaten
917
Schema 5
20a
20b
Schema 6
Deshalb schien es sinnvoller, die Umsetzung
von 16 mit O-Methylhydroxylamin zu untersu-
In Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT)
unterlag 16 mit O-Methylhydroxylaminhydrochlo-
chen, weil mit diesem Reagenz im Falle einer Ring- rid/Hilfsbase hauptsächlich einer Desalkylierung
öffnung stabile Dioximether des Typs 20 zu erwar- zum N-Oxid 4. Als weitere Produkte wurden über
ten waren, die nicht zu 4 recyclisieren sollten.
eine Kieselgelsäule ca. 2% Isochinolin (19) sowie
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H. Möhrle and R. Nießen • Reaktionen von Isochinolinium-Salzen mit Hydroxylamin-Derivaten
die beiden Di(O-methyloxime) 20a und 20b in lieren; das N-Oxid wird hierbei nicht erhalten. Durch
etwa 30- bzw. 2-proz. Ausbeute abgetrennt. Für basische Behandlung liefert die ringoffene Spezies
die Entstehung von 19 war entweder eine basen- in einer elektrocyclischen Reaktion ein cyclisches
katalysierte Eliminierung aus 16 oder wahrschein- Hydroxylaminderivat, das sich unter Protonenwan-
licher eine Reduktion von 4 anzunehmen. Die
derung zum 3-substituierten Nitron stabilisiert.
Strukturen von 20a und 20b konnten nach be- Beim Ansäuern ergibt das Nitron unter Abspaltung
kannten Kriterien [1] 'H-NMR-spektroskopisch
eindeutig zugeordnet werden. 20a besaß demnach
an der aromatischen Oximethergruppe E-, 20b da-
gegen Z-Konfiguration. Die aliphatische Oxim-
des protonierten Aminsubstituenten und Aromati-
sierung sofort das Aminoxid (vgl. Schema 5).
Bei den stärker basischen Aminsubstituenten ist
das Enamin-Oxim nicht faßbar. Vielmehr erfolgt
etherfunktion lag in den beiden getrennten isome- mit Hydroxylamin ein Aminaustausch am Enamin
ren Benzaldehydoximethern jeweils als E/Z-Ge-
misch vor. Die Energiebarriere zwischen E- und
Z-Form war offensichtlich bei der aromatischen
unter Bildung von diastereomeren Dioximen als
Intermediat und dem Aminoxid als Endprodukt.
Durch Ansäuern resultiert aus den Dioximen
Aldoximethergruppe groß genug, um eine säulen- ebenfalls das N-Oxid. Die Entstehung des Amin-
chromatographische Trennung praktisch ohne Iso-
merisierung zu ermöglichen. Erwartungsgemäß
oxids ohne Zugabe von Säure ist aus einer Cycli-
sierung, die entweder über ein Enhydroxylamin
konnte auch keine Recyclisierung von 20a und 20b elektrocyclisch (Weg I) oder aus einer intramole-
zur Ausgangsverbindung 16 oder zum N-Oxid 4 kularen nucleophilen Addition erfolgt (Weg II), zu
beobachtet werden.
erklären, wonach aufgrund der ausreichenden Ba-
sizität des Hydroxylamin-Restes über eine intra-
molekulare Wasserstoffbrücke (Weg I) oder durch
einen Protonentransfer aus der aktiven Methylen-
gruppe auf die Hydroxylaminfunktion (Weg II)
Führte man die Umsetzung von 16 mit O-Me-
thylhydroxylamin statt in HMPT in Methanol
durch, so ließen sich RingÖffnungsprodukte nur
noch in sehr geringer Konzentration dünnschicht-
chromatographisch nachweisen. Neben unverän- eine teilweise Amineliminierung unter Aromati-
dertem 16 war hauptsächlich das N-Oxid 4 zu er- sierung zum N-Oxid führt. Grundsätzlich ist die
kennen.
Dies zeigte, daß in HMPT die Nucleophilie des
Aminoxidbildung auch ohne Aminaustausch di-
rekt aus dem Enamin-Oxim (Weg III) in analoger
Weise möglich, aber aufgrund der stöchiometri-
schen Vorgaben und der experimentellen Befunde
scheint diesem Weg allenfalls untergeordnete Be-
deutung zuzukommen.
Für den vorgeschlagenen Mechanismus spricht
auch die Tatsache, daß bei normaler Reaktionszeit
aus den 5-Nitro-Verbindungen ohne isolierbare
Intermediate sofort quantitativ das N-Oxid ent-
steht [1], weil die Nitrogruppe durch Förderung
der Aromatisierung und Acidifizierung die Amin-
eliminierung begünstigt.
Die Umsetzung von 2-Methoxyisochinolinium-
salz mit Hydroxylamin bzw. O-Methylhydroxyla-
min erhärtet diesen Reaktionsverlauf, denn im di-
polaren Lösungsmittel HMPT konnten erstmals
unter Ringöffnung Di(0-methyldioxim)-Derivate
erhalten werden, die jedoch unter diesen Bedin-
gungen kein Aminoxid lieferten. Dies deshalb,
weil aus der NOCH3-Gruppe kein Protonentrans-
fer zur Protonierung des 3-Substituenten (Weg I)
bzw. zur Stabilisierung des Produkts der nucleo-
Reagenzes erhöht ist und damit seine Fähigkeit
zunimmt, eine Spaltung des Isochinolinrings, die
mit einem beträchtlichen Verlust an Resonanz-
energie verbunden ist, zu initiieren. Als Folge nahm
der Anteil der RingÖffnungsreaktion im dipolar
aprotischen Lösungsmittel HMPT auf Kosten der
N-Oxidbildung durch Desalkylierung zu. Damit
gelang es auch erstmalig in der Reihe der N-Alko-
xyisochinoliniumsalze offenkettige Ringspaltungs-
produkte zu erhalten.
Zusammenfassend kann festgestellt werden:
Die Ringöffnung von quartären Isochinolinium-
salzen ist außer von ihren N- und Kern-Substi-
tuenten auch von der nucleophilen Potenz des Rea-
genzes Hydroxylamin, d. h. von dem Lösungsmit-
tel in dem die Umsetzung vorgenommen wird, ab-
hängig (vgl. Schema 7).
Bei aromatischer und aliphatischer N-Substitu-
tion entsteht in erster Stufe jeweils ein Enamin-
Oxim. Dieses ist aber nur bei einem stark elektrone-
gativ substituierten Amin, z. B. 2,4-Dinitrophenyl-
amin [2], beständig und als einziges Produkt zu iso- philen Addition (Weg II) möglich ist.
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919
H. Möhrle and R. Nießen • Reaktionen von Isochinolinium-Salzen mit Hydroxylamin-Derivaten
HjNOH^/
H
I
Schema 7
in 20 ml Methanol aufgenommen, mit 1 N Salz-
säure angesäuert und die Lösung 10 min unter
Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Methanols
und Zusatz von 20 ml Wasser wurde mit Natrium-
hydrogencarbonat auf pH 3 -4 eingestellt, mit Na-
triumchlorid gesättigt und mit Chloroform extra-
hiert. Die organische Phase wurde nach wieder-
holtem Waschen mit Wasser, getrocknet und ein-
geengt. Der Rückstand wurde in wenig Ethanol
aufgenommen, mit 70-proz. Perchlorsäure ange-
säuert und der entstandene Niederschlag durch
Etherzusatz vervollständigt. Ausb. 0.22 g (52%).
Weiße Nädelchen. Schmp. 221-222 °C (Metha-
nol). - IR (KBr): 3070; 2950; 2840; 1615 cm"1. -
MS (250 °C): m/z (%) = 355 (11; M+ der Base);
339 (49); 338 (100); 324 (45); 322 (29); 308 (16). -
'H-NMR (DMSO-d6): <3 (ppm) = 8.34 (d, 2H, 2-3-
H, 3J = 7.1); 7.89 (d, 2H, 2 •4-H); 7.58/7.55 (2s, 2 •2H,
2 •[5-H, 8-H]); 7.10 (’s’, 2H, 2 •[1 aromat. H]); 7.1 -
6.85 (br, 1H?, H+, gemitteltes Signal mit Wasser
aus DMSO, aust.); 6.80 (’s’, 4H, 2-[2 aromat. H]);
4.78 (s, 4H, 2 CH2); 3.95 (s, 12H, 4-OCH3); 3.69
(s, 6H, 2 0 C H 3); 3.67 (s, 6H, 2-OCH3).
Experimenteller Teil
Schmp. (unkorr.): Mikroskopheiztisch Reichert
Thermovar. - Sdp.: Mettler FP 5/51. - CHN-Ana-
lysen: Analysator 2400 Perkin-Elmer. - IR: Per-
kin-Elmer 177. - MS: Finnigan 3500, Ionisierungs-
energie 70 eV. - !H- und 13C-NMR: Hitachi/Per-
kin-Elmer R-24 B; Varian FT-80A; Bruker AMX
500 (TMS interner Standard; (5-Skala in ppm; J-
Werte in Hz). - Weitere exp. Angaben, insbeson-
dere spektroskopische Daten vgl. Lit. [12].
Bis-[1 -(3,4-dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-
isochinolin-2-oxid]perchlorat [(2)2 •HC104]
0.5 g ( 1.04 mmol) l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-
dimethoxy-2-methylisochinolinium-iodid (1) [3],
gelöst in 30 ml Pyridin, wurden mit 0.35 g
(10.4 mmol) freiem Hydroxylamin [13] 24 h bei
80 °C erhitzt, wonach die dünnschichtchromato-
graphische Kontrolle keine vollständige Umset-
zung anzeigte. Anschließend wurde das Lösungs-
mittel i. Vak. weitgehend entfernt, der Rückstand
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920
H. Möhrle and R. Nießen • Reaktionen von Isochinolinium-Salzen mit Hydroxylamin-Derivaten
(C20H21N O ,)2 -HClO4 (811.2)
Ber. C 59.22 H 5.34 N3.45% ,
Gef. C 59.11 H 5.39 N 3.45%.
2-[2-(2,4-Dinitrophenylamino)-ethenyl]-
benzonitnl (9c)
0.5 g (1.52 mmol) 3b wurden in 40 ml trockenem
Aceton gelöst, mit 0.6 g (6 mmol) Triethylamin
versetzt und dazu unter Eiskühlung 0.63 g
(6 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft.
Nach 2.5 h Erhitzen unter Rückfluß wurde das Lö-
sungsmittel abgezogen, der Rückstand mit 100 ml
Methylenchlorid versetzt und der ungelöste Anteil
von 9c abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das
Methylenchlorid-Filtrat wurde wiederholt mit
Wasser gegengeschüttelt, dann getrocknet und
eingeengt. Die auftretende Fällung und der erste
Niederschlag wurden vereinigt und aus Aceton
umkristalisiert. Ausb. 0.31 g (66%). Rote Kristalle.
Schmp. 230-232 °C. - IR (KBr): 3290; 2220; 1645;
1610; 1585; 1520 cm“1. - MS (220 °C): m/z (%) =
310 (14; M+); 309 (12); 264 (30); 218 (100); 190
(39); 116 (59). - ‘H-NMR (DMSO-d6): (3 (ppm) =
10.52-10.38 (br, 1H, NH, aust.); 8.83 (d, 1H, 3'-
H); 8.37 (dd, 1H, 5'-H); 8.2-7.23 (m, 6H, 5 aro-
mat. H, C=C//-N); 7.01 (d, 1H, Ar-CH=C, 3J =
13.6, E-Form).
Das Produkt stimmte in allen Eigenschaften mit
der Vergleichssubstanz überein, die aus Papaverin
nach Lit. [5] dargestellt und ins Perchlorat über-
führt wurde.
3-(2,4-Dinitrophenylamino)-3,4-dihydro-
isochinolin-2-oxid (6)
Eine Suspension von 0.5 g (1.52 mmol) 3b in
100 ml Acetonitril wurde mit 3 g (29.64 mmol)
Triethylamin 40 min unter Rückfluß erhitzt. Nach
Abziehen des Lösungsmittels ließ sich im Rück-
stand dünnschichtchromatographisch neben einer
Hauptkomponente in geringer Menge Isochinolin-
2-oxid (4) und 2,4-Dinitroanilin (5) durch Ver-
gleich mit authentischen Substanzen nachweisen.
Zur Isolierung des Hauptprodukts wurde der
Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit
Wasser versetzt und wiederholt mit Methylenchlo-
rid extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der
vereinigten organischen Phasen resultierte eine
Kristallmasse, die unter Zusatz von 2 ml Methanol
abfiltriert und mit Ether gewaschen wurde. Um -
kristallisation erfolgte aus heißem Acetonitril.
Ausb. 0.37 g (74%). Gelbe Kristalle. Schmp. 199-
201 °C. - IR (KBr): 3340; 1615; 1595; 1510 cm~
l. - MS (200 °C): m/z (%) = 328 (8; M+); 296 (16);
146 (78); 130 (71); 118 (95); 77 (100). - 'H-NMR
(DMSO-d6): (3 (ppm) = 8.84 (d, 1H, 3'-H, V = 2.7);
8.80 (d, 1H, NH, V = 9.1, mit D 20 aust.); 8.34 (dd,
1H, 5’-H, 3J = 9.6, V = 2.7); 7.95 (s, 1H, 1-H); 7.82
(d, 1H, 6'-H, 3J = 9.6); 7.43-7.39 (m, 1H, 5-H);
7.39-7.33 (m, 3H, 6 - 8-H); 6.08 (sxt, 1H, 3-H, nach
D 20-Aust.; dd, X-Teil von ABX); 3.64 (dd, 1H, 4-
HB, 2J = 16.5, 7Bx = 9.0); 3.58 (dd, 1H, 4-HA, 2J =
C15H 10N4O4 (310.3)
Ber. C 58.07 H 3.25 N 18.06%,
Gef. C 57.94 H 3.21 N 17.92%.
10-Nitrobenzimidazo[2,l-a]isochinolin (11)
Eine Suspension von 0.8 g (2.58 mmol) 9c in
200 ml Acetonitril wurde mit 5 g (0.05 mol) Tri-
ethylamin 7 h unter Rückfluß erhitzt. Beim Ab-
kühlen fiel ein Niederschlag aus, der hauptsächlich
aus schwerlöslichem 11 bestand und abgetrennt
wurde. Beim Einengen der Mutterlauge resultierte
ein Rückstand, der mit Methylenchlorid versetzt
und dann vom ungelösten Anteil abgenutscht
wurde. Das Filtrat wurde nach Wasserzugabe mit
Methylenchlorid ausgeschüttelt, das nach Trock-
nen und weitgehendem Einengen erneut eine Fäl-
lung ergab. Während die Mutterlauge, die 10 so-
wie Reste von 11 und 9c enthielt, zur Gewinnung
von 10 mittels Säulenchromatographie aufge-
trennt wurde, konnte aus den vereinigten Nieder-
schlägen durch Umkristallisation aus Dimethylsulf-
oxid 11 rein erhalten werden. Ausb. 0.39 g (57%).
Gelbe Kristalle. Schmp. 300-301 °C (Lit. [8]
295 °C). - IR (KBr): 1645; 1595; 1515 cm '1. - MS
(250 °C): m/z (% ) = 263 (100; M+); 233 (7); 217
(82); 216 (61); 205 (33); 190 (48); 128 (28). - *H-
NMR (DMSO-d6): d (ppm) = 8.90 (d, 1H, 1 aro-
mat. H); 8.76-7.75 (m, 7H, 7 aromat. H); 7.45 (d,
1H, 1 aromat. H).
16.5, JAX = 5.4).
-
13C-NMR (DMSO-d6): (3
(ppm) = 147.81 (C-l'); 136.97 (C-4'); 131.23 (C-
2'); 130.99 (C-l); 129.29 (C-5'); 128.89 (#C-6);
128.35 (C-4a); 128.02 (C-8a); 127.92 (C-5); 127.80
(#C-7); 125.25 (C-8); 122.68 (C-3'); 118.34 (C-6');
73.42 (C-3); 33.00 (C-4). # Zuordnung austausch-
bar. Zuordnungen erfolgten anhand von HH-
COSY-, HH-NOESY-, HMQC- und HMBC-Spek-
tren.
C15H 12N40 5 (328.3)
Ber. C 54.88 H 3.68 N 17.07%,
Gef. C 55.02 H 3.78 N 16,81%.
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H. Möhrle and R. Nießen • Reaktionen von Isochinolinium-Salzen mit Hydroxylamin-Derivaten
921
C 15H9N30 2 (263.3)
Ber. C 68.44 H 3.45 N 15.96%,
Q .H g N Ä (355.3)
Ber. C 50.71 H 2.55 N 19.71%,
Gef. C 50.52 H 2.59 N 19.60%.
Gef. C 68.42 H 3.42 N 15.75%.
Umsetzung von 2-Methoxyisochinoliniumperchlo-
rat (16) mit O-Methyllnydroxylaminhydrochlorid
Nach Lit. [8] wurde aus 2-(2,4-Dinitrophenyl)-
isochinoliniumchlorid (12) die Verbindung 11 her-
gestellt, die in allen Eigenschaften mit dem ge-
wonnenen Produkt übereinstimmte.
In zwei Parallelansätzen wurden jeweils zu einer
Lösung von 0.38 g (4.6 mmol) O-Methylhydroxyl-
aminhydrochlorid und 0.47 g (4.6 mmol) Triethyl-
amin in 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid
0.6 g (2.3 mmol) 2-Methoxyisochinoliniumper-
chlorat (16) [10] gegeben und 15 min bei 80 °C er-
hitzt. Beide Ansätze wurden vereinigt und nach
Zusatz von Wasser mit Ether extrahiert. Die orga-
nische Phase wurde mit Wasser gewaschen, ge-
trocknet und eingeengt. Der Rückstand enthielt
20a, 20b und 19 und wurde säulenchromatogra-
phisch aufgetrennt (Kieselgel, Länge 55 cm,
Durchmesser 3 cm, Elutionsmittel: (1): 1.3 1 Chlo-
roform/Petrolether (40-60 °C) 4 + 6; (2): Chloro-
form/Petrolether (40-60 °C) 6 + 4. flr Werte in
Elutionsmittel (1): 20a: 0.23; 20b: 0.17; 19: 0.05.
Die wäßrigen Phasen, die das N-Oxid 4 enthielten,
wurden vereinigt.
2-(2,4-Dinitrophenyl)~l-imino-l,2-dihydro-
isochinolin (1 0 )
Die bei der Gewinnung von 11 erhaltene Mut-
terlauge [DC: Kieselgel; Fließmittel Chloroform/
Ethylacetat 20 + 80; Rf = 0.74 (9c); 0.63 (11); 0.17
(10)] wurde säulenchromatographisch an Kiesel-
gel aufgetrennt (Durchmesser 3 cm, Länge 60 cm,
Eluens bis zur Abtrennung von 9c und 11: Chloro-
form/Ethylacetat 20 + 80; danach reines Ethylace-
tat). Umkristallisation aus Chloroform unter Zu-
satz von Petrolether (40-60 °C). Ausb. 0.08 g
(10%). Hellrote Kristalle. Schmp. ab 139 °C
Zers.
-
IR (KBr): 3380; 1540 cm“1.
-
MS
(110 °C): m/z (%) = 310 (9; M+); 309 (9); 264 (45);
263 (41); 218 (100); 217 (68); 190 (50). - 'H-NMR
(DMSO-d6): (3 (ppm) - 8.77 (’d \ 1H, 3'-H); 8.67
(’dd\ 1H, 5'-H); 8.25 (s br, 1H, NH, aust.); 8.20
(’d \ 1H, 8-H); 7.94 (d, 1H, 6 '-H); 7.63-7.34 (m,
3H, 5-7-H ); 7.26 (d, 1H, 3-H, 3J = 7.5); 6.35 (d,
1H, 4-H).
(E)-2-(2-Methoxyiminoethyl)benzaldehyd-0-
methyloxim (20a)
Wurde als erste Fraktion bei der Kieselgel-Tren-
nung des Etherextraktes erhalten. Ausb. 0.14 g
(30%). Farbloses, zähflüssiges Öl. Sdp. 253 °C bei
760 Torr. Die Substanz stellte ein Isomerenge-
misch aus gleichen Teilen der E,E- und der E,Z-
Form dar. - IR (CHC13): 2940; 2900; 2820; 1610
cm“1. - MS (35 °C): m/z (%) = 206 (8; M+); 160
(100); 129 (81); 117 (50); 116 (60); 90 (35); 89
(47). - 'H-NMR (C D C I3): (3 (ppm) = 8.33/8.25 (2s,
2 •0.5H, Ar-C//=N, E,E- und E,Z-Form); 7.71-7.61
(m, 1H, 6-H); 7.45 (t, 0.5H, H2C-C//=N, E,E-
Form, 3J = 6.3); 7.35-7.19 (m, 3H, 3-5-H ); 6.69 (t,
0.5H, H2C-C//=N, E,Z-Form, V - 5.2); 3.98/3.97/
3.94/3.83 (4s, 6H, 2 -OCH3); 3.81 (d, 1H, CH2, E,Z-
Form, -V = 5.2); 3.69 (d, 1H, CH2, E,E-Form, 3J =
6.3).
C i5H 10 N 40 4 (310.3)
Ber. C 58.07 H 3.25 N 18.06%,
Gef. C 58.15 H 3.26 N 18.14%.
2-[2-(2,4,6-Trinitrophenylamino)-ethenyl]-
benzonitril (14c)
Eine Lösung von 300 mg (0.80 mmol) 2-[2-
(2,4,6-Trinitrophenylamino)-ethenyl]-benzaldoxim
(13b) [2] in 50 ml trockenem Aceton wurde mit
389 mg (2.40 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol 1 h
bei R. T. behandelt. Nach weiterem Zusatz der
gleichen Menge Reagens wurde nochmals 1 h ge-
rührt. Danach wurde langsam mit Wasser versetzt,
worauf ein Niederschlag ausfiel, der aus Aceton
unter Wasserzugabe umkristallisiert wurde. Ausb.
151 mg (53%). Orange Kristalle. Schmp. 194 °C. -
IR (KBr): 3280; 2225 cm"1. - MS (140 °C): m/z
(% ) = 355 (2; M+); 309 (4); 263 (5); 217 (20); 132
(32); 130 (54); 117 (82); 116 (100). - ’H-NMR
(DMSO-d6): d (ppm) = 10.62 (s br, 1H, NH, aust.);
9.00 (s, 2H, 3'-H, 5'-H); 7.86-7.23 (m, 4H, 4 aro-
mat. H); 6.95 (’s’, 2H, Ar-C//=C, C=CH-N).
C hH 14N20 2 (206.2)
Ber. C 64.06 H 6.84 N 13.58%,
Gef. C 63.94 H 6.84 N 13.54%.
(Z)-2-(2-Methoxyiminoethyl)benzaldehyd-0-
methyloxim (20b)
Wurde als zweite Fraktion bei der Kieselgel-
Trennung des Etherextraktes gewonnen. Ausb.
0.01 g (2%). Die Substanz stellte ein Isomerenge-
misch aus 65% Z,Z-Form und 35% Z,E-Form
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H. Möhrle and R. Nießen • Reaktionen von Isochinolinium-Salzen mit Hydroxylamin-Derivaten
dar. - MS (40 °C): m/z (%) = 206 (6; M+); 160
(100); 129 (82); 117 (49); 116 (84); 90 (36); 89
(57). - 'H-NMR (DMSO-d6): ö (ppm) = 7.73 (s,
0.35H, Ar-C//=N, Z,E-Form); 7.66 (s, 0.65H, Ar-
CH=N, Z,Z-Form); 7.71-7.59 (m. 1H, 6-H); 7.44
(t, 0.35H, H2C-C//=N, Z,E-Form, 3J = 6.2); 7.41-
7.23 (m, 3H, 3-5-H ); 6.76 (t, 0.65H, H2C-C//=N,
Bis-(isochinolin-2-oxid)perchlorat [(4)2 •HC104]
Die bei der Umsetzung von 16 mit O-Methyl-
hydroxylaminhydrochlorid erhaltenen wäßrigen
Phasen wurden am Rotationsverdampfer weitge-
hend eingeengt und ein evtl. auftretender Nieder-
schlag abfiltriert und verworfen. Das zurückblei-
bende HMPT wurde nach Zusatz von 20 ml Ether
über eine Kieselgelsäule (Länge 50 cm, Durch-
messer 5 cm) gegeben. Nachdem mit Ether das
HMPT möglichst vollständig abgetrennt worden
war, wurde mit Chloroform/Isopropanol 1 + 1 das
N-Oxid eluiert (DC-Kontrolle). Die entsprechen-
den Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und
in wenig Ethanol aufgenommen. Auf Zusatz von
konz. Perchlorsäure trat ein Niederschlag auf, der
durch Etherzugabe vervollständigt wurde. Umkri-
stallisation aus Ethanol. Ausb. 0.23 g (50%).
Schmp. 155-156 °C. Das erhaltene Salz entsprach
in allen Daten denen des authentischen Präparats.
Z,Z-Form, 3J
= 5.3); 3,83/3,82/3.72 (3s, 6H,
2 -OCH3); 3.63 (d, 1.3H, CH2, Z,Z-Form, V = 5.3);
3.52 (d, 0.7H, CH2, Z,E-Form, 3J = 6.2).
Cn H 14N20 2 (206.2)
Ber. C 64.06 H 6.84 N 13.58%,
Gef. C 63.84 H 6.58 N 13.52%.
Isochinoliniumperchlorat (19 •HC104)
Isochinolin wurde als dritte Fraktion bei der
Kieselgel-Trennung des Etherextraktes erhalten
und zur Charakterisierung in das Perchlorat über-
führt. Umkristallisation aus Ethanol. Ausb. 11 mg
(2%). Weiße Kristalle. Schmp. 175-176 °C (Lit.
[14] 165-170 °C). Das erhaltene Salz stimmte in
allen Daten mit denen des authentischen Isochino-
liniumperchlorats überein.
Dank
Wir danken Herrn Dr. W. Peters, Institut für
Anorganische Chemie und Strukturchemie Düs-
seldorf für NMR-Korrelationsexperimente und
ihre Diskussion und dem Fonds der Chemischen
Industrie für die Förderung dieser Arbeit.
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(1999).
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