Quinazoline Derivatives by Cyclodehydrogenation of N-(2-Substituted Aryl)-Piperidines

Article abstract of DOI:10.1515/znb-1999-1217

Dehydrogenation of the N-[2-(aminocarbonyl)phenyl]piperidines 1-5 using Hg(II)-EDTA, generated the quinazolinones 6-9. Increasing size of the 4-substituent in the piperidine decreased the oxidation rate and the product yield. N-[2-(Hydroxyiminomethyl)phenyl]piperidines 18-22 showed a different behaviour. While 18 with Hg(II)-EDTA in water produced the oxime lactam 24 in quantitative yield, the 4-substituted piperidines 19-21 caused not only a lower reaction rate but also an altered product pattern. The double dehydrogenation to lactams was reduced and the cyclic nitrones, formed by two electron withdrawal, became dominant. From the spiro compounds 21 and 22, solely the quinazoline-N-oxides 29 and 30 resulted. The mechanism of the reactions is discussed.

Full text of DOI:10.1515/znb-1999-1217

Chinazolinderivate durch Cyclodehydrierung von
N-(2-substituierten Aryl)-Piperidinen
Quinazoline Derivatives by Cyclodehydrogenation of
N-(2-Substituted Aryl)-Piperidines
H. Möhrle und M. Jeandrée
Institut für Pharmazeutische Chemie, Heinrich-Heine-Universität, Universitätsstr. 1,
D-40225 Düsseldorf
Herrn Prof. Dr. F. A. Gries zum 70. Geburtstag gewidmet
Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H. Möhrle. Fax: (0211) 811-3085
Z. Naturforsch. 54b, 1577-1588 (1999); eingegangen am 31. August 1999
Amide, Oxime, Nitrone, Neighboring Group Participation, Mercury(II)-EDTA
Dehydrogenation
Dehydrogenation of the N-[2-(aminocarbonyl)phenyl]piperidines 1 -5 using Hg(II)-EDTA,
generated the quinazolinones 6-9. Increasing size of the 4-substituent in the piperidine de-
creased the oxidation rate and the product yield.
N-[2-(Hydroxyiminomethyl)phenyl]piperidines 18-22 showed a different behaviour. While
18 with Hg(II)-EDTA in water produced the oxime lactam 24 in quantitative yield, the 4-
substituted piperidines 19-21 caused not only a lower reaction rate but also an altered pro-
duct pattern. The double dehydrogenation to lactams was reduced and the cyclic nitrones,
formed by two electron withdrawal, became dominant. From the spiro compounds 21 and
22, solely the quinazoline-N-oxides 29 and 30 resulted. The mechanism of the reactions is
discussed.
Quecksilber(II)-ethylendiamintetraacetat häufig
eine Nachbargruppenbeteiligung [1].
Einleitung
Heterocyclische Amine vom Typ A (R = H) mit
einer N-Alkylseitenkette, die eine nucleophile
Gruppe trägt, zeigten bei der Dehydrierung mit
NuH
Nu
H
H
evtl.
Weiter-
-2e-, -H+
Oxidation
NuH
Nu
NuH
&
N
Enamin
NuH
Aldehyd / sek. Amin
B3
Schema 1
0932-0776/99/1200-1577 $06.00 © 1999 Verlag der Zeitschrift für Naturforschung, Tübingen • www.znaturforsch.com
D
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H. Möhrle und M. Jeandree • Chinazolinderivate durch Cyclodehydrierung
gruppe nachgewiesen werden. Allgemein wurden
Diese Reaktionen führten über das Iminium-In-
termediat (R = H) Bx = B2 meist in sehr guten mit zunehmender Raumerfüllung der 4-Piperidin-
Ausbeuten zu den cyclisierten Produkten (R = H) substitution - auch bei verlängerter Reaktions-
zeit - steigende Mengen an Edukt zurückgewon-
Cj = C2. In Abhängigkeit von der Stereochemie
an der Verknüpfungsstelle ist eine weitere Dehy- nen, aber im Gegensatz zu der Dehydrierung von
drierung möglich, wobei sich das Produkt je nach N-(Hydroxyalkyl)-piperidinen [2] kam es hierbei
Art der nucleophilen Funktion verschiedenartig zu keiner Polymerisatbildung.
stabilisieren kann.
Im Hinblick auf die Anwendungsbreite dieser der Dehydrierungsgeschwindigkeit, wobei insbe-
sondere die drastische Verringerung der Ausbeute
Weitgehend parallel dazu verlief die Abnahme
Methode fehlten jedoch fast vollständig Versuche
über das Verhalten von C-substituierten (R # H) bei dem Übergang vom Cyclopentan-Spirochina-
cyclischen Aminen, bei denen mit Unterschieden zolinon 9 zum Cyclohexan-Homologen 10 auffiel.
in der konformativen Beweglichkeit zu rechnen Insgesamt betrug der Reagensverbrauch jeweils 4
war. Um übersichtliche Verhältnisse erwarten zu Oxidationsäquivalente Hg(II)-EDTA. Danach
läßt sich folgender Reaktionsverlauf formulieren:
können, wurden zunächst Substanzen vom Typ A,
N-Alkylpiperidine mit 4-Substitution im Ring ein- Aus dem N-mercurierten Komplex des jeweiligen
gesetzt, weil nur in diesem Fall die Primärverbin- Substrats mit Hg(II)-EDTA wird das Carbenium-
dungen der Oxidation, die cyclischen Iminiumver- Iminium-Ion 11 generiert, wonach eine intramole-
bindungen Bj und B2 ebenfalls identisch sind und kulare nucleophile Addition zum bicyclischen
die gleichen Derivate
= C2 ergeben. Diese aus- Acylaminal 12 führt. Dieses Intermediat 12 ist
gewählten Edukte erwiesen sich aber in Vorversu- aber nicht zu isolieren, weil die /ra/?s-diaxiale An-
chen [2] als wenig geeignet für die Lösung des Pro- ordnung des freien Stickstoffelektronenpaars am
blems, da zusätzliche Polymerisationsreaktionen tertiären Amin-Stickstoffatom und des angulären
keine schlüssigen Aussagen zuließen. Wahrschein- Wasserstoffatoms die optimale stereoelektroni-
sche Voraussetzung für eine weitere Dehydrierung
lich ist dies mit der Möglichkeit einer Dehydrie-
abgibt. Da diese zweite Dehydrierung zu 13 ra-
rung in der Seitenkette zur Iminiumverbindung B3
zu erklären, wobei aus dieser Spezies entweder of- scher verläuft als die erste zu 11, ist 12 nicht nach-
zuweisen, sondern es resultiert nur das durch De-
protonierung aus 13 enstehende Chinazolinon als
fenkettige Enamine oder durch Hydrolyse Alde-
hyde und sekundäre Amine und deren Folgepro-
dukte entstehen. Deshalb wurde für die Modell- Endprodukt.
Entstünde als Zwischenprodukt statt 12 das cis-
substanzen an Stelle der 1-Alkylseitenkette am 4-
substituierten Piperidin ein Aromat, der eine nu-
cleophile Funktion trägt, fixiert und damit eine
Dehydrierung in diese Richtung ausgeschlossen.
verknüpfte System 14, so könnte stereoelektro-
nisch nur die Eliminierung des rra/ts-axialen Was-
serstoffatoms aus der a-Methylengruppe des an-
gulären N-mercurierten Stickstoffatoms unter Bil-
dung der Iminium-Verbindung 15 erfolgen, die
über das entsprechende Carbinolamin 16 zu einem
Dilactam 17 weiter oxidiert würde [4], wobei aber
insgesamt 6 Oxidationsäquivalente Hg(II)-EDTA
erforderlich wären.
Ergebnisse und Diskussion
1. 2-tert-Amino-benzamide
Wie die Dehydrierung des 2-Piperidinobenz-
amids (1), die zu 6 führte [3], lieferten auch die 4-
substituierten Piperidinderivate 2 - 5 die entspre-
chenden, bislang nicht bekannten Chinazolinone
7 - 10, deren Strukturen aus den elementaranaly-
Die Verminderung der Ausbeute bzw. die Ver-
langsamung der Reaktion bei den 4-substituierten
Piperidinen im Vergleich zum C-unsubstituierten
tischen Daten und spektroskopischen Untersu- Heterocyclus kann verschiedene Ursachen haben.
chungen hervorgingen. Für die Monomethylver- Allerdings scheint sicher, daß eine Behinderung
bindung 7 konnte im 'H-NMR-Spektrum auf- der Cyclisierung und der zweiten Dehydrierung
grund der großen Kopplungskonstanten von je- ausscheidet. Denn sonst müßten noch zusätzliche
weils etwa 11 Hz des 3-Methinprotons mit den andere Reaktionsprodukte auftreten, was in kei-
benachbarten axialen Protonen von 2-H und 4-H nem Fall zu beobachten war. Demzufolge sind die
die Konformation mit der äquatorialen 3-Methyl- Hemmnisse entweder bei der Bildung des N-mer-
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1 -5
Hg(ll)-EDTA
-2e'. -H+
6
-10
13
12
Reakt.-
zeit [h]
Rückgew.
Edukt [%]
Edukt
Prod.
R1 R2
Ausb.[%]
1
1
0
2
6
7
8
1
2
H
H
h
82
71
76
ch 3
ch 3 ch3
3
3
3
4
8
23
64
77
36
9
n
14
5
3
10
Ü
-2e, -H
H20
-2H
Reaktionsgeschwindigkeit und ein Übergang der
Sesselform bei der Quaternisierung in energetisch
günstigere twist-Formen wahrscheinlich sind
curierten Komplexes oder beim ersten Dehydrie-
rungsschritt zur Iminiumion-Zwischenstufe zu su-
chen.
Unter Annahme eines pyramidalen Stickstoff- (Schema 3).
atoms und einer Piperidin-Sesselform im Edukt
Dies hat aber zur Konsequenz, daß die Folgere-
dürfte die N-Mercurierung bei 4-monosubstituier- aktion, eine stereoelektronisch kontrollierte Eli-
minierung, zur Carbenium-Iminium-Verbindung
nur aus solchen flexiblen Konformationen möglich
ten Piperidinen kaum behindert werden, dagegen
ist dies bei 4,4-Disubstitution und erst recht bei
4-Spiroverbindungen durchaus zu erwarten. Hier ist, bei denen der N-mercurierte Rest /rans-diaxial
kommt es bei der N-Mercurierung zu deutlichen zu einem benachbarten Wasserstoffatom steht.
1,3-Interaktionen, so daß eine Verminderung der Damit wird auch verständlich, daß statistisch eine
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O
EDTA"
II
I
H2N -C
-^IHg
'N-
R2
R1= R2= Alkyl
R1+ R2= Spiro
EDTA'
C = 0
I
Schema 3
nh2
höhere Wahrscheinlichkeit für eine Dehydrierung zu gelten hat. Unter den Bedingungen für den
der beweglicheren Cyclopentan-Spiro-Form im Vierelektronenentzug verläuft also die zweite Oxi-
Vergleich zur Cyclohexan-Spiro-Verbindung be- dation nur wenig schneller als die erste.
steht, die aus der unterschiedlichen Inversionsbar-
riere der cyclischen Substituenten resultiert.
Bei der Hg(II)-EDTA-Dehydrierung von 4-sub-
stituierten Piperidinen unter gleichen Bedingun-
gen zeigte die Rückgewinnung von Edukt - auch
nach verlängerter Reaktionszeit - eine vermin-
derte Gesamtdehydrierung an. In Wasser bildete
sich aus dem 4-Methylderivat 19 nur noch wenig
Lactam 26 aber schon überwiegend das cyclische
Nitron 25, was auf eine Verringerung der Ge-
schwindigkeit der zweiten Dehydrierung hinwies.
Ein ähnliches Produktverhältnis war auch beim
4,4-Dimethyl-Derivat 20 zu beobachten, das nur
noch ungefähr zur Hälfte umgesetzt wurde. Die
Spiroderivate 21 und 22 mußten aufgrund ihrer
Löslichkeiten in einem Ethanol/Wasser-Gemisch
dehydriert werden, wobei in relativ langsamer Re-
aktion aber in recht guten Ausbeuten ausschließ-
lich die Nitrone 29 und 30 entstanden. Dabei
zeigte sich, wenn auch nicht so gravierend wie bei
den entsprechenden Amidderivaten, eine gleich-
gerichtete Tendenz in der Ausbeute zwischen den
Produkten aus dem Cyclopentan-Spiro-Piperidin
21 und dem Cyclohexan-Spiro-Piperidin 22. Wäh-
rend bei den Amiden der drastische Unterschied
von 9 und 10 aus den relativ rigiden kondensierten
Systemen 12 bei der zweiten Dehydrierung zu den
Amidiniumverbindungen zu erklären ist, läßt sich
die geringere Differenz bei den Oximen aus dem
ersten Zweielektronenentzug zu den offenkettigen
2. 2-tert-Amino-benzaldoxime
Die Abhängigkeit des Anteils der Dehydrierung
im Reaktionsgeschehen von einer 4-Substitution
bei N-Arylpiperidinen wurde mit der Aldehyd-
oxim-Funktion als weiterer Nachbargruppe unter-
sucht. Dabei war für alle Ausgangssubstanzen mit-
tels 'H-NMR-Spektroskopie festgestellt worden,
daß die Hydroxyimino-Struktur jeweils aus-
schließlich in der E-Konfiguration vorlag, was sich
aus den d-Werten von etwa 8.3 ppm für das C//=
NOH-Proton ergab [5], die auch bei einem Wech-
sel des Lösungsmittels im sicheren Bereich blie-
ben.
Hier war der Umsetzungsverlauf schon im Hin-
blick auf das Produktspektrum weniger einheitlich
als bei den Amiden. So lieferte das C-unsubsti-
tuierte Piperidin 18 bei der Dehydrierung mit 4,5
Oxidationsäquivalenten Hg(II)-EDTA in Ethanol/
Wasser unter Zweielektronenentzug und Cyclisie-
rung praktisch quantitativ das Chinazolinnitron
23, während in Wasser mit 8 Oxidationsäquivalen-
ten Hg(II)-EDTA durch doppelte Dehydrierung
ausschließlich das E-Oximlactam 24 gewonnen
wurde [5], In Wasser konnte 23 weiter zu 24 oxi-
diert werden, so daß 23 als Zwischenstufe von 24
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.
R1
.
R1
r f -
e r
Hg(ll)-EDTA^
-2e". -H+
,=K
ocX
H
'OH
23, 25, 27, 29, 30
18-22
Hg(ll)-EDTA / -2e', -H
H20
24, 26, 28
Lösungs-
mittel
Reakt.-
zeit [h] Edukt [%]
Rückgew.
Prodikt
( Ausb.[%])
Edukt
R1 R2
HjO/EtOH
2
0
H
H
H
H
23 (98)
18
18
H p
H2O
h 2o
2
H
0
24(100)
3
3
ch 3
25(45)+ 26(14)
27(30)+ 28(12)
16
52
19
20
ch3 ch3
HsO/EtOH
H^O/EtOH
1
21
21
94
29 (6)
n
3
29 (81)
12
l-^O/EtOH
30 (71)
3
22
17
C
Schema 4
beweglicheren Iminiumion-Zwischenstufen 31 ton durch eine axial-axiale und eine axial-equato-
verstehen. Die Cyclisierung von 31 zu den Chin- riale Kopplung die trans-Verknüpfung des Systems
sicherten. Deshalb ist der Grund für das Ausblei-
azolinderivaten kann als nucleophile Addition der
Oximfunktion an die elektrophile Iminiumstruk- ben der weiteren Reaktion von 29 und 30 entwe-
tur erfolgen oder auch als elektrocyclischer Prozeß der in einer Verhinderung der N-Mercurierung
ablaufen, wobei eine Entscheidung zwischen die- oder einer Bildung von N-Mercurierungs-Produk-
sen Möglichkeiten nicht getroffen werden kann.
Als Ursache für das Sistieren der Reaktion nach
ten zu suchen, die aus den begünstigten Konfor-
mationen keine /rans-Eliminierung und damit
einem Zweielektronenentzug auf der Stufe der cy- auch keine weitere Oxidation mehr zulassen.
clischen Nitrone 29 und 30 könnte eine cis-Ver- Im Hinblick auf die Stereochemie ist die Mono-
knüpfung des Chinazolinsystems vermutet wer- methylverbindung 19 von besonderem Interesse.
den, die dann eine stereoelektronisch getriebene Selbst nicht chiral, entstehen bei der einfachen
Dehydrierung zu 32 nicht mehr erlauben würde. Dehydrierung zu dem cyclischen Nitron 25 zwei
Dies trifft jedoch für die isolierten Nitrone nicht chirale Zentren, wobei eine hohe Diastereomeren-
zu, wie sich durch NMR-spektroskopische Mes-
Selektivität zu beobachten ist, denn es resultiert
sungen nachweisen ließ, die für das anguläre Pro- ein Gemisch von ungefähr 95%:5%. Auch das
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mat erhalten, schließlich die substituierte Base de-
stilliert und diese in der Regel in das Perchlorat
überführt.
Produkt der doppelten Dehydrierung das Lactam
26 besitzt ein chirales C-Atom. wobei aber im Mo-
lekül gleichzeitig noch zusätzlich Atropisomerie
auftritt, so daß auch hier Diastereomere resultie-
ren. Es wird deshalb zu prüfen sein, inwieweit
2-(4-Methylpiperidin-l-yl)benzonitril
diese
Methode
zur
Darstellung
weiterer
Nach AV 1: 7.0 g (57.8 mmol) 2-Fluorbenzoni-
tril, 6.9 g (69.4 mmol) 4-Methylpiperidin, 8.0 g
(57.8 mmol) Kaliumcarbonat; 20 ml DMSO; 10 h.
Ausb. 11.0 g (95%). Leicht gelbes, niederviskoses
Öl. Sdp. 150 °C/0.034 Torr. - IR (Film): 2220 cm -1. -
MS (40 °C): m/z (%) = 200 (54; M+); 199 (83); 186
(8 ); 172 (10); 158 (43); 131 (59); 103 (100); 77 (37);
56 (46); 42 (94). - 'H-NMR (CDC13): (5 (ppm) =
7.59-7.33 (m, 2H, 4-H, 6 -H); 7.03-6.82 (m. 2H, 3-
H, 5-H); 3.57 (,dt\ 2H, 2’-Heq, 6 '-Heq, 2J = 12.1, 2-
3/ = 2); 2.80 (,t\ 2H, 2’-Hax, 6 ’-Hax, X = 10.8);
I.83-1.46 (m, 5H, 3’-H2, 4'-H, 5’-H2); 1.01 (d, 3H,
4’-CH3, 3J = 4).
Atropisomere ausgebaut werden kann.
Insgesamt ist festzuhalten: Die Geschwindigkeit
und der Umfang der Gesamtdehydrierung nimmt
bei einer 4-Substitution im Piperidinring, etwa
parallel zur Raumerfüllung, ab. Dabei ist das Pro-
duktspektrum und die Größe des Elektronenent-
zugs stark von den Nachbargruppen abhängig.
Eine Vorhersage, ob eine einfache oder doppelte
Dehydrierung eintritt, ist nicht möglich, da von
der Konfiguration bzw. Konformation der Edukte,
Intermediate und Produkte nicht zwingend auf die
sterischen Verhältnisse im N-mercurierten Kom-
plex geschlossen werden kann. Dieser ist wegen
seiner Reaktivität und Kurzlebigkeit nicht zu iso-
lieren, weshalb für jede Nachbargruppe eigene
Untersuchungen notwendig sind.
C13H 16N2 (200.3)
Ber. C 77.96 H 8.05 N 13.99%,
Gef. C 78.12 H 8.20 N 14.03%.
2-(4,4-Dimethylpiperidin-l-yl)benzonitril
Nach AV 1: 4.2 g (34.6 mmol) 2-Fluorbenzoni-
tril, 4.7 g (41.5 mmol) 4,4-Dimethylpiperidin [9],
4.8 g (34.6 mmol) Kaliumcarbonat; 20 ml DMSO;
24 h. Ausb. 7.33 g (99%). Gelbes Öl, das nach der
Destillation im Kugelrohr (Sdp. 95 °C/0.02 Torr;
Luftbad), weiße Kristalle ergab. Schmp. 46 °C. -
IR (KBr): 2200 cm“1. - MS (50 °C): m/z (%) =
214 (56; M+); 213 (64); 157 (100); 130 (48); 103
(6 8 ); 77 (18). - ‘H-NMR (CDC1,): (3 (ppm) =
7.58-7.34 (m, 2H, 4-H, 6 -H); 7.05-6.84 (m, 2H, 3-
Experimenteller Teil
Allgemeine Angaben vgl. Lit. [6 ]; zusätzlich: -
lH- und 13C-NMR: Bruker AM 300. - DC: DC-
Alufolien Kieselgel 60 F254 (Merck); Detektion:
UV-Löschung; Dragendorff-Reagenz nach Mu-
nier. Nachsprühen mit 10-proz. Schwefelsäure; 5-
proz. Eisen(III)-chlorid-Lösung. Fließmittel (FM):
I. Methylenchlorid/Isopropanol 80+20; II. Ethyl-
acetat; III. Petrolether (40/60 °C)/Ethylacetat
80+20; IV. Ether. - Flash-Säulenchromatographie
[7]: Kieselgel 60 (130 g S i02, Länge 50 cm, Durch-
messer 3 cm). Weitere exp. Angaben, insbeson-
dere spektroskopische Daten vgl. Lit. [2],
H, 5-H); 3.17 (,t\ 4H, 2’-H2, 6 ’-H2,
= 5.6); 1.58
(,t\ 4H, 3’-H2, 5’-H2, J ‘ = 5.6); 1.00 (s, 6H, 2- [4’-
CH3]).
C14H 18N2 (214.3)
Ber. C 78.46 H 8.47 N 13.07%,
Gef. C 78.40 H 8.42 N 12.99%.
Darstellung von substituierten 2-Amino-benzonitri-
len und -benzaldehyden (AV 1)
Der fluorierte Aromat und eine mindestens
äquimolare Menge an sekundärem Amin und an
gepulvertem wasserfreiem Kaliumcarbonat wur-
den in DMSO analog Lit. [8 ] unter Rühren bei
85-90 °C erwärmt. Nach der Reaktionszeit und
dem Abkühlen wurde in 100 ml Wasser und Me-
thylenchlorid aufgenommen und mit Methylen-
chlorid erschöpfend extrahiert. Die vereinigten or-
ganischen Phasen wurden wiederholt mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.
Vak. eingeengt. Im Feinvakuum bei 60-70 °CI
0.001 Torr wurde zunächst DMSO entfernt, bei
höherer Temperatur nicht umgesetzter Fluoraro-
2-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)benzonitril
Nach AV 1: 3.63 g (30 mmol) 2-Fluorbenzonitril,
4.18 g (30 mmol) 8-Aza-spiro[4.5]decan [10],
4.15 g (30 mmol) Kaliumcarbonat; 10 ml DMSO; 8
h. Ausb. 5.46 g (76%). Gelbes, viskoses Öl. Sdp.
220 °C/0.048 Torr. - IR (Film): 2210 c n r 1. - MS
(30 °C): m/z (%) = 240 (6 6 ; M+); 239 (58); 157
(100); 131 (74); 103 (58); 77 (32). - ‘H-NMR
(CDCL): <3 (ppm) = 7.56-7.33 (m, 2H. 4-H, 6 -H);
7.03-6.82 (m, 2H, 3-H, 5-H); 3.16 (,t\ 4H, 7’-H2,
9'-H->, X = 5.5); 1.73-1.34 (m, 12H, l'-4'-H2, 6 ’-
H2, 10’-H2).
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H. Möhrle und M. Jeandree • Chinazolinderivate durch Cyclodehydrierung
C16H20N2 (240.4)
1583
8.71 g (63 mmol) Kaliumcarbonat; 20 ml DMSO;
24 h. Aufarbeitung s. Monomethylderivat. Ausb.
10.4 g (76%). Gelbes ÖL Sdp. 210 °C/0.003 Torr
(Luftbad). - IR (KBr): 2820; 2730; 1680 cm -1. -
MS (50 °C): m/z (%) = 218 (16); 217 (100; M+);
216 (37); 200 (28); 160 (25); 146 (21); 132 (38); 106
(85); 77 (36). - ’H-NMR (CDC13): <3 (ppm) =
10.28 (s, 1H, CHO); 7.79 (dd, 1H, 6 -H, V = 7.3,
4J = 1.7); 7.50 (ddd, 1H, 4-H,3./ = 7.8, 3J = 7.1, V =
1.7); 7.16-6.95 (m, 2H, 3-H, 5-H); 3.06 (,t‘, 4H, 2’-
H2, 6 ’-H7, X = 5.6); 1.57 (,t\ 4H, 3’-H2, 5’-H?, X =
5.6); l.Ol" (,s\ 6 H, 2- [4'-CH3]).
Ber. C 79.96 H 8.39 N 11.66%,
Gef. C 80.18 H 8.32 N 11.46%.
2-(3-Azaspiro[5.5]undec-3-yl)benzonitril
Nach AV 1: 5.00 g (41.3 mmol) 2-Fluorbenzoni-
tril, 7.58 g (49.5 mmol) 3-Aza-spiro[5.5]undecan
[10], 5.71g (41.3 mmol) Kaliumcarbonat; 20 ml
DMSO; 8 h. Ausb. 8.90 g (85%). Gelbes, viskoses
Öl, das nach Destillation im Kugelrohr (Sdp.
170 °C/0.01 Torr, Luftbad) weißgelbe Kristalle er-
gab. Schmp. 52 °C. - IR (Film): 2210 cm"1. - MS
(40 °C): m/z (%) = 254 (0.6; M+); 253 (0.7); 153
(14); 152 (11); 130 (5); 108 (13); 96 (16); 82 (16);
77 (9); 58 (36); 57 (55); 56 (100); 55 (35); 44 (84);
41 (50). - ’H-NMR (CDC13): <5(ppm) = 7.60-7.28
(m, 2H, 4-H, 6 -H); 7.05-6.75 (m, 2H, 3-H, 5-H);
3.15 (,t\ 4H, 2’-H2, 4’-H7, X = 5.6); 1.65 (,t\ 4H,
l ’-H2, 5 -H2, X = 5.6); 1.45 (,s‘ br, 10H, 7,- l l ’-H2).
C14H 19NO (217.3)
Ber. C 77.38 H 8.81 N6.45%,
Gef. C 77.35 H 8.72 N6.39%.
2-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)benzaldehyd
Nach AV 1: 3.03 g (24.4 mmol) 2-Fluorbenzalde-
hyd, 4.08 g (29.3 mmol) 8-Aza-spiro[4.5]decan,
3.38 g (24.4 mmol) Kaliumcarbonat; 20 ml DMSO;
12 h. Rohbase wurde über eine Kieselgel-Säule
(Länge 20 cm, Durchmesser 3 cm, FM IV) gerei-
nigt und destilliert. Ausb. 2.73 g (48%). Gelbes Öl.
Sdp. 245 °C/0.014 Torr (Luftbad). - IR (Film):
2820; 2730, 1685 cm“’. - MS (40 °C): m/z (%) =
244 (6 ); 243 (38; M+); 242 (9); 226 (9); 160 (11);
146 (19); 144 (19); 132 (27); 119 (29); 106 (100); 77
(32). - ’H-NMR (CDCI3): (3 (ppm) = 10.27 (s, 1H,
CHO); 7.78 (dd, 1H, 6 -H, 3J = 7, 4J = 2); 7.61-7.33
(td, 1H, 4-H, 2- 3J = 7, V = 2); 7.12-6.90 (m, 2H,
3-H, 5-H); 3.08 (,t\ 4H, 7’-H2, 9’-H?, X = 6 ); 1.74-
1.20 (m, 12H, l ’-4‘-H2, 6 ’-H2, 10’-H2).
C,7H22N2 (254.4)
Ber. C 80.27 H 8.72 N 11.01%,
Gef. C 80.01 H 8.87 N 11.17%.
2-(4-Methylpiperidin-l-yl)benzaldehyd
Nach AV 1: 7.82 g (63 mmol) 2-Fluorbenzalde-
hyd, 7.54 g (76 mmol) 4-Methylpiperidin, 8.71g
(63 mmol) Kaliumcarbonat; 20 ml DMSO; 24 h.
Nach Entfernung der Hauptmenge von DMSO
durch Destillation wurde die Rohbase über eine
Reinigungssäule (Kieselgel, Länge 18 cm, Durch-
messer 3 cm, FM IV) gegeben, der Vorlauf mit
geringen Resten DMSO verworfen und der Rück-
stand des übrigen Eluats erneut im Kugelrohr de-
stilliert. Ausb. 7.2 g (56%). Gelbes Öl, das sich
schon bei R. T. verändert. Sdp. 200 °C/0.01 Torr
(Luftbad). - IR (Film): 2820; 2740, 1690 c m '1. -
MS (35 °C): m/z (%) = 204 (4); 203 (31; M+); 202
(10); 186 (16); 174 (6 ); 160 (6 ); 146 (15); 132 (20);
118 (17); 106 (100); 104 (25); 91 (18); 77 (44). -
’H-NMR (CDC13): d (ppm) = 10.28 (s, 1H, CHO);
7.85-7.73 (dd, 1H, 6 -H, 3J = 8 , 4J = 1.7); 7.60-7.38
(ddd, 1H, 4-H, V = 7.8, V = 7.1, 4J = 1.7); 7.14-
6.94 (m, 2H, 3-H, 5-H); 3.27 (,d\ 2H, 2'-Heq, 6 ’-
Heq, X = 8 ); 2.88 (,t‘, 2H, 2’-Hax, 6 ’-Hax, X = 11);
1.86-0.80 (m, 5H, 3’-H,, 4’-H, 5’-H2) überlagert
1.04 (,s‘ br, 3H, 4’-CH3).
C16H21NO (243.4)
Ber. C 78.97 H 8.70 N 5.76%,
Gef. C 78.79 H 8.58 N 5.66%.
2-(3-Azaspiro[5.5]undec-3-yl)benzaldehyd
Nach AV 1: 3.38 g (27.2 mmol) 2-Fluorbenzalde-
hyd, 5.00 g (32.6 mmol) 3-Aza-spiro[5.5]undecan,
3.76 g (27.2 mmol) Kaliumcarbonat; 40 ml DMSO;
24 h, intensives Rühren. Rohbase wurde über eine
Kieselgel-Säule (Länge 20 cm, Durchmesser 3 cm,
FM IV) gereinigt und im Feinvakuum destilliert.
Ausb. 3.25 g (46%). Gelbes Öl, das nach kurzer
Zeit gelbe Kristalle ergab. Sdp. 240 °C/0.008 Torr
(Luftbad). Schmp. 176 °C. - IR (Film): 2846; 2750,
1686 cm“1. - MS (70 °C): m/z (%) = 258 (4); 257
(17; M+); 256 (5); 240 (5); 160 (14); 146 (15); 144
(26); 132 (34); 119 (37); 106 (100); 77 (59). - >H-
NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 10.26 (s, 1H, CHO);
7.81 (dd, 1H, 6 -H, 3J = 7, 4J = 1.6); 7.48 (ddd, 1H,
C13H 17NO (203.3)
Ber. C 76.81 H 8.43 N6.89%,
Gef. C 76.70 H 8.41 N 6 .6 8 %.
2 -(4,4-Dimethylpiperidin-l -yl)benzaldehyd
Nach AV 1: 7.82 g (63 mmol) 2-Fluorbenzalde- 4-H, 3J = 7.5, 3J = 1 ,4J = 1.6); 7.12-6.92 (m, 2H,
hyd, 8.60 g (76 mmol) 4,4-Dimethylpiperidin,
3-H, 5-H); 3.02 (,t‘, 4H, 2’-H?, 4’-H2, X = 5.6); 1.62
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H. Möhrle und M. Jeandree • Chinazolinderivate durch Cyclodehydrierung
1584
2-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)benzamid (4)
(,t\ 4H, l ’-H2, 5'-H2, X = 5.6); 1.45 (,s‘ br, 10H.
7’- n ’-H2).
Aus 3.00 g (12.5 mmol) 2-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-
yl)benzonitril analog Darstellung von 2. Ausb.
3.16 g (98%). Weiße Kristalle aus Methylenchlo-
rid/Ether. Schmp. 202 °C. - IR (KBr): 3250; 1655
cm"1. - MS (150 °C): m/z (%) = 258 (40; M+); 241
(23); 214 (37); 176 (47); 158 (8 8 ); 132 (74); 105
(65); 77 (100); 41 (70). - 'H-NMR (CDC1,): (3
(ppm) = 10.0-9.5 (br, 1H, NH aust.); 8.17 (dd, 1H,
6 -H, 3J = 6.7, 4J = 1.5); 7.49-7.10 (m, 3H, 3-5-H);
6.0-5.5 (br, 1H, NH aust.); 2.95 (,t\ 4H, 7’-H2, 9’-
H2, X = 5.4); 1.83-1.42 (m, 12H. l ’-4‘-H2, 6 '-H2,
10’-H2).
C17H23NO (257.4)
Ber. C 79.33 H 9.01 N5.44%,
Gef. C 79.09 H 9.16 N5.21%.
2-(4-Methylpiperidin-l -yl)benzamid (2)
3.00 g (15 mmol) 2-(4-Methylpiperidin-l-yl)ben-
zonitril wurden in 15 g konz. Schwefelsäure gelöst
und 15 min unter Rühren auf 130 °C erwärmt.
Nach dem Abkühlen wurde auf Eis gegossen, die
saure Lösung wiederholt mit Ether extrahiert und
die Etherphasen verworfen. Nach dem Alkalisie-
ren mit konz. Ammoniaklösung wurde erschöp-
fend mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die ver-
einigten organischen Phasen über Natriumsulfat
getrocknet und nach dem Einengen i. Vak. der
Rückstand aus Methylenchlorid/Ether umkristalli-
C16H22N20 (258.4)
Ber. C 74.38 H 8.58 N 10.84%,
Gef. C 74.52 H 8 .8 6 N 10.91%.
2-(3-Azaspiro[5.5]undec-3-yl)benzamid (5)
Aus 4.00 g (15.7 mmol) 2-(3-Azaspiro[5.5]un-
siert. Ausb. 3.15 g (97%). Weiße Kristalle. Schmp. dec-3-yl)benzonitril analog Darstellung von 2.
205 °C. IR (KBr): 3260; 1660 c m '1. - MS Ausb. 3.52 g (82%). Weiße Kristalle aus Methy-
lenchlorid/Ether. Schmp. 224 °C. IR (KBr):
-
-
(90 °C): m/z (%) = 218 (25; M+); 201 (27); 200
(27); 172 (38); 158 (84); 132 (55); 105 (69); 98 (93); 3260; 1660 c m 1. - MS (180 °C): m/z (%) = 272
77 (100); 51 (51); 42 (8 8 ). - 'H-NMR (CDC13): (3 (6 ; M+); 255 (11); 158 (49); 132 (89); 105 (49); 77
(ppm) = 10.0-9.4 (s br, 1H, NH aust.); 8.17 (,dd‘,
(79); 41 (100). - ‘H-NMR (DMSO-d6): (3 (ppm) =
1H, 6 -H, 3J = 8.3, 4J = 2.4); 7.53-7.08 (m, 3H, 3 -
8.80-8.35 (br, 1H, NH, aust.); 7.77 (dd, 1H, 6 -H,
5-H); 6.20-5.50 (s br, 1H, NH aust.); 3.17 (,d\ 2H, 3J = 7.6, 4J = 1.7); 7.50-6.95 (m, 4H, 3-5-H + NH
2’-Heq, 6 ’-Heq, X = 11.9); 2.75 (,t\ 2H, 2’-Hax, 6 ’- aust.); 2.87 (,t‘, 4H, 2’-H2, 4’-H2, X = 5.6); 1.55 (,t\
Hax, X = 11.2); 1.92-0.98 (m, 5H, 3’-H2, 4’-H, 5’- 4H, l ’-H2, 5’-H2, X = 5.6); 1.40 (,s‘ br, 10H, 7’- l l ’-
H2) überlagert 1.01 (d, 3H, 4’-CH3, 3J = 5).
H2).
C17H24N20 (272.4)
C13H 18N20 (218.3)
Ber. C 74.96 H 8 .8 8 N 10.28%,
Gef. C 75.13 H 8.89 N 10.24%.
Ber. C 71.53 H 8.31 N 12.83%,
Gef. C 71.78 H 8.37 N 12.70%.
3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[1,2-a]-
chinazolin-6-on (1)
2-(4,4-Dimethylpiperidin-l-yl)benzamid (3)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung
[6 ]:
1.00 g
Aus 3.00 g (14 mmol) 2-(4,4-Dimethylpiperidin-
l-yl)benzonitril analog Darstellung von 2. Ausb.
3.25 g (99%). Weiße Kristalle aus Methylenchlo-
rid/Ether. Schmp. 122 °C. - IR (KBr): 3320; 3160;
1660 cm -1. - MS (120 °C): m/z (%) = 232 (30;
M+); 214 (16); 186 (22); 175 (35); 172 (64); 158
(81); 132 (74); 112 (71); 105 (6 6 ); 77 (100); 41
(90). - ‘H-NMR (CDC13): (5 (ppm) = 9.90-9.40
(br, 1H, NH aust.); 8.17 (dd, 1H, 6 -H, 3J = 8.2, 4J =
1.4); 7.54-7.10 (m, 3H, 3-5-H ); 6.25-5.65 (br, 1H,
NH aust.); 2.95 (,t\ 4H, 2’-H2, 6 ’-H2, X = 5.6); 1.54
(,t‘, 4H, 3’-H2, 5’-H2, X = 5.6); 1.02 (,s‘, 6 H, 2- [4'-
CH3]).
(4.58 mmol) 2; 40 ml Ethanol/Wasser (1+1); 1 h.
Hg-Abscheidung: 1.63 g (89% bez. auf 4 Oxid.-
Äquiv.). 860 mg Rohbase wurden auf 1.0 g Sor-
bens aufgezogen und säulenchromatographisch
getrennt (Kieselgel, Länge 18 cm, Durchmesser 3
cm, FM II); dabei wurden zunächst 20 mg 2 (Rf =
0.47), dann mit FM I 7 (Rf = 0 in FM II; Rf = 0.51
in FM I) eluiert. Ausb. 700 mg (71%) 7. Weiße
Kristalle aus Methylenchlorid/Ether. Schmp.
165 °C. - IR (KBr): 1630; 1590; 1530; 1490 cm -1. -
MS (140 °C): m/z (%) - 214 (52; M+); 186 (65);
144 (51); 132 (77); 119 (23); 105 (23); 90 (21); 77
(100); 51 (40); 50 (24); 39 (44).
-
'H-NMR
(CDCL): (3 (ppm) = 8.20 (dd, 1H, 7-H, 3J = 8.2,
4J = 1.5); 7.64 (td, 1H. 9-H, 2- 3J = 7.9, 4J = 1.5);
7.38 (,t‘, 2H, 8 -H, 10-H, X = 7.5); 4.18 (ddd, 1H,
C14H20N,O (232.3)
Ber. C 72.38 H 8 .68 N 12.06%,
Gef. C 72.61 H 8.77 N 11.76%.
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1585
H. Möhrle und M. Jeandree • Chinazolinderivate durch Cyclodehydrierung
trennt (Kieselgel, Länge 45 cm, Durchmesser 3
cm, Gradientenelution: beginnend mit Methy-
lenchlorid/Isopropanol 100+1, endend mit FM I);
dabei wurden zunächst 230 mg 4 (Rf = 0.80 in FM
I), dann 9 (Rf = 0.66 in FM I) eluiert. Ausb.
760 mg (77%) 9. Weiße Kristalle aus Methylen-
chlorid/Ether. Schmp. 143 °C. - IR (KBr): 1630;
l " H eq, J —1 2 , ' -/2-Hax,1-Heq — 5 .9 , ^ -H e q .l- H e q — 3 ) ,
3.93 (td, 1H, 1-Hax, V = 12, 3y2.H,x.i.Hax = 12,
3-^2-Heq.i-Hax = 5.2); 3.03 (ddd, 1H, 4-Hcq, 2J = 18.3,
^3-Hax,4-Heq = 4.8, V 2.Heq.4-Heq = 2.4); 2.55 (dd, 1H,
4-Hax, 2J = 18.3, VVHax.4-Hax = 10.8); 2.24 (ddddd,
1H, 2-Heq, 2J - 11, V3_Hax,2-Heq = 5.5, Vj -Hax,2-Heq =
5.2, 'Vi-Heq,2-Heq = 3, 4^4-Heq,2-Heq = 2.4); 2.18-2.04
(m, 1H, 3-Hax); 1.75 (dtd, 1H, 2-Hax, 2J = 11, 1600; 1520; 1490 cm“1. - MS (140 °C): m/z (%) =
254 (46; M+); 226 (30); 199 (24); 144 (60); 132 (90);
105 (39); 77 (100); 41 (29). - 'H-NMR (CDC13):
ö (ppm) = 8.37 (dd, 1H, 7-H, 3J = 8 , 4J = 1.7); 7.84-
7.35 (m, 3H, 8-10-H); 4.08 (,t\ 2H, 1-H2, J l = 6 .6 );
2.90 (,s\ 2H, 4-H2); 2.06 (,t\ 2H, 2-H2, X = 6 .6 );
3^l-Hax,2-Hax = 12, V3-Hax,2-Hax = 11> '^1-Heq,2-Hax =
5.9); 1.14 (d, 3H, 3-CH3, V = 6.5). - 13C-NMR
(CDCI3 ; DEPT): <5 (ppm) = 168.53 (C-6 ); 160.99
(C-4a); 140.83 (C-lOa); 133.35 (C-9); 127.94 (C-7);
125.74 (C-8 ); 119.99 (C-6 a); 114.24 (C-10); 46.04
(C-l); 40.90 (C-4); 30.08 (C-2); 25.64 (C-3); 20.68 1.87-1.44 (m, 8 H, 2’-5‘ -H2).
(3-eq-CH3). Die Signalzuordnung erfolgte auf-
grund von 'H ,'H - und 'H ,'3C-korrelierten Spek-
tren.
C16H 18N20 (254.3)
Ber. C 75.56 H 7.13 N 11.02%,
Gef. C 75.78 H 7.21 N 10.83%.
C13H 14N20 (214.3)
Ber. C 72.87 H 6.59 N 13.07%,
Gef. C 72.76 H 6.64 N 13.16%.
(1,2,3,4-Tetrahydropyridofl,2-a]chinazolin-3-
spiro-l’-cyclohexan)-6-on (1 0 ,)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung
(3.67 mmol) 5; 40 ml Ethanol/Wasser (1+1); 3 h.
Hg-Abscheidung: 0.72 g (49% bez. auf 4 Oxid.-
[6 ]:
1.00 g
3,3-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[l,2-a]-
chinazolin-6-on (8 )
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung
(4.3 mmol) 3; 40 ml Ethanol/Wasser (1+1); 3 h.
Hg-Abscheidung: 1.63 g (94% bez. auf 4 Oxid.-
[6 ]:
100 g Äquiv.). 1.02 g Rohbase wurden auf 1.3 g Sorbens
aufgezogen und säulenchromatographisch ge-
trennt (Kieselgel, Länge 37 cm, Durchmesser 3
Äquiv.). 950 mg Rohbase wurden auf 1.2 g Sor- cm, Gradientenelution: beginnend mit Methy-
bens aufgezogen und säulenchromatographisch lenchlorid/Isopropanol 100+1, endend mit FM I);
getrennt (Kieselgel, Länge 16 cm, Durchmesser 3 dabei wurden zunächst 640 mg 5 (Rf = 0.86 in FM
I), dann 10 (Rf = 0.69 in FM I) eluiert. Ausb.
330 mg (36%) 10. Weiße Kristalle aus Methy-
cm, FM II); dabei wurden zunächst 80 mg 3 (Rf =
0.53), dann mit FM I 8 (Rf = 0,03 in FM II; Rf =
0.70 in FM I) eluiert. Ausb. 750 mg (76%) 7.
lenchlorid/Ether. Schmp. 186 °C.
-
IR (KBr):
Weiße Kristalle aus Methylenchlorid/Ethylacetat, 1630; 1590; 1510; 1485 c m '1. - MS (150 °C): m/z
(%) = 268 (17; M+); 240 (5); 224 (50); 144 (43);
132 (70); 105 (23); 77 (100); 41 (63). - 'H-NMR
(CDC13): (3 (ppm) = 8.36 (dd, 1H, 7-H, 37 = 8.1,
die aus Methylenchlorid/Ether umgefällt wurden.
Schmp. 128-129 °C. - IR (KBr): 1630; 1600; 1520;
1490 cm“1. - MS (150 °C): m/z (%) = 228 (44;
M+); 213 (9); 200 (39); 186 (6 ); 144 (100); 132 (67); 4J = 1.7); 7.83-7.24 (m, 3H, 8-10-H); 4.05 (,t\ 2H,
1-H2, X = 6 .6 ); 2.86 (,s‘, 2H, 4-H2); 2.00 (,t\ 2H,
2-H2, J l = 6 .6 ); 1.67-1.35 (,s‘ br, 10H, 2’-6‘-H2). -
'H-NMR (DMSO-d6): (3 (ppm) = 8.07 (dd, 1H, 7-
H, 3J = 7.6, 4J = 1.1); 7.83-7.38 (m, 3H, 8-10-H);
4.10 (,t‘, 2H, 1-H2, X = 6.5); 2.72 (,s‘, 2H, 4-H2);
105 (16); 77 (63). - 'H-NM R (CDC13): (5 (ppm) =
8.35 (dd, 1H, 7-H, 3J = 8 , 4J = 1.8); 7.74-7.35 (m,
3H, 8-10-H); 4.08 (,t\ 2H, 1-H2, X = 6.7); 2.80
(,s‘, 2H, 4-H2); 1.97 (,t‘, 2H, 2-H2, J ' = 6.7); 1.12
(,s‘, 6 H, 2- [3-CH3]).
I.94 (,t‘, 2H, 2-H2,
2’-6‘-H2).
= 6.5); 1.55-1.20 (,s‘ br, 10H,
Ci4H 16N20 (228.3)
Ber. C 73.66 H 7.06 N 12.27%,
Gef. C 73.67 H 7.17 N 12.19%.
C17H20N2O (268.4)
Ber. C 76.09 H7.51 N 10.44%,
Gef. C 76.09 H 7.58 N 10.48%.
(1,2,3,4-Tetrahydropyrido[l,2-a]chinazolin-3-
spiro-l’-cyclopentan)-6-on (9)
Darstellung der 2-Aminobenzaldehydoxime (AV 2)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung
[6 ]:
1.00 g
Die ethanolische Lösung des Aldehyds wurde
(3.87 mmol) 4; 40 ml Ethanol/Wasser (1+1); 3 h.
Hg-Abscheidung: 1.47 g (95% bez. auf 4 Oxid.- mit äquimolaren Mengen Hydroxylamin-Hy-
Äquiv.). 1.00 g Rohbase wurden auf 1.3 g Sorbens drochlorid und NaOH in 25proz. Überschuß (bez.
auf den Aldehyd) versetzt und unter Lichtaus-
aufgezogen und säulenchromatographisch ge-
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1586
(56); 240 (26); 239 (38); 224 (28); 157 (56); 144
Schluß gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmit-
tels i. Vak. wurde mit Wasser versetzt und erschöp- (54); 131 (100); 103 (46); 91 (33); 77 (63); 67
fend mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trock- (54). - 'H-NMR (CDC13): <3 (ppm) = 8.45 (s, 1H,
nung der vereinigten organischen Phasen wurde i. C//=NOH); 7.88-7.74 (,sl br, 1H, OH aust.); 7.71
Vak. eingeengt und der Rückstand direkt oder (dd, 1H, 6 -H, 3J = 7.3, 4J = 2.3); 7.45-7.06 (m, 2H,
nach Destillation im Feinvakuum über das Per- 4-H, 5-H); 6.97 (dd, 1H, 3-H, 3J = 7.1, 4J = 1.4);
chlorat gereinigt.
2.89 (,t‘, 4H, 7'-H2, 9'-H2, X = 5.5); 1.90-1.36 (m,
12H, l'-4‘-H2, 6 ’-H2, 10'-H2).
(E)-2-(4-Methylpiperidin-l-yl)benzaldoxim (19)
C16H22N20 (258.4)
Nach AV 2: Aus 4.3 g (21.1 mmol) 2-(4-Methyl-
Ber. C 74.38 H 8.58 N 10.84%,
piperidin-l-yl)benzaldehyd;
8
h. Reinigung der
Gef. C 74.22 H 8.56 N 10.90%.
Rohbase über Kieselgel-Säule (Länge 16 cm,
Durchmesser 3 cm, FM IV) und anschließende
Destillation im Feinvakuum. Ausb. 2.9 g (63%).
Gelbes Öl. Sdp. 200 °C/0.062 Torr. - IR (KBr):
3260; 1595; 1570; 1490 cm -1. - MS (30 °C): m/z
(%) = 218 (8 ; M+); 201(100); 186 (67); 158 (38);
132 (59); 131 (65); 106 (6 8 ); 103 (41); 77 (59). -
‘H-NMR (CDC13): ö (ppm) = 8.42 (s, 1H, CH=
NOH); 7.90-7.55 (m, 2H, 6 -H, OH aust.); 7.50-
6.85 (m, 3H, 3-5-H ); 3.11 (,d\ 2H, 2’-Heq, 6 ’-Heq,
(E)-2-(3-Azaspiro[5.5]undec-3-yl)benzaldoxim
(22)
Nach AV 2: Aus 1.5 g (5.8 mmol) 2-(3-Azaspi-
ro[5.5]undec-3-yl)benzaldehyd; 24 h. Ausb. 1.2 g
(76%). Gelbe Kristalle aus Methanol. Schmp.
102 °C. - IR (KBr): 3254; 1595; 1573; 1490 cm~
'. - MS (120 °C): m/z (%) = 272 (1; M+); 255 (50);
254 (6 ); 248 (39); 157 (24); 144 (25); 131 (6 8 ); 130
(63); 106 (74); 91 (26); 77 (58); 67 (50); 55 (55); 41
(100). - !H-NMR (CDCL): <3 (ppm) = 8.42 (s, 1H,
CH=NOH); 7.84 (,s‘ br, 1H, OH aust.); 7.70 (dd,
1H, 6 -H, 3J = 7.6, 4J = 2); 7.70-6.85 (m, 3H, 3-5-
H); 2.90 (,t‘, 4H, 2’-H2, 4'-H2, J ‘ = 6 ); 1.63 (,t‘, 4H,
l ’-H2, 5’-H2, X = 6 ); 1.45 (,s‘, 10H, 7’- l l ’-H2).
X
= 10); 2.72 (,t\ 2H, 2’-Hax, 6 ’-Hax, X = 10);
I.90-1.15 (m, 5H, 3’-H2, 4’-H, 5’-H2); 1.02 (,s‘ br,
3H, 4'-CH3).
C13H 18N20 (218.3)
Ber. C 71.53 H 8.31 N 12.83%,
Gef. C 71.69 H 8.38 N 12.80%.
C17H24N20 (272.4)
Ber. C 74.96 H 8 .8 8 N 10.28%,
Gef. C 75.19 H 8.85 N 10.08%.
(E)-2-(4,4-Dimethylpiperidin-1-yl)benzaldoxim
(20)
Nach AV 2: Aus 4.6 g (21.1 mmol) 2-(4,4-Dime-
thylpiperidin-l-yl)benzaldehyd; 18 h. Ausb. 3.6 g
(73%). Weißes Pulver aus Methanol. Schmp.
132 °C. - IR (KBr): 3280; 1590; 1560; 1480 c m 1. -
MS (110 °C): m/z (%) = 232 (5; M+); 215 (100);
198 (6 8 ); 182 (82); 130 (82); 106 (82); 91 (44); 77
(6 6 ); 41 (96). - 'H-NMR (CDC13): (3 (ppm) =
II.11 (s, 1H, OH aust.); 8.21 (s, 1H, CH=NOH);
7.65 (dd, 1H, 6 -H, V = 7.5, 4J = 1.5); 7.42-7.00 (m,
3H, 3-5-H ); 2.83 (,t‘, 4H, 2’-H2, 6 ’-H2, X = 5.5);
1.47 (,t\ 4H, 3’-H2, 5’-H2, X = 5.5); 0.98 (,s\ 6 H,
2- [4’-CH3]).
3-Methyl-2,3,4,4a-tetrahydro-l H-pyridofl,2-aJ-
chinazolin-5-oxid (25)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung
[6 ]:
1.00 g
(4.58 mmol) 19; 40 ml Wasser; 3 h. Hg-Abschei-
dung: 1.39 g (76% bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.). 800 mg
Rohbase wurden auf 1.0 g Sorbens aufgezogen
und säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel,
Länge 18 cm, Durchmesser 3 cm); zunächst wurde
mit FM II 160 mg 19 (Rf = 0.63), dann 170 mg 26
(Rf = 0.28) und mit FM I 500 mg 25 (Rf = 0.09 in
FM II) eluiert. 25 wurde über eine Säule (Kiesel-
gel, Länge 2 cm, Durchmesser 1.5 cm, FM II)
nochmals gereinigt und aus Benzol/Hexan umkri-
stallisiert. Ausb. 450 mg (45%). Gelbes Pulver;
zersetzt sich am Licht unter Rotfärbung. Schmp.
125-126 °C. - IR (KBr): 3060; 2970; 2960; 2940;
1595; 1560; 1490 c irr1. - MS (130 °C): m/z (%) =
216 (43; M+); 199 (25); 186 (63); 157 (18); 144 (60);
Ci4H20N2O (232.3)
Ber. C 72.38 H 8 .6 8 N 12.06%,
Gef. C 72.29 H 8.80 N 12.00%.
(E)-2-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)benzaldoxim (21)
Nach AV 2: Aus 3.06 g (12.6 mmol) 2-(8-Azaspi-
ro[4.5]dec-8-yl)benzaldehyd;
3 d. Ausb. 1.8 g 130 (100); 77 (25); 55 (39). - 'H-NMR (CDC13):
(3 (ppm) = 7.60 (s, 1H, 6 -H); 7.27 (td. 1H, 9-H. 3J =
(55%). Nach Destillation bei Sdp. 250 °C/0.034
7.7, V = 7.5, 4J = 1.4); 7.00 (dd. 1H, 7-H, 3J = 7.5,
Torr, hellgelbe Kristalle aus Methanol. Schmp.
126-127 °C. - IR (KBr): 3280; 1590; 1565; 1490 4J = 1.4); 6.81 (dd, 1H, 10-H, 3J = 7.5, 4J = 0.9);
6.78-6.74 (m, 1H, 8 -H); 4.93 (dd, 1H, 4a-Hax,
cm -1. - MS (120 °C): m/z (%) = 258 (2; M+); 241
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1587
H. Möhrle und M. Jeandree • Chinazolinderivate durch Cyclodehydrierung
(DMSO-d6): <3 (ppm) [26A/26B] = 168.83/168.74
2J = 14.1, Vax,eq = 4, 37eqeq = 2); 2.93 (ddd, 1H, 1- (C-2); 144.32 (CH=NOH); 141.92/141.83 (C -l’);
-Vax,ax = 11.2, 3/ eq,ax = 2.7); 3.95 (ddd, 1H, 1-Heq,
130.01/130.27 (C-5’); 129.74 (C-2’); 127.86/128.53
(*C-6 ’); 127.34/127.86 (*C-4’); 125.56/125.89 (C-
3’); 50.45/50.25 (C-6 ); 40.09/39.60 (C-3 überlagert
Hax, 2J =14.1,37ax,ax = 12.9, 3/ eq,ax = 2.8); 2.34 (ddd,
1H, 4-Heq, -J = 12.5, VvHax.eq = 4.8, ~V4a_Hax,eq =
2.7); 1.88-1.64 (m, 1H, 3-Hax) überlagert 1.68-
1.54 (m, 1H, 2-Heq) überlagert 1.49 (,q\ 1H, 4-Hax, von DMSO-Signal); 30.38/30.24 (C-5); 27.55/27.02
(C-4); 20.88/20.45 (4-CH3). Die Zuordnung er-
folgte aufgrund 'H ,13C korrelierter Spektren.
2J = 12.5, 373-Hax,ax = 11.9, V4a-Hax.ax = 11.2); 1.29
(dtd, 1H, 2-Hax, 2J 13.9, 3/i_Haxax = 12.9,
=
-V3.Hax.ax = 13.9, 3JX.Heq.ax = 4); 1.11 (d, 0.15H, 3-
CH3 [ax?] von 25B, 3J = 6 .8 ); 0.98 (d, 2.85H, 3-
CH3[eq] von 25A, 3J = 6.4). Aufgrund der Integra-
tion über 3-CH3 folgt ein Diastereomerenverhält-
nis von 25A zu 25B von 95%:5%.
C13H 16N20 2 (232.3)
Ber. C 67.22 H 6.94 N 12.06%,
Gef. C 67.42 H 6.99 N 12.02%.
3,3-Dimethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-l H-pyrido-
[l,2-a]chinazolin-5-oxid (21)
C13H 16N20 (216.3)
Ber. C 72.19 H 7.46 N 12.95%,
Gef. C 72.23 H 7.37 N 12.96%.
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung
[6 ]:
l-OOg
(4.3 mmol) 20; 40 ml Wasser; 3 h. Hg-Abschei-
dung: 0.82 g (48% bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.). 970 mg
Rohbase wurden auf 1.2 g Sorbens aufgezogen
und säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel,
Länge 18 cm, Durchmesser 3 cm); zunächst wurde
mit FM II 520 mg 20 (Rf = 0.58), dann 150 mg 27
(Rf = 0.35) und mit FM I 350 mg 28 (Rf = 0.11 in
FM II) eluiert. 27 wurde über eine Säule (Kiesel-
gel, Länge 2 cm, Durchmesser 1.5 cm, FM II)
nochmals gereinigt und aus Benzol/Hexan umkri-
stallisiert. Ausb. 300 mg (30%). Gelbes Pulver;
zersetzt sich am Licht unter Rotfärbung. Schmp.
86 °C. - IR (KBr): 3060; 2960; 2940; 2900; 2860;
1595; 1585; 1560; 1490 c irr1. - MS (100 °C): m/z
(E)-l-(2-Hydroxyiminomethyl-phenyl)-4-methyl-
piperidin-2-on (26)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [6 ] vgl. Darstel-
lung von 25. Ausb. 150 mg (14%). Weiße Kristalle
aus Diisopropylether. Schmp. 152-153 °C. - IR
(KBr): 3200; 3050; 2950; 2930; 2870; 1620; 1590;
1560; 1480 cm“1. - MS (130 °C): m/z (%) = 232
(6 ; M+); 215 (26); 198 (11); 187 (22); 184 (52); 158
(4 3 ); 144 (100), 131 (78); 77 (26). - ’H-NMR
(CDC13): ö (ppm) = 9.37 (s, 1H, OH aust.); 8.02
(s, 1H, CH=NOH); 7.82 (,t\ 1H, 3’-H, J ‘ = 6 .8 );
7.45-7.26 (m, 2H, 4’-H, 5’-H); 7.14 (,d\ 1H, 6 ’-H,
f
= 7.5); 3.61-3.40 (m, 2H, 6 -H2); 2.69 (,dd\ 1H, (%) = 230 (16; M+); 213 (10); 200 (19); 157 (18);
144 (100); 130 (38); 77 (25); 55 (69). - !H-NMR
(CDC13): ö (ppm) = 7.62 (s, 1H, 6 -H); 7.22 (dd,
1H, 7-H, 3J = 7.8, 4J = 1.5); 7.00 (dd, 1H, 10-H,
3-H2 von 26B?,
3H, 3-H2 von 26A?, 4-H, 5-H2 von 26A?); 1.69-
1.61 (m, 1H, 5-H2 von 26B?); 1.08 (d, 3H, 4-CH3,
= 15, J 2‘ = 1.1); 2.27-1.91 (m,
J = 6.1). Aus diesem Spektrum ist das Verhältnis 3J = 7.4, V = 1.3); 6.85-6.75 (m, 2H, 8 -H, 9-H);
5.02 (dd, 1H, 4a-H, 3/ axax = 11.6, 3Jeq ax = 2.9); 3.77
(ddd, 1H, 1-Heq, 2J = 13.8, 3/ ax.eq = 4.4, 3/ eq.eq =
2.1); 3.10 (td, 1H, 1-Hax 2J = 13.8, 3/ axax = 13.8,
von 26A : 26B nicht zu ermitteln. - ’H-NMR
(DMSO-d6): ö (ppm) = 11.37 (s, 1H, OH aust.);
7.90 (s, 1H, C//=NOH); 7.79 (,d\ 1H, 3’-H, X =
7.5); 7.48-7.20 (m, 3H, 4’-6‘-H); 3.73-3.25 (m, 2H, 3/ eqax = 3); 2.10 (dt, 1H, 4-Heq, 2J = 12.3, 37ax,eq =
6 -H2 überlagert von H20-Signal); 2.51-2.33 (m, 2.9, Veqeq = 3); 1.72 (,t‘, 1H, 4-Hax, 'J’ = 12); 1.58
(,td\ 1H, 2-Hax, 2J = 13, 37ax,ax = 13.8,4/ eq,ax = 4.4);
1.32 (dtd, 1H, 2-Heq, 2J = 13, 3/ ax.eq = 3, 3/ eq,eq =
2.1, 4/ eqeq = 3); 1.10 (s, 3H, 3-CH3 [ax?]); 1.00 (s,
3H, 3-CH3 [eq?]).
0.9H, 3-H2 von 26B, überlagert von DMSO-Si-
gnal); 2.17-1.86 (m, 3.2H, 3-H2 von 26A, 4-H, 5-
H2 von 26A); 1.70-1.51 (m, 0.9H, 5-H2 von 26B);
1.03 (d, 3H, 4-CH3, 3J = 5.7). Aufgrund der Inte-
gration über 3-H2, 4-H und 5-H2 von 26A und 5-
H2 von 26B folgt in DMSO-d6 ein Verhältnis von
26A:26B von 55%:45%. - 13C-NMR (CDC13): <3
(ppm) [26A/26B] = 170.83 (C-2); 145.84/145.99
(CH=NOH); 141.47 (C -l’); 130.65/130.90 (C-5’);
129.40 (C-2’); 128.06-127.39 /128.35-127.39 (C-3\
C-4’, C-6 ’); 51.51/51.06 (C-6 ); 40.57/40.39 (C-3);
31.02/30.90 (C-5); 28.28/27.55 (C-4); 21.27/20.79 (4-
CH3). Nach den Intensitätsverhältnissen von C-3
C14H 18N20 (230.3)
Ber. C 73.01 H 7.88 N 12.16%,
Gef. C 73.10 H 7.85 N 12.16%.
(E)-l- (2-Hydroxyiminomethyl-phenyl)-4,4-
dimethylpiperidin-2-on (28)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [6 ] vgl. Darstel-
lung von 27. Ausb. 130 mg (12%). Weiße Kristalle
bis C-6 und 4-CH3 folgt ein Verhältnis in CDC13 aus Diisopropylether. Schmp. 165 °C. - IR (KBr):
3180; 3070; 2940; 2880; 2860; 1610; 1590; 1560; 1490
von 26A:26B von etwa 60%:40%. - 13C-NMR
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1588
H. Möhrle und M. Jeandree • Chinazolinderivate durch Cyclodehydrierung
cm“1. - MS (130 °C): m/z (%) = 246 (5; M+); 229
(32); 214 (7), 197 (25); 173 (32); 144 (100); 131
(64), 83 (77); 77 (30). - 'H-NMR (CDC13): (3
(ppm) = 8.05 (,s‘, 2H. C//=N O //, 1H aust.); 7.83
(dd, 1H. 3’-H, V = 6.9, 4J = 2.3); 7.47-7.09 (m,
3H, 4’-6‘-H); 3.65-3.45 (m, 2H, 6 -H2); 2.38 (,s‘,
2H, 3-H2); 1.77 (,t‘, 2H, 5-H2, f = 6 ); 1.14 (,s‘, 6 H,
2- [4-CH3]). - ’H-NMR (DMSO-d6): ö (ppm) =
11.36 (s, 1H, OH aust.); 7.90 (s, 1H, C//=NOH);
7.80 (dd, 1H, 3’-H, 3J = 6 .8 , 4J = 2.7); 7.43-7.21
(m, 3H, 4’-6‘-H); 3.80-3.30 (m, 2H, 6 -H2, überla-
34x.eq = 4, 3/ eq.eq = 2); 3.04 (td, 1H, 1-Hax, 2J =
12.4, 7axax = 12.4, 3/eq.ax = 3.8); 2.18 (ddd, 1H, 4-
Heq, 2J = 11.3, 37ax,eq = 3.2, 3/ eq.eq = 2); 1.96-1.25
(m, U H , 4-Hax, 2-H2, 2’-5‘-Hz).
C16H20N2O (256.4)
Ber. C 74.97 H 7.86 N 10.93%,
Gef. C 75.03 H 7.81 N 10.84%.
(2,3,4,4a-Tetrahydro-lH-pyrido[l,2-a]chinazolin-
3-spiro-l'-cyclohexan)-5-oxid (30)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [6 ]: 1.00 g (3.67
mmol) 22; 40 ml Ethanol/Wasser (1+1); a) 3 h. Hg-
Abscheidung: 0.66 g (45% bez. auf 4 Oxid.-
Äquiv.). Die Rohbase wurde säulenchromatogra-
phisch getrennt: mit FM II 170 mg 22 (Rf = 0.66)
dann 30 (Rf = 0.15) mit FM I eluiert. 30 wurde
über eine Säule (Kieselgel, Länge 4 cm, Durch-
messer 1.5 cm, FM II) nochmals gereinigt . Ausb.
710 mg (71%). Gelbes Pulver, zersetzt sich am
Licht unter Rotfärbung. Schmp. 90 °C. - IR(KBr):
3067; 3037; 2921; 2849; 1585; 1556; 1492 c irr1. -
MS (130 °C): m/z (%) = 270 (3; M+); 253 (36); 240
(12); 157 (51); 144 (100); 131 (29); 130 (53); 103
(15); 77 (16). - ’H-NMR (CDC13): (3 (ppm) = 7.63
(s, 1H, 6 -H); 7.23 (ddd, 1H, 9-H, V = 7.7, 3J = 7.0,
4J = 1.5); 7.00 (dd, 1H, 7-H, 3J = 7.5, 4J = 1.5);
6.85-6.75 (m, 2H, 8 -H, 10-H); 5.02 (dd, 1H, 4a-H,
Vax,ax = 11.7,3/ eq,ax = 3); 3.70 (ddd, 1H, 1-Heq,2/ =
gert vom H20-Signal); 2.22 (,d‘, 2H, 3-H2,
=
2.1); 1.73 (,t‘, 2H, 5-H2, X = 6 ); 1.07 (,s‘, 6 H, 2- [4-
CH3]).
C14H 18N20 2 (246.3)
Ber. C 68.27 H 7.37 N 11.37%,
Gef. C 68.38 H 7.46 N 11.59%.
(2,3,4,4a-Tetrahydro-1 H-pyrido[1,2-aJchinazolin-
3-spiro-l ’-cyclopentan)-5-oxid (29)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [6 ]: 1.00 g (3.87
mmol) 21; 40 ml Ethanol/Wasser (1+1); a) 1 h. Hg-
Abscheidung: 0.11 g (7% bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.).
b) 3 h. Hg-Abscheidung: 0.82 g (53% bez. auf 4
Oxid.-Äquiv.). Aufarbeitung: Beide Ansätze wur-
den säulenchromatographisch an Kieselgel ge-
trennt [a) Länge 21 cm, Durchmesser 3 cm; b)
Flash-Säule]; zunächst 21 ja) 940 mg; b) 120 mg}
mit FM II (Rf = 0.64), dann 29 mit FM I (Rf in
FM II: 0.15) eluiert. 29 wurde über eine Säule
(Kieselgel, Länge 4 cm, Durchmesser 1.5 cm, FM
II) nochmals gereinigt. Ausb. (a) 60 mg (6 %); b)
810 mg (81%)}. Gelbes Pulver; zersetzt sich am
Licht unter Rotfärbung. Schmp. 88-89 °C. - IR
(KBr): 3060; 2940; 2860; 1590; 1560; 1480 cm“1. -
MS (50 °C): m/z (%) = 256 (8 ; M+); 239 (31); 226
(14); 209 (51); 157 (35); 144 (100); 130 (47); 103
(22); 91 (29); 77 (50); 55 (30); 41 (45). - 'H-NMR
(CDC13): ö (ppm) = 7.61 (s, 1H, 6 -H); 7.35-6.65
(m, 4H, 7-10-H); 4.95 (dd, 1H, 4a-H,3/ axax = 11.3,
13.7, 37ax,eq = 4.4, 3J
= 2.3); 3.12 (td, 1H, 1-Hax,
2J = 13.7,3/ ax,ax = 13.7, Veq,ax = 3.3); 2.37 (,dt‘, 1 H,
4-Heq, 2J = 13.2, 3/ ax,eq = 3 ,4/ eq,eq = 2.5); 1.70-1.23
(m, 13H, 2-H2, 4-Hax, 2’-6‘-H2).
Ci7H22N20 (270.4)
Ber. C 75.52 H 8.20 N 10.36%,
Gef. C 75.79 H 8.43 N 10.34%.
Dank
Wir danken Herrn Dr. J. Kurz, Bayer AG, für
die Aufnahme von NMR-Korrelationsspektren
und dem Fonds der Chemischen Industrie für die
3/ eqax = 3.2); 3.77 (ddd, 1H, 1-Heq, 2J = 12.4, Förderung dieser Arbeit.
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