On rearrangements by cyclialkylations of arylpentanols to 2,3-dihydro-1H-indene derivatives. Part 3. The acid-catalyzed cyclialkylation of 3,4-dimethyl- and 3-([2H3]methyl)-4-methyl-3-phenylpentan-2-ol

Article abstract of DOI:10.1002/1522-2675(200206)85:6<1850::AID-HLCA1850>3.0.CO;2-I

The cyclialkylation of 2-([²H₃]methyl)-4-methyl-4-phenyl [1,1,1-²H₃]pentan-3-ol (4) yielded a 1:1 mixture of 1,1-di([²H₃]methyl)-2,3-dimethyl-1H-indene (5) and of 2,3-dihydro-2,3-di([²H₃]methyl)-1,1-dimethyl-1H-indene (6) (Scheme I) [1]. However, it was not clear whether the transposition takes place through the successive migration of a Ph, a Me and again the Ph group (Scheme 2, Path A: shift IV → VII → VIIa) or through Ph-, Me-, and then i-Pr-group (Scheme 2, Path B: IV → VII → VIIb). The cyclialkylation of 3-([²H₃]methyl)-4-methyl-3- phenylpentan-2-ol (7) yielded only one product, the 2,3-dihydro-2-([²H₃]methyl)-1,1,3-trimethyl-1H-indene (8), in accordance with the migrations according to Path A. This result is also a support for the total mechanism proposed for the cyclialkylation of 4 (Scheme 2). The transition of a tertiary to a secondary carbenium ion is not definitely ensured (see [1]).

Full text of DOI:10.1002/1522-2675(200206)85:6<1850::AID-HLCA1850>3.0.CO;2-I

1850
Helvetica Chimica Acta Vol. 85 (2002)
‹ber Umlagerungen bei der Cyclialkylierung von Arylpentanolen zu
2,3-Dihydro-1H-inden-Derivaten
3. Mitteilung
Die s‰urekatalysierte Cyclialkylierung von 3,4-Dimethyl- und
3-([2H3]Methyl)-4-methyl-3-phenylpentan-2-ol1)
von Edgardo Giovannini*2) und Pierre Pasquier3)
¬
Organisch-chemisches Institut der Universit‰t Freiburg, Perolles, CH-1700 Fribourg
On Rearrangements by Cyclialkylations of Arylpentanols to 2,3-Dihydro-1H-indene Derivatives. Part 3. The
Acid-Catalyzed Cyclialkylation of 3,4-Dimethyl- and 3-([2H3]Methyl)-4-methyl-3-phenylpentan-2-ol
The cyclialkylation of 2-([2H3]methyl)-4-methyl-4-phenyl[1,1,1-2H3]pentan-3-ol (4) yielded a 1:1 mixture of
1,1-di([2H3]methyl)-2,3-dimethyl-1H-indene (5) and of 2,3-dihydro-2,3-di([2H3]methyl)-1,1-dimethyl-1H-in-
dene (6) (Scheme 1) [1]. However, it was not clear whether the transposition takes place through the successive
migration of a Ph, a Me and again the Ph group (Scheme 2, Path A: shift IV! VII ! VIIa) or through Ph-, Me-,
and then i-Pr-group (Scheme 2, Path B: IV! VII ! VIIb). The cyclialkylation of 3-([2H3]methyl)-4-methyl-3-
phenylpentan-2-ol (7) yielded only one product, the 2,3-dihydro-2-([2H3]methyl)-1,1,3-trimethyl-1H-indene
(8), in accordance with the migrations according to Path A. This result is also a support for the total mechanism
proposed for the cyclialkylation of 4 (Scheme 2). The transition of a tertiary to a secondary carbenium ion is not
definitely ensured (see [1]).
In der 2. Mitteilung dieser Reihe [2] wurde f¸r die Umlagerung von 2-
([2H3]Methyl-4-methyl-4-phenyl[1,1,1-2H3]pentan-3-ol (4) bei der s‰urekatalysierten
Cyclialkylierung nach Friedel-Crafts, die zu einem (1:1)-Gemisch der beiden isotopo-
meren 2,3-Dihydro-1,1,2,3-tetramethyl-1H-indene 5 und 6 f¸hrt (Schema 1), der im
Schema 2 dargestellte, noch rein hypothetische Mechanismus ins Auge gefasst (der
selbstverst‰ndlich auch f¸r die entsprechende nicht deuterierte Verbindung gelten
sollte).
Schema 1
1
)
)
)
1. Mitteilung: [1]; 2. Mitteilung: [2].
Adressse: 5, ch. des pommiers, CH-1700 Fribourg.
Teil der Dissertation [3].
2
3

Helvetica Chimica Acta Vol. 85 (2002)
Schema 2a)
1851
a) Das allgemein gebr‰uchliche Zeichen ꢀ vor einem Rest bedeutet in dieser und allen anderen Mitteilungen
dieser Reihe die anionotrope Verschiebung des betreffenden Restes.

1852
Helvetica Chimica Acta Vol. 85 (2002)
Dieser Mechanismus enth‰lt noch zu beweisende Umwandlungsphasen, unter
anderem die folgende, noch ungelˆste Alternative: geht das Carbenium-Ion4) VII bzw.
VIII durch die Verschiebung einer Ph- (Weg A) oder einer i-Pr-Gruppe (Weg B) ¸ber
die Ionen VIIa bzw. VIIIa oder ¸ber die Ionen VIIb bzw. VIIIb
in die 2,3-
Dihydroindene 5 und 6 ¸ber ? Obwohl es allgemein als bekannt gilt, dass die Ph-
Gruppe leichter als die i-Pr-Gruppe wandert, haben wir ¸berpr¸fen wollen, ob dies
auch im vorliegenden Fall zutrifft.
Um die genannte Alternative zu lˆsen, haben wir nach einer der Verbindung 4
mˆglichst analogen Verbindung gesucht, die die gleiche Alternative aufweist, aber in
der letzten Phase der Cyclialkylierung durch die Verschiebung der Ph- bzw. der i-Pr-
Gruppe, im Gegensatz zum in Schema 2 dargestellten Fall, zu verschiedenen
Endprodukten f¸hrt.
Das 3-([2H3]Methyl)-4-methyl-3-phenylpentan-2-ol (7) erf¸llt diese Bedingung (s.
Schema 3).
Schema 3
Im Falle der Ph-Verschiebung w¸rde die Cyclisierung der Verbindung 7 zur Bildung
von 2,3-Dihydro-2-([2H3]methyl)-1,1,3-trimethyl-1H-inden (8) f¸hren, im Falle der
i-Pr-Verschiebung, dagegen, zur Bildung von 2,3-Dihydro-3-([2H3]methyl)-1,1,2-trime-
thyl-1H-inden (9). Das in 65% Ausbeute erhaltene Cyclisierungsprodukt wurde
oxidativ zur entsprechenden 2-(1,1-Dimethyl-2-oxo[3,3,3-2H3]propyl)benzoes‰ure (10)
abgebaut.
4
)
S. Fussnote 6 in [1].

Helvetica Chimica Acta Vol. 85 (2002)
1853
1H-NMR-Spektrum (CDCl3) des Cyclisierungsproduktes: 0,95 (s, 3 H); 1.28
(s, 3 H); 1,30 (d, J ˆ 7, 3 H); 1,55 (d, J ˆ 10, 1 H); 2,71 (m, 1 H); 7,13 (4 H).
1H-NMR-Spektrum des Abbauproduktes: 1,5 (s, 6 H); 7,2 7,75 (4 H).
Diese Daten entsprechen eindeutig den Strukturen 8 bzw. 10; Signale f¸r die
Strukturen 9 und 11 fehlen ganz. Der ‹bergang des Ions I in den 2,3-Dihydro-
tetramethyl-1H-inden (s. Schema 3) w¸rde also einzig ¸ber den Weg A (Ph-Verschie-
bung) erfolgen und nicht auf dem Weg B (i-Pr-Verschiebung).
Aus Analogiegr¸nden darf angenommen werden, dass auch bei der Cyclialkylie-
rung des Phenyl-pentanols 4 (s. Schema 3) der ‹bergang der Ionen VII bzw. VIII zu
den Endprodukten 5 bzw. 6 ¸ber den Weg A abl‰uft.
Zusammenfassend und unter Ber¸cksichtigung der in der 2. Mitteilung erhaltenen
Ergebnisse, hat der in Schema 2 angegebene, allerdings noch als Hypothese zu
betrachtende Mechanismus folgende Unterst¸tzungen erhalten: a) der ‹bergang der
Ionen VII bzw. VIII ¸ber den Weg A soll aus Analogiegr¸nden als mˆglich betrachtet
werden; b) nicht nur das Phenyl-pentanol 4, sondern auch die den Zwischenphasen VI
und VII bzw. VIII entsprechenden Phenyl-alkanole gehen durch die ¸bliche
Cyclisierungsreaktion in die Endprodukte 5 und 6 ¸ber.
Noch nicht definitiv abgekl‰rt (s. die 1. Mitteilung) ist der ‹bergang des terti‰ren
Carbenium-Ions VI ohne jegliche nucleophile Unterst¸tzung in die sekund‰ren
isotopomeren Ionen VII bzw. VIII.
Dem Schweizerischen Nationalfonds f¸r wissenschaftliche Forschung wird f¸r die finanzielle Unterst¸tzung
dieser Arbeit herzlich gedankt.
Experimenteller Teil
Allgemeines. S. [1] und in Ab‰nderung dazu: MS auf CEC 21-491, GC-Analysen auf VarianAerograph ,
Modell 90 P; pr‰p. GC auf Perkin-Elmer F-21; verwendet wurden die Kolonnen ApiezonL (10% auf
Chromosorb W, 60 80 mesh; S‰ule A), Carbowax 20 M (10% auf Chromosorb W 60 80 mesh, S‰ule B),
Fractonitril VI (1,2,3,4,5,6-Hexakis(2-cyanoethoxy)hexan, Merck, 16% auf Chromosorb W 45 60 mesh, S‰ule
C). 1H-NMR, wenn nicht anders vermerkt, in CDCl3.
1. Herstellung des 3,4-Dimethyl- bzw. des 3-([2H3]Methyl)-4-methyl-3-phenylpentan-2-ols. 1.1. 3-Methyl-2-
phenylbutannitril. Vorschrift nach [4]. Ansatz: 1 mol Phenylacetonitril, 1 mol i-PrI. Ausbeute: 112,6 g (70%).
Farblose Fl¸ssigkeit. Sdp. 158 1598/50 Torr ([3]: Sdp. 157 1588/49 Torr). n2D0 ˆ 1,5050 ([4]: nD25 ˆ 1,5032).
1H-NMR: 0,97 (d, 3 H); 1,03 (d, 3 H); 2,13 (m, 1 H); 3,66 (d, J ˆ 6, 1 H); 7,25 7,40 (5 H).
1.2. 2,3-Dimethyl-2-phenylbutannitril. Vorschrift nach [4]. Ansatz: 107,05 g (0,7 mol) des vorigen Nitrils.
Rohprodukt wurde i.V. ¸ber eine Vigreux-Kolonne destilliert. Ausbeute 105 g (90%) ([5]: 59,5%). Farblose
Fl¸ssigkeit. Sdp. 120 1218/10 Torr ([5]: Sdp. 1238/15 Torr). n2D0 ˆ 1,5048. 1H-NMR: 0,85 (d, J ˆ 7, 3 H); 1,12
(d, J ˆ 7, 3 H ) ; 1,7 (s, 3 H); 1,85 2,4 (m, 1 H); 7,2 7,6 (m, 5 H).
1.3. 2,3-Dimethyl-2-phenylbutanal. 1.3.1. Diethoxy-lithium-aluminium-hydrid. Nach [6]: in einem Dreihals-
Kolben mit R¸ckflussk¸hler, R¸hrer und Tropftrichter wurden bei 0 28 und unter N2, innert 75 min, zur Lsg.
von 7,59 g (0,2 mol) LiAlH4 in 200 ml abs. Et2O 17,62 g (0,2 mol) AcOEt getropft und das Gemisch weitere
30 min bei 08 ger¸hrt.
1.3.2. 2,3-Dimethyl-2-phenylbutanal. Zur Reagenslsg. nach 1.3.1 wurden innert 5 min 34,65 g (0,2 mol) 2,3-
Dimethyl-2-phenylbutannitril gef¸gt (die Temp. darf 108 nicht ¸bersteigen), dann das Gemisch 1 h bei 08
weiterger¸hrt und hierauf mit 200 ml 10n H2SO4 versetzt. Das zweiphasige Gemisch wurde dann 30 min unter
R¸hren und R¸ckfluss erhitzt, die Phasen getrennt und die H2O-Phase im Kutscher-Steudel-Ger‰t 60 h mit Et2O
extrahiert. Die vereinigten Et2O-Extrakte wurden zun‰chst mit H2O, dann mit einer ges. NaHCO3-Lsg. und
darauf noch 8mal mit je 75 ml H2O gewaschen. Die getrockneten (Na2SO4) Et2O-Extrakte wurden eingedampft
und der R¸ckstand ¸ber eine Drehband-Kolonne destilliert. Ausbeute: 25,2 g (70%). Farblose Fl¸ssigkeit. Sdp.
127 1288/19 Torr. nD20 ˆ 1,5142. IR (Film): 1730 (CˆO). 1H-NMR: 0,7 (d, J ˆ 7, 3 H); 0,93 (d, J ˆ 7, 3 H); 1,36
‡
(s, 3 H); 2,3 2,9 (m, 1 H); 7,23 (5 H); 9,6 (s, 1 H). MS: 176 (3, M ), 147 (100), 134 (25), 105 (42), 91 (35). 2,4-

1854
Helvetica Chimica Acta Vol. 85 (2002)
Dinitrophenylhydrazon: (aus EtOH umkrist.): Schmp. 161 1628. Ber. f¸r C18H20N4O4 (356,38): C 60,66, H 5,65,
N 15,72; gef.: C 60,76, H 5,65, N 15,72.
1.4. 3,4-Dimethyl-3-phenylpentan-2-ol. Zu 180 ml einer 0,5m MeLi-Lsg. in abs. Et2O [6] wurde unter N2 und
R¸hren, tropfenweise, die Lsg. von 7,2 g (41 mmol) 2,3-Dimethyl-2-phenylbutanal (s. 1.3.2) in 20 ml abs. Et2O
getropft. Dann wurde 1 h unter R¸ckfluss erhitzt und hierauf das Gemisch auf Eis gegossen. Nach ¸blicher
Aufarbeitung wurde der Eindampfr¸ckstand der Et2O-Extrakte ¸ber eine Drehband-Kolonne destilliert.
Ausbeute: 5,4 g (68%). Farblose Fl¸ssigkeit. Sdp. 148 1498/21 Torr. Die GC-Analyse (S‰ule B, 2008) zeigt die
Anwesenheit von zwei Substanzen. Das Gemisch wurde durch pr‰p. GC (S‰ule C, 1508) aufgetrennt. Die
Hauptsubstanz (60%) zeigt die grˆssere Retentionszeit und folgende Daten: 1H-NMR: 0,76 (d, J ˆ 7, 3 H); 0,86
(d, J ˆ 7, 3 H); 0,97 (d, J ˆ 7, 3 H); 1,30 (s, 3 H); 1,40 (s, 1 H, verschwindet bei D2O-Zusatz); 2,30 (m, J ˆ 7, 1 H ) ;
4,11 (q, J ˆ 7, 1 H); 7,2 7,5 (komplexes m, 5 H). MS: 149 (22), 148 (78), 147 (18), 131 (17), 105 (100).
Die Substanz mit der geringeren Retentionszeit stellt das andere Diastereoisomer dar; sein MS ist identisch
mit demjenigen der ersten Substanz, das 1H-NMR-Spektrum dagegen deutlich verschieden: 0,61 (d, J ˆ 7, 3 H ) ;
0,89 (d, J ˆ 7, 3 H); 0,96 (d, J ˆ 7, 3 H); 1,15 (s, 3 H); 1,73 (s, 1 H, verschwindet bei D2O-Zusatz); 2,0 2,7
(komplexes m, 1 H); 4,11 (q, J ˆ 7, 1 H); 7,1 7,6 (komplexes m, 5 H). Analyse des Diastereoisomerenge-
misches: Ber. f¸r C13H20O (192,30): C 81,23, H 10,48; gef. C 81,40, H 10,45.
1.5. 2-([2H3]Methyl)-3-methyl-2-phenylbutannitril. Vorschrift wie unter 1.2. Ansatz: 15,92 g (0,1 mol) 3-
Methyl-2-phenylbutannitril und 14,49 g (0,1 mol) CD3I. Ausbeute: 14,6 g (80%). Sdp. 131 1328/17 Torr.
Reinheitsgrad (GC; S‰ule A, 2108): 99%. IR (Film): 744, 2080, 2130 (CÀD). 1H-NMR: 0,85 (d, J ˆ 7, 3 H); 1,12
‡
(d, J ˆ 7, 3 H); 1,85 2,5 (m, 1 H); 7,2 7,6 (komplexes m, 5 H). MS: 176 (9, M ), 134 (100).
1.6. 2-([2H3]Methyl)-3-methyl-2-phenylbutanal. Vorschrift wie unter 1.3. Ansatz: 12,34 g (0,07 mol).
Ausbeute: 9,3 g (75%). Sdp. 139 1408/30 Torr. Reinheitsgrad (GC; S‰ule B, 2008): 99%. IR (Film): 1730
(CˆO), 2240 (CÀD). 1H-NMR: 0,7 (d, J ˆ 7, 3 H); 0,93 (d, J ˆ 7, 3 H); 2,3 2,9 (m, 1 H); 7,23 (5 H); 9,6
‡
(s, 1 H). MS: 179 (4, M ), 150 (100), 137 (24), 124 (10).
1.7. 3-([2H3]Methyl)-4-methyl-3-phenylpentan-2-ol. Vorschrift wie unter 1.4. Ansatz: 8,95 g (0,05 mol). Das
Produkt wurde ¸ber eine Drehband-Kolonne destilliert. Sdp. 157 1588/30 Torr. Ausbeute: 6,4 g (65%) eines
Diastereoisomerengemisches, das durch pr‰p. GC (S‰ule C, 1508) aufgetrennt wurde.
Hauptprodukt (60%): 1H-NMR: es fehlt das s bei 1,30 (benzylische Me-Gruppe), sonst gleich wie unter 1.4
beschrieben. MS: 152 (25), 151 (100), 150 (26), 134 (20), 108 (52), 105 (18), 91 (25).
Nebenprodukt (35%). 1H-NMR: es fehlt das s bei 1,15, sonst gleich wie das Produkt beschrieben unter 1.4.
IR des Gemisches (Film): 3450, 3580, 2240 (CÀD).
2. Cyclialkylierung des 3-Methyl- bzw. des 3-([2H3]Methyl)-4-methyl-3-phenylpentan-2-ols. 2.1. Cyclialky-
lierung des 3,4-Dimethyl-3-phenylpentan-2-ols. Zu 6 g auf 0 58 abgek¸hlter, 96% H2SO4 wurden unter R¸hren
tropfenweise, innerhalb 30 min 2,65 g (13,7 mmol) Titelverbindung gef¸gt. Nach weiteren 30 min bei RT. wurde
die obere Phase abgetrennt und in 50 ml Et2O aufgenommen. Die Et2O-Phase wurde wie ¸blich aufgearbeitet (s.
‰hnliche Operationen in der 1. und der 2. Mitteilung). Nach Destillation ¸ber eine Drehband-Kolonne erhielt
man 1,55 g (65%) trans-2,3-Dihydro-1,1,2,3-tetramethyl-1H-inden. Reinheitsgrad (GC; S‰ule A): 95%. Sdp. 94
94,58/12 Torr ([1]: Sdp. 96 978/12 Torr). n2D0 ˆ 1,5100. IR (Film): u.a. bei 758, 753, 1650 2000 (Reihe von
schwachen Banden, charakteristisch f¸r 1,2-disubstituierte Benzol-Kerne). 1H-NMR (CDCl3): 0,95 (s, 3 H);
1,05 (d, J ˆ 7, 3 H); 1,28 (s, 3 H); 1,30 (d, J ˆ 7, 3 H); 1,35 1,85 (m, 1 H); 2,71 (dq, Jd ˆ 10, Jq ˆ 7, 1 H ) ; 7,13
‡
(4 H). MS: 174 (27, M ), 159 (100), 117 (33). Das Produkt ist somit identisch mit demjenigen beschrieben unter
4.1 der 2. Mitteilung.
2.2.1. Cyclialkylierung des 3-([2H3]Methyl)-4-methyl-3-phenylpentan-2-ols. Es wurde das unter 1.7
beschriebene Diastereoisomerengemisch gleich wie unter 2.1 cyclialkyliert. Ansatz: 976 mg (5 mmol)
Titelverbindung. Ausbeute: 570 mg (65%) reines trans-2,3-Dihydro-2-([2H3]Methyl)-1,1,3-trimethyl-1H-inden.
Farblose Fl¸ssigkeit. Sdp. 93 948/10 Torr. IR (Film): 2220 (CÀD), 1650 2000 (Reihe von schwachen Banden,
charakteristisch f¸r 1,2-disubstituierte Benzol-Kerne). 1H-NMR (CDCl3): 0,95 (s, 3 H); 1,28 (s, 3 H); 1,30
‡
(d, J ˆ 7, 3 H); 1,55 (d, J ˆ 10, 1 H); 2,71 (m, 1 H); 7,13 (4 H). MS: 177 (25, M ), 163 (13), 162 (100).
2.2.2. Oxidativer Abbau des trans-2,3-Dihydro-2-([2H3]Methyl)-1,1,3-trimethyl-1H-indens. Die Lsg. von
354 mg (2 mmol) Titelverbindung in 8 ml AcOH wurde zum Sieden erhitzt, hierauf mit der Lsg. von 2 g CrO3 in
8 ml 50% AcOH versetzt, 1 h zum Sieden erhitzt, das Gemisch im RV. eingeengt und der R¸ckstand mit 35 ml
H2O versetzt. Der R¸ckstand des wie ¸blich aufgearbeiteten Et2O-Extraktes (240 mg) wurde aus CHCl3/Benzol
1:1 umkristallisiert: 180 mg (43%) 2-(1,1-Dimethyl-2-oxo[3,3,3-2H3]propyl)benzoes‰ure (10). Schmp. 1578
(Schmp. des nicht deuterierten Analogons 11: 157,58). 1H-NMR (D2O ‡ Na2CO3 ; in ppm auf Natrium-3-
(trimethylsilyl)propansulfonat bezogen): 1,5 (s, 6 H); 7,2 7,75 (4 H); 4,75 (HOD).

Helvetica Chimica Acta Vol. 85 (2002)
1855
LITERATURVERZEICHNIS
[1] R. Blum, E. Giovannini, U. Hengartner, G. Vallat, Helv. Chim. Acta 2002, 85, 1827.
[2] E. Giovannini, H. Hengartner, P. Pasquier, Helv. Chim. Acta 2002, 85, 1841.
¡
¬
[3] P. Pasquier, These de doctorat, Universite de Fribourg, 1973.
[4] D. J. Cram, F. A. Abd Elhafez, H. L. Nyquist, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 25.
[5] V. A. Marguerite, P. A. Chapman, P. G. McCrea, M. M. Sheanan, J. Pharm. Pharmacol. 1957, 9, 20.
[6] H. C. Brown, C. P. Garg, J. Am. Chem. Soc. 1946, 86, 1085.
Eingegangen am 14. August 2001