Synthesis of monofluorinated cyclopropanoic nucleoside analogues

Article abstract of DOI:10.1515/znb-2003-0113

A novel class of cyclopropanoid monofluorinated nucleoside analogues was easily prepared starting from a suitable protected (fluorocyclopropyl)methanol derivative.

Full text of DOI:10.1515/znb-2003-0113

Synthese monofluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
Synthesis of Monofluorinated Cyclopropanoic Nucleoside Analogues
Rene´ Csuk und Gisela Thiede
Institut fu¨r Organische Chemie, Martin-Luther-Universita¨t Halle-Wittenberg,
Kurt-Mothes-Straße 2, D-06120 Halle (Saale), Germany
Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. R. Csuk. E-mail: csuk@chemie.uni-halle.de
Z. Naturforsch. 58b, 97 – 105 (2003); eingegangen am 5. September, 2002
A novel class of cyclopropanoid monofluorinated nucleoside analogues was easily prepared start-
ing from a suitable protected (fluorocyclopropyl)methanol derivative.
Key words: Nucleoside Analogues, Cyclopropanes
Einleitung
Die ◦Addition von Chlorfluorcarben [2] erfolgte
bei 4 C im Zweiphasensystem (Dichlormethan/50-
proz. wa¨ssrige Natriumhydroxidlo¨sung). Diese Reak-
tion fu¨hrte zu einem durch Chromatographie trennba-
ren Gemisch aus gewu¨nschtem Chlorfluorcyclopropan
( )-4 und nicht umgesetztem Olefin 3. Die Ausbeuten
an Chlorfluorcyclopropan lagen bei 52 %, was den aus
der Literatur bekannten Erwartungen fu¨r elektronenar-
Die hohe Variationsfa¨higkeit von Viren und die Ver-
mischung weltweit vorherrschender Subtypen stellt fu¨r
die Entwicklung von Impfstoffen und Medikamenten
ein großes Problem dar, zumal diese Variationen mit
hoher Geschwindigkeit ablaufen. Fu¨r eine erfolgrei-
che antivirale Chemotherapie ist es deshalb erforder-
lich, jene Angriffspunkte zu finden, in denen die Varia-
tionsmo¨glichkeiten der Viren stark eingeschra¨nkt sind.
Dazu geho¨ren unter anderem virale Polymerasen, die
durch den Einsatz von Nucleosidanaloga erfolgreich
inhibiert werden ko¨nnen. Die Entwicklung neuer, ak-
tiver Analoga ist deshalb ein zentrales Anliegen.
me Olefine entspricht.
Da die Addition des Carbens stereoselektiv erfolgt,
resultiert daraus ein Gemisch diastereomerer Chlor-
fluorcyclopropane, wobei die Bildung des in Bezug
auf den Chlorsubstituenten syn-konfigurierten Diaste-
reomers bevorzugt [3] sein sollte, da bei der Additi-
on von Chlorfluorcarben an Olefine die Bildung jenes
Diastereomers bevorzugt ist, das die gro¨ßte Zahl raum-
erfu¨llender Substituenten auf derselben Seite der Drei-
ringebene aufweist. Diese Annahme konnte im folgen-
den Reaktionsschritt, der Abspaltung des Chlorsub-
stituenten mit Tributylzinnhydrid (4 → 5), besta¨tigt
werden. Einen eindeutigen Beweis fu¨r die Konfi-
guration der Diastereomeren liefert die 19F-NMR-
Spektroskopie, da sich die syn- und anti-sta¨ndigen
Ergebnisse und Diskussion
Im Rahmen unserer Untersuchungen zu Struktur-
Wirkungsbeziehungen cyclopropanoider Nucleo-
sidanaloga interessierten wir uns fu¨r die Synthese
monofluorierter Analoga. Als ein zentrales Intermediat
einer solchen Synthese kann das (Fluorcyclopro-
pyl)methanol ( )-1 betrachtet werden.
Eine mo¨glichst effiziente Syntheseroute zur Dar- Fluorsubstituenten analog den Fluorsubstituenten in
stellung dieses zentralen Intermediates sollte u¨ber Difluorcyclopropanen signifikant in ihrer magneti-
die Addition von Chlorfluorcarben an ein geeignet schen Umgebung unterscheiden. Dies kommt deutlich
geschu¨tztes Olefin verlaufen. Ausgangsmaterial der in ihren stark differierenden chemischen Verschiebun-
Synthese ist dabei der Allylalkohol 2, dessen Hy- gen und ihrem Aufspaltungsmuster zum Ausdruck.
droxyfunktion durch Einfu¨hrung einer basenstabilen
Befindet sich der Fluorkern mit einer Benzyl- und
Schutzgruppe blockiert wurde. Dafu¨r wurde 2 mit tert- der tert-Butyldimethylsilylgruppe auf derselben Sei-
Butyldimethylsilylchlorid in Dichlormethan und Pyri- te des Cyclopropans (syn-4), so betra¨gt seine chemi-
din mit katalytischen Mengen Dimethylaminopyridin sche Verschiebung δ = −153.52 ppm. Da sich in der
[1] bei Raumtemperatur zu 3 umgesetzt.
ra¨umlichen Umgebung des Fluorkerns keine Protonen
c
0932–0776 / 03 / 0100–0097 $ 06.00 ꢀ 2003 Verlag der Zeitschrift fu¨r Naturforschung, Tu¨bingen · http://znaturforsch.com
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98
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befinden, die mit diesem koppeln ko¨nnen, erscheint ten 2JH,F = 66.4 und 3JH,H = 6.1 Hz auf. Da vicinale cis-
das Signal als Singulett. Wenn hingegen der Fluorkern Kopplungen im Cyclopropan stets gro¨ßer sind als die
sich mit der zweiten Benzylgruppe und dem Ringpro- entsprechenden trans-Kopplungen, kann dieses Signal
ton auf der abgewandten Seite des Chlorfluorcyclopro- dem syn-konfigurierten Fluorcyclopropan 5b zugeord-
pans (anti-4) befindet, kann ihm das zu deutlich tiefe- net werden. Das Verha¨ltnis der Diastereomeren betra¨gt
rem Feld verschobene Signal bei δ = −137.64 ppm anti : syn = 1.5 und liegt damit im Bereich der aus der
zugeordnet werden. Das Signal erscheint infolge der Literatur [3] bekannten Werte.
Die partielle Reduktion fu¨hrt zu einer Verschiebung
der Signale der Fluor-Substituenten zu ho¨herem Feld.
Zudem bewirkt der geminal eingefu¨hrte Wasserstoff-
substituent eine weitere Aufspaltung der Signale. Fu¨r
den anti-sta¨ndigen Fluorkern betra¨gt die chemische
Verschiebung δ = −219.65 ppm. Aus der Multiplizita¨t
des Signals ist sowohl die geminale F-H-Kopplung
(2JF,H = 63.6 Hz) als auch die vicinale Kopplung zum
Ringproton (3JF,H = 22.0 Hz) erkennbar. Eine Verschie-
bung zu ho¨herem Feld wird auch fu¨r den syn-sta¨ndigen
Fluorsubstiuenten beobachtet (δ = −233.92 ppm). In-
folge der Kopplung des Fluors mit dem geminalen
Wasserstoff (2JF,H = 62.3 Hz) erscheint das Signal als
Dublett.
vicinalen cis-Kopplung des Fluorkerns mit dem Ring-
proton (3JF,H = 18.2 Hz) als Dublett.
Das 13C-NMR-Spektrum zeigt fu¨r die Fluormethy-
lengruppe zwei Signale (δ = 98.64 und 96.96 ppm),
die jeweils durch die Kohlenstoff-Fluor-Kopplung in
Dubletts aufgespalten werden (1JC,F = 292.9 und
288.4 Hz) und sich den syn- und anti-Isomeren zuord-
nen lassen. Weiterhin treten Kopplungen des Fluorsub-
stituenten mit den anderen beiden Ringkohlenstoffa-
tomen (2JC,F = 8.1 und 9.3 Hz) auf. In Abha¨ngigkeit
von ihrer Lage koppeln auch die Kohlenstoffkerne
der Seitenketten mit dem Fluorsubstituenten. Fluor-
Kohlenstoff-Kopplungen treten dann auf, wenn die
Kohlenstoffe der Seitenketten cis-sta¨ndig zum Fluor-
substituenten angeordnet sind; die Gro¨ße dieser Kopp-
lungen betra¨gt JC,F = 7.0, 8.1 Hz. Eine Kopplung Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat in Tetrahydro-
der trans-sta¨ndigen Kohlenstoffe mit dem Fluorsub- furan u¨ber Nacht bei Raumtemperatur [6] fu¨hrt glatt
Die Reaktion der Fluorcyclopropane ( )-5a,b mit
3
stituenten konnte hingegen nicht beobachtet werden.
Eine Trennung der Diastereomeren war auf Grund
zur Desilylierung, und ( )-1 wird quantitativ erhalten.
In Analogie zur Synthese der difluorierten cyclopro-
der zu geringen Polarita¨tsdifferenz mit herko¨mmlichen panoiden Nucleosidanaloga mit direkter Anbindung
sa¨ulenchromatographischen Methoden nicht mo¨glich.
Tributylzinnhydrid reagierte mit dem Diastereo-
merengemisch des geschu¨tzten Chlorfluorcyclopro-
pans ( )-4 in Gegenwart katalytischer Mengen Azo-
bisisobutyronitril [4] bei 90 ◦C mit ausgezeichne-
ten Ausbeuten ohne Nebenprodukte oder Ringo¨ffnung
zu den Fluorcyclopropanen ( )-5a und ( )-5b.
Die Geschwindigkeit der Wasserstoffabstraktion [4, 5]
am Tributylzinnhydrid ist wesentlich gro¨ßer als die
Geschwindigkeit der Inversion der Konfiguration;
somit verla¨uft die Reduktion stereospezifisch und
das Diastereomerenverha¨ltnis des Fluorcyclopropans
entspricht jenem der eingesetzten Chlorfluorcyclo-
propane.
des Heterocyclus ließen sich auch die monofluorier-
ten Nucleosid-Analoga durch lineare Synthese ausge-
hend von ( )-1 darstellen. Der Alkohol ( )-1, als Ge-
misch seiner syn- und anti-Isomeren, wurde durch ei-
ne Oxidation mit 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-N-oxyl
und Natrium-hypochlorit im Zweiphasensystem in die
entsprechende Sa¨ure ( )-6 in quantitativer Ausbeute
u¨berfu¨hrt. Eine Trennung der Diastereomeren durch
sa¨ulenchromatographische Methoden war auf dieser
Stufe ebenfalls nicht mo¨glich. Anschließend wurde das
Diastereomerengemisch der Sa¨ure ( )-6 durch Re-
aktion mit Ethylchlorformiat in Gegenwart von Trie-
◦
thylamin bei 0 C in situ in ein gemischtes Anhydrid
u¨berfu¨hrt, das mit Natriumazid bei dieser Temperatur
Das Verha¨ltnis der Diastereomeren ließ sich durch zu den anti- und syn-Isomeren [7,8] des Sa¨ureazids
1
Auswertung des H NMR-Spektrums des Gemisches ( )-7 bzw. ( )-8 reagierte. Die Polarita¨tsdifferenz der
bestimmen. Dem anti-konfigurierten Fluorcyclopro- Diastereomeren [anti: RF (n-Hexan/Ethylacetat 5:1)
pan 5a kann das Signal bei δ = 4.62 ppm zugeordnet = 0.39; syn: RF (n-Hexan/Ethylacetat 5:1) = 0.30]
werden. Das Signal erscheint auf Grund der gemina- ließ eine Trennung mittels Sa¨ulenchromatographie zu.
len F-H-Kopplung (2JH,F = 66.4 Hz) und der kleineren Anhand der Daten des 19F-NMR-Spektrums konnte
vicinalen H-H-Kopplung (3JH,H = 2.7 Hz) als doppel- eine eindeutige Konfigurationszuordnung der Diaste-
tes Dublett. Das Signal bei δ = 4.67 ppm weist eben- reomeren durchgefu¨hrt werden; so liegt das Signal
falls ein doppeltes Dublett mit den Kopplungskonstan- des Fluorsubstituenten der trans-konfigurierten Ver-
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99
F
OBn
OBn
F
Cl
BnO
BnO
OΣ
OΣ
OH
OΣ
BnO
OBn
OBn
BnO
5a R1 = F, R2 = H
5b R1 = H, R2 = F
2
3
4
3 - 5: Σ = SiMe2tBu
F
F
F
F
BnO
BnO
BnO
BnO
+
OH
N3
N3
COOH
O
O
1
BnO
BnO
BnO
BnO
6
7
8
F
RO
F
O
O
BnO
12 R = Bn
14 R = H
N
7
N
H
N
H
OMe
RO
O
N
H
O
BnO
9
F
RO
RO
F
O
O
O
BnO
13 R = Bn
15 R = H
N
8
7
N
H
N
H
OMe
OEt
RO
F
O
O
N
H
O
O
BnO
10
F
O
BnO
16 R = Bn
17 R = H
N
N
H
N
H
RO
N
H
BnO
11
bindung ( )-7 bei δ = −215.29 ppm. Infolge der
Analog zur Darstellung der Derivate ( )-9 und
Kopplungen mit dem geminalen Proton und dem Ring- ( )-10 erfolgte die Synthese der Verbindung ( )-
proton in cis-Stellung zum Fluorkern wird das Signal 11. Dafu¨r wurde das Sa¨ureazid ( )-7 mit 3-
zum doppelten Dublett aufgespalten. Dagegen liegt Ethoxy-2-propenamid in 30-proz. Ausbeute zu anti-
das Signal des syn-konfigurierten Fluorcyclopropans konfiguriertem ( )-11 umgesetzt.
zu ho¨herem Feld verschoben (δ = −229.08 ppm).
Durch Cyclisierung mit wa¨ssriger 2 N Schwe-
Das Signal ist durch ein doppeltes Dublett gekenn- felsa¨ure in Propanol bei 85 ◦C [10] wurden die Verbin-
zeichnet. Der Fluorkern und das Ringproton in trans- dungen ( )-9 und ( )-10 in das anti-Isomer ( )-12
3
Stellung koppeln nur mit JF,H = 4.8 Hz, wa¨hrend die mit einer Ausbeute von 43 % bzw. in das syn-Isomer
geminale F-H-Kopplung 2JH,F = 64.8 Hz erreicht. Auf ( )-13 mit 61 % Ausbeute u¨berfu¨hrt.
Grund der kleinen Kopplung des Fluors mit dem trans-
Auf Grund der strukturellen Gemeinsamkeiten
sta¨ndigen Ringproton, die oft nur 1.5 Hz erreicht, wird der mono- mit den difluorierten cyclopropanoiden
fu¨r die syn-konfigurierten Fluorcyclopropane im 19F- Nucleosidanaloga wurde fu¨r die Debenzylierung der
NMR-Spektrum oft nur ein Dublett beobachtet. ( )-7 geschu¨tzten Verbindungen ( )-12 und ( )-13 die
wurde in 48-proz. Ausbeute erhalten, die Ausbeute am Methode der transferhydrogenolytischen Debenzylie-
syn-Isomeren ( )-8 lag bei 19 %.
rung [11, 12] gewa¨hlt. Die Thymidinanaloga ( )-
Das anti-konfigurierte Harnstoffderivat ( )-9 wur- 12 und ( )-13 wurden mit Cyclohexen und Pearl-
◦
de [9] durch Umsetzung des Sa¨ureazids ( )-7 mit 3- man’s-Katalysator bei 65 C in 6 h zu den anti- und
Methoxy-2-methyl-2-propenamidin Toluol in 63-proz. syn-konfigurierten hydroxyfunktionalisierten Analoga
Ausbeute synthetisiert. In gleicher Weise war auch die ( )-14 (55 % Ausbeute) und ( )-15 (51 % Ausbeute)
Synthese der syn-Verbindung ( )-10 ausgehend von debenzyliert.
( )-8, das mit◦3-Methoxy-2-methyl-2-propenamid in
Das Harnstoff-Derivat ( )-11 wurde unter sauren
Toluol bei 85 C umgesetzt wurde, in 44-proz. Aus- Bedingungen (H2SO4, 2 N) zum anti-konfigurierten
beute mo¨glich.
Uridinanalogon ( )-16 mit guter Ausbeute cyclisiert.
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Die Debenzylierung von ( )-16 erfolgte in Analogie (4.29 g, 23 mmol), gelo¨st in trockenem Dichlormethan
(13 ml), und eine katalytische Menge DMAP gegeben. Nach
Ru¨hren wa¨hrend 48 h bei R. T. wurden die Lo¨sungsmittel im
Vakuum entfernt, der Ru¨ckstand sa¨ulenchromatographisch
zu den Thymidinderivaten unter transferhydrogenoly-
tischen Bedingungen mit Cyclohexen und Pearlman’s-
Katalysator in siedendem Methanol. Die Ausbeute an
( )-17 lag bei 50 %.
Gegenwa¨rtig wird die stereoselektive chemoenzy-
matische Synthese dieser Verbindungen und deren In-
korporierung in artifizielle DNA- und RNA-Fragmente
untersucht.
(Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt und
3
(6.17 g, 78 %) als farblose Flu¨ssigkeit erhalten. RF (n-
Hexan/Ethylacetat 5:1) = 0.55. – UV/Vis (Methanol):
λmax (lg ε) = 236 nm (3.68). – IR (Film): ν = 3412m,
3065w, 3031m, 2953m, 2929m, 2857m, 1725s, 1603w,
1585w, 1496w, 1454m, 1362m, 1316m, 1256s, 1216m,
1177m, 1098s, 1071s, 1028m cm−1. – 1H-NMR (400 MHz,
Experimenteller Teil
3
CDCl3): δ = 7.35 – 7.33 (m, 10 H, phenyl), 5.85 (t, JH,H
Allgemeine Methoden: siehe Lit. [13].
= 6.0 Hz, 1 H, CH), 4.51 (s, 2 H, CH2-phenyl), 4.49 (s, 2
H, CH2-phenyl), 4.30 (d, 3JH,H = 6.0 Hz, 2 H, CH2O), 4.09
( )-[(1RS, 3RS)-2,2-Di(benzyloxymethyl)-3-fluorcyclopro-
pyl]methanol [( )-1]
(s, 2 H, CH OBn ), 4.07 (s, 2 H, CH OBn
), 0.91 (s,
cis
trans
2
2
9 H, CH3C), 0.07 (s, 6 H, CH3Si). – 13C-NMR (100 MHz,
CDCl3): δ = 138.50 (s, Cq phenyl), 138.37 (s, Cq phenyl),
133.77 (s, CCH), 132.37 (d, CH), 128.42 – 127.58 (m, C
phenyl), 72.28 (t, CH2-phenyl), 72.25 (t, CH2-phenyl), 72.07
Fu¨r die Abspaltung der tert-Butyldimethylsilylschutz-
gruppe wurde ein Gemisch aus ( )−5a und ( )-
5b (3.02 g, 6.8 mmol) in THF (13 ml) gelo¨st und
Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (2.45 g, 7.9 mmol)
zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion (DC-Kontrolle)
wurde das Lo¨sungsmittel entfernt und der verbleiben-
de Ru¨ckstand mittels Sa¨ulenchromatographie (Kiesel-
gel, n-Hexan/Ethylacetat 1:1) gereinigt. ( )-1 (2.17 g,
97 %) wurde als farblose Flu¨ssigkeit erhalten. – RF (n-
Hexan/Ethylacetat 1:1) = 0.44. – UV/vis (Methanol): λmax
= 237 nm (3.44). – IR (Film): ν = 3460w, 3064w, 3031w,
2868m, 1720m, 1602w, 1496w, 1454m, 1365m, 1315w,
1272m, 1217m, 1072s, 1042m, 1028m cm−1. – 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ = 7.36 – 7.23 (m, 10 H, phenyl),
(t, CH OBn
), 65.60 (t, CH OBn ), 59.47 (t, CH OSi),
cis
2 2
trans
2
25.82 (q, CH3C), 18.18 (s, CCH3), −5.35 (q, CH3Si). –
HPLC-MS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min, N2, Methanol): m/z (%) =
499.1 (68) [MNa(MeOH)2+], 467.2 (100) [MNaMeOH+],
435.4 (57) [MNa+]. – HRMS: ber. fu¨r C25H36O3Si:
412.24336; gef.: 412.24337. – C25H36O3Si (412.38): ber. C
72.77, H 8.79; gef. C 72.49, H 8.61.
( )-tert-Butyldimethylsilyl-[(1RS, 3RS)-2,2-bis(benzyloxy-
methyl)-3-chlor-3-fluorcyclopropyl]methanol [( )-4]
3
2
In eine Zweiphasenmischung einer Lo¨sung von 3 (6.71 g,
15.0 mmol) in Dichlormethan◦(11 ml) und 50-proz. wa¨ssriger
NaOH (11 ml) wurde bei 4 C unter heftigem Ru¨hren Di-
chlorfluormethan (3.7 ml, 52 mmol) einkondensiert. Als Pha-
sentransferkatalysator wurde eine katalytische Menge Tetra-
butyla◦mmoniumiodid zugefu¨gt. Der Reaktionsansatz wurde
bei 4 C 48 h geru¨hrt. Anschließend wurde die organische
Phase abgetrennt und die wa¨ssrige Phase mit Dichlorme-
than extrahiert (4 × 30 ml). Die vereinigten organischen
Phasen wurden mit gesa¨ttigter NaCl-Lo¨sung gewaschen und
u¨ber MgSO4 getrocknet. Die sa¨ulenchromatographische Rei-
nigung (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat 10:1) ergab ( )-4
(3.74 g, 52 %, anti-4 : syn-4 = 1.5) als farblose Flu¨ssigkeit.
– RF (n-Hexan/Ethylacetat 8:1) = 0.38. – UV/vis (Metha-
nol): λmax = 232 nm (3.72). – IR (Film): ν = 3436w, 3032w,
2929m, 2883m, 1725w, 1496w, 1454m, 1362w, 1257m,
1202m, 1098s, 1028m cm−1. – 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):
δ = 7.35 – 7.24 (m, 10 H, phenyl), 4.56 – 4.42 (m, 4 H,
CH2-phenyl), 3.92 – 3.51 (m, 6 H, CH2OBn), 1.81 – 1.59
(m, 1 H, cyclopropan), 0.88 – 0.82 (m, 9 H, CH3C), 0.06 –
0.02 (m, 6 H, CH3Si). – 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ
4.59 (dd, JH,H = 6.3 Hz, JH,F = 59.3 Hz, 1 H, CHF ),
syn
4.55 – 4.07 (m, 5 H, CH -phenyl, CHF ), 3.95 – 3.02 (m,
anti
2
6 H, CH2O), 1.69 (br s, 1 H, OH), 1.61 – 1.51(m, 1 H, cy-
clopropan). – 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 138.44
(s, Cq phenyl), 138.12 (s, Cq phenyl), 137.42 (s, Cq phe-
nyl), 137.17 (s, Cq phenyl), 128.65 – 127.65 (m, C phe-
1
nyl), 78.34 (dd, JC,F = 231.2 Hz, CHF ), 77.40 (dd,
anti
1JC,F = 226.7 Hz, CHF ), 73.61 (t, CH -phenyl), 73.56
syn
2
(t, CH2-phenyl), 72.86 (t, CH2-phenyl), 72.52 (t, CH2-
phenyl), 71.66 (t, CH OBn
), 68.66 (dt, 3JC,F = 7.9 Hz,
trans syn
2
CH OBn
), 67.97 (t, CH OBn
), 64.58 (dt, 3J
cis anti
C,F
trans anti
2
2
= 7.9 Hz, CH OBn
), 59.64 (t, CH OH ), 56.47 (dt,
anti
2
cis syn
2
2
3JC,F = 7.5 Hz, CH OH ), 30.85 (d, J
= 10.8 Hz, C-
C,F
syn
2
2
2
2
anti
), 29.22 (d, J
= 9.1 Hz, C-2 ), 28.05 (dd, J
=
syn
C,F
C,F
2
8.7 Hz, C-1 ), 26.41 (dd, J
= 9.9 Hz, C-1 ). – 19F-
anti
syn
C,F
NMR (188 MHz, CDCl3): δ = −218.80 (dd, 2JF,H = 62.1 Hz,
3JF,H = 21.9 Hz, F ), −231.40 (d, 2J = 65.8 Hz, F ). –
anti
syn
F,H
HPLC-MS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min, N2, Methanol): m/z (%) =
353.3 (63) [MNa+], 337.5 (100) [MLi+], 331.2 (20) [MH+].
tert-Butyldimethylsilyl-3-benzyloxymethyl-4-benzyloxy-2-
butenol (3)
= 138.39 (s, Cq phenyl), 138.20 (s, Cq phenyl), 128.44 –
1
Zu einer Lo¨sung von 2 (5.71 g, 19.2 mmol) in trockenem 127.63 (m, C phenyl), 98.64 (d, JC,F = 292.9 Hz, CF ),
anti
1
Pyridin (4.4 ml) wurde tert-Butyldimethylsilylchlorid 96.96 (d, JC,F = 288.4 Hz, CF ), 73.23 – 72.57 (m, CH -
syn
2
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101
phenyl), 70.54 (t, CH OBn
), 68.19 (dt, 3JC,F = 7.9 Hz, ν = 3064w, 3031w, 2954m, 2929m, 2854m, 1948w, 1496w,
trans syn
2
CH OBn
), 66.35 (t, CH OBn
), 63.98 (dt, 3J
cis anti
1471w, 1454m, 1388w, 1362m, 1255m, 1213w, 1141m,
trans anti
2
2
C,F
= 8.7 Hz, CH OBn
), 59.01 (t, CH OSi ), 56.97 (dt, 1089s, 1028m, 1006w cm−1. – 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):
cis syn
anti
2
2
2
3JC,F = 7.0 Hz, CH OSi ), 35.84 (d, J
= 10.4 Hz, C- δ = 7.34 – 7.24 (m, 10 H, phenyl), 4.67 (dd, 3JH,H = 6.1 Hz,
syn
2
C,F
2
anti
), 35.28 (d, 2J = 10.4 Hz, C-2 ), 34.64 (dd, 2J
=
C,F
2JH,H = 66.4 Hz, 1 H, CHF), 4.57 – 4.43 (m, 4 H, CH2-
syn
C,F
2
8.3 Hz, C-1 ), 33.80 (dd, J
= 9.1 Hz, C-1 ), 25.71 phenyl), 3.98 – 3.35 (m, 6 H, CH2O), 1.32 – 1.38 (m, 1 H,
anti
syn
C,F
(q, CH3C), 18.05 (s, CCH3), −5.44 − −5.60 (m, CH3Si). cyclopropan), 0.90 – 0.83 (m, 9 H, CH3C), 0.05 – 0.03 (m,
3
–
19F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ = −137.64 (d, JF,H 6 H, CH3Si). – 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 138.53
= 18.2 Hz, F ), −153.52 (s, F ). – HPLC-MS (ESI, (s, Cqphenyl), 138.41 (s, Cq phenyl), 128.42 – 127.52 (m, C
anti
syn
4.1 kV, 8 µ l/min, N2, Methanol + LiClO4): m/z (%) = phenyl), 78.37 (dd, 1JC,F = 235.8 Hz, CHF), 72.92 (t, CH2-
517.1 (37) [MLiMeOH+], 485.2 (100) [MLi+]. – HRMS: phenyl), 71.17 (t, CH OBn
), 64.80 (dt, J
= 8.4 Hz,
3
trans
2
C,F
3
ber. fu¨r C26H36ClFO3Si: 478.21061; gef.: 478.21061. – CH OBn ), 56.87 (dt, J
= 9.5 Hz, CH2OSi), 29.23 (d,
cis
2
C,F
C26H36ClFO3Si (479.10): C 65.18, H 7.57, Cl 7.40; gef. 2JC,F = 9.1 Hz, C-2), 26.11 (dd, 2JC,F = 10.0 Hz, C-1), 25.80
C 65.01, H 7.55, Cl 7.62.
(q, CH3C), 18.16 (s, CCH3), −5.33 − −5.56 (q, CH3Si).
2
–
19F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ = −233.92 (d, JF,H
=
( )-tert-Butyldimethylsilyl-[(1RS, 3RS)-anti-2,2-bis(benzyl-
oxymethyl)-3-fluorcyclopropyl]methanol [( )-5a]
62.3 Hz, F). – HPLC-MS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min, N2, Metha-
nol + LiClO4): m/z (%) = 483.3 (33) [MLiMeOH+], 451.5
(100) [MLi+].
Unter Argon wurde ( )-4 (3.74 g, ◦7.8 mmol) mit ei-
ner katalytischen Menge AIBN auf 90 C erhitzt. Bei die-
ser Temperatur wurde Tributylzinnhydrid (2.0 ml, 8.2 mmol)
zugegeben und anschließend 4 h geru¨hrt. Nach Abku¨hlung
wurde die Reaktion mittels einer geringen Menge Trichlor-
methan gestoppt. Die sa¨ulenchromatographische Aufarbei-
tung (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat 10:1) ergab ( )-5a
(1.81 g, 52 %) in Form einer farblosen Flu¨ssigkeit. – RF (n-
Hexan/Ethylacetat 10:1) = 0.38. – UV/vis (Methanol): λmax
= 211 nm (4.26). – IR (Film): ν = 3318m, 3064m, 3031m,
2954s, 2929s, 2857s, 1724w, 1496m, 1472m, 1454m, 1388m,
1362m, 1255s, 1208m, 1090s, 1028m, 1006m cm−1. – 1H-
NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.34 – 7.24 (m, 10 H, phenyl),
4.62 (d, 3JH,H = 2.9, 2JH,F = 66.4, 1 H, CHF), 4.57 – 4.44 (m,
4 H, CH2-phenyl), 3.83 – 3.40 (m, 6 H, CH2O), 1.51 – 1.44
(m, 1 H, cyclopropan), 0.92 – 0.75 (m, 9 H, CH3C), 0.06 –
0.03 (m, 6 H, CH3Si). – 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ
= 138.58 (s, Cq phenyl), 138.27 (s, Cq phenyl), 128.32 –
( )-[(1RS, 3RS)-2,2-Di(benzyloxymethyl)-3-fluorcyclopro-
pyl]carbonsa¨ure [( )-6]
Eine Lo¨sung von ( )-1 (5.46 g, 16.6 mmol), TEMPO
(0.14 g, 0.8 mmol), KBr (0.97 g, 8.2 mmol) und Was-
ser (1 ml) in Dichlormethan (36 ml) wurde im Eisbad
◦
auf −5 C geku¨hlt. Unter heftigem Ru¨hren wurde NaOCl-
Lo¨sung (82 ml, 1 M in Wasser, 82 mmol), deren pH unmit-
telbar vorher mit NaHCO3 (0.53 mg) auf 9.5 eingestellt wur-
◦
de, zugegeben. Die Temperatur stieg dabei auf 10 – 15 C
an. Nach Beendigung der Zugabe wurde bei dieser Tempe-
ratur noch 15 min geru¨hrt. Die organische Phase wurde ab-
getrennt und die wa¨ssrige Phase mit Dichlormethan (70 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit
10 proz. wa¨ssriger HCl (142 ml), die KI (3.56 g) enthielt, 6-
proz. wa¨ssriger Na2S2O3 (70 ml) und Wasser (2 × 70 ml) ge-
waschen. Nach der Trocknung u¨ber MgSO4 und Entfernung
des Lo¨sungsmittels wurde ( )-6 (5.96 g, 94 %) als gelbes
1
127.42 (m, C phenyl), 78.39 (dd, JC,F = 230.4 Hz, CHF),
73.03 (t, CH2-phenyl), 72.45 (t, CH2-phenyl), 68.93 (dt,
3JC,F = 8.0 Hz, CH OBn
), 67.68 (t, CH OBn ), 59.46
¨
trans
cis
2
2
Ol erhalten. – UV/vis (Methanol): λmax = 212 nm (4.28). –
(t, CH2OSi), 30.61 (d, 2JC,F = 11.0 Hz, C-2), 29.23 (dd, 2JC,F
= 9.0 Hz, C-1), 25.87 (q, CH3C), 18.19 (s, CCH3), −5.30
(q, CH3Si), −5.354 (q, CH3Si). – 19F-NMR (188 MHz,
CDCl3): δ = −219.65 (dd, 1JF,H = 63.5 Hz, 3JF,H = 22.0 Hz,
F). – HPLC-MS (ESI, 4.1 kV, 8 µ l/min, N2, Methanol +
LiClO4): m/z (%) = 483.3 (33) [MLiMeOH+], 451.4 (100)
[MLi+].
IR (Film): ν = 3063m, 3031m, 2870m, 1703s, 1496m, 1454s,
1416m, 1365m, 1274m, 1208s, 1177m, 1098s, 1028m cm−1
.
– 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33 (m, 10 H, phenyl),
4.91 (dd, 3JH,H = 2.7 Hz, 2JH,F = 62.7 Hz, 1 H, CHF ), 4.78
anti
3
2
(dd, JH,H = 6.2 Hz, JH,F = 64.1 Hz, 1 H, CHF ), 4.56 –
syn
4.37 (m, 4 H, CH2-phenyl), 4.00 – 3.40 (m, 4 H, CH2O),
2.09 – 1.98 (m, 1 H, cyclopropan). – 13C-NMR (100 MHz,
CDCl3): δ = 174.52 (s, CO), 138.08 (s, Cq phenyl), 128.53 –
( )-tert-Butyldimethylsilyl-[(1RS, 3RS)-syn-2,2-bis(benzyl-
oxymethyl)-3-fluorcyclopropyl]methanol [( )-5b]
127.65 (m, C phenyl), 78.73 (dd, 1JC,F = 246.6 Hz, CHF ),
anti
74.74 (dd, CHF ), 73.14 (t, CH -phenyl), 73.04 (t, CH -
syn
2
2
Durch die sa¨ulenchromatographische Aufarbeitung (Kie- phenyl), 72.85 (t, CH OBn
selgel, n-Hexan/Ethylacetat 10:1) der unter ( )-5a beschrie- CH OBn
), 69.47 (dt, 3JC,F = 8.3 Hz,
trans syn
2
), 67.13 (dt, 3J = 7.5 Hz, CH OBn
),
cis syn
trans anti
2
C,F
2
benen Reaktion wurde ( )-5b (1.21 g, 35 %) als farblose 65.10 (t, CH OBn
), 37.26 (d, 2J = 8.3 Hz, C-2 ),
anti
C,F
cis anti
2
Flu¨ssigkeit erhalten. – RF (n-Hexan/Ethylacetat 10:1) = 0.32. 32.44 (d, 2JC,F = 7.4 Hz, C-2 ), 28.01 (dd, 2JC,F = 12.4 Hz,
syn
2
– UV/vis (Methanol): λmax = 212 nm (4.24). – IR (Film): C-1 ), 24.82 (dd, J
= 10.4 Hz, C-1 ). – 19F-NMR
anti
syn
C,F
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102
R. Csuk – G. Thiede · Synthese monofluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
(188 MHz, CDCl3): δ = −216.24 (dd, 2JF,H = 63.6 Hz, 3JF,H 1220s, 1177s, 1096s, 1027s cm−1. – 1H NMR (400 MHz,
2
= 17.1 Hz, F ), −229.62 (d, J
= 63.6 Hz, F ). – CDCl3): δ = 7.35 (m, 10 H, phenyl), 4.80 (dd, 3JH,H = 6.2 Hz,
syn
anti
F,H
HPLC-MS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min, N2, Methanol): m/z (%) = 1 H, CHF), 4.52 – 4.41 (m, 4 H, CH2-phenyl), 4.04 + 3.63
367.3 (40) [MNa+], 351.3 (100) [MLi+].
(AB, JAB = −10.5 Hz, JH,F = 2.3 Hz, 2 H, CH OBn ),
4
cis
2
4
3.98 + 3.49 (AB, JAB = −10.5 Hz, JH,F = 2.1 Hz, 2 H,
3
3
CH OBn
), 1.96 (dd, J
= 6.2 Hz, JH,F = 17.3 Hz,
H,H
( )-[(1RS, 3RS)-anti-2,2-Di(benzyloxymethyl)-3-fluorcyclo-
trans
2
1 H, cyclopropan). – 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ =
173.92 (s, CO), 138.27 (s, Cq phenyl), 137.69 (s, Cq phenyl),
128.56 – 127.72 (m, C phenyl), 76.81 (dd, 1JC,F = 238.3 Hz,
propyl]carbonylazid [( )-7]
Zu einer auf −5 ◦C geku¨hlten Lo¨sung von ( )-6
(5.96 g, 17.3 mmol) in trockenem Aceton (12 ml) unter Ar-
gon wurden nacheinander trockenes Triethylamin (1.75 g,
17.3 mmol) und Ethylchlorformiat (1.95 g, 17.3 mmol) ge-
geben. Bei dieser Temperatur wurde 30 min geru¨hrt und
anschließend eine Lo¨sung von NaN3 (1.56 g, 24.3 mmol)
in Wa◦sser (4 ml) zugegeben. Nach abermaligem Ru¨hren
bei 0 C u¨ber eine Stunde wurde die Reaktion durch Zu-
gabe von Eiswasser beendet. Die Reaktionsmischung wur-
de mit Diethylether (3 × 40 ml) extrahiert, die vereinig-
ten organischen Phasen mit gesa¨ttigter NaCl-Lo¨sung ge-
waschen und u¨ber MgSO4 getrocknet. Nach der Entfer-
nung des Lo¨sungsmittels wurde ( )-7 (3.07 g, 48 %) aus
dem Ru¨ckstand durch Sa¨ulenchromatographie (Kieselgel, n-
Hexan/Ethylacetat 5:1) als cremefarbener Feststoff isoliert.
– RF (n-Hexan/Ethylacetat 5:1) = 0.39. – UV/vis (Metha-
nol): λmax = 209 nm (4.43). – IR (KBr): ν = 3376m, 3089m,
3064m, 3039m, 2974m, 2912m, 2886s, 2863s, 2336m,
2269m, 2218m, 2155s, 1695s, 1602w, 1584w, 1498s, 1474s,
1456s, 1419s, 1388m, 1375m, 1362s, 1344s, 1303s, 1275m,
1236s, 1215s, 1182s, 1170s, 1156s, 1136s, 1114s, 1099s,
1049s, 1033s cm−1. – 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
7.36 – 7.24 (m, 10 H, phenyl), 4.98 (dd, 3JH,H = 2.7 Hz, 2JH,F
= 62.3 Hz, 1 H, CHF), 4.56 – 4.37 (m, 4 H, CH2-phenyl),
CHF), 73.24 (t, CH2-phenyl), 73.18 (t, CH2-phenyl), 69.27
3
(t, CH OBn
), 62.68 (dt, J
= 8.3 Hz, CH OBn ),
cis
C,F 2
trans
2
34.24 (d, 2JC,F = 7.5 Hz, C-2), 26.96 (dd, 2JC,F = 9.5 Hz, C-
1). – 19F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ = −229.08 (dd, 2JF,H
= 64.8 Hz, 3JF,H = 4.9 Hz, F).
( )-[(1RS, 3RS)-anti-2,2-Di(benzyloxymethyl)-3-fluorcyclo-
propyl]-(3-methoxy-2-methyl-acryloyl)harnstoff [( )-9]
Eine Lo¨sung von ( )-7 (3.07 g, 8.3 mmol) in trockenem
◦
Toluol (17 ml) unter Argon wurde 30 min auf 110 C er-
hitzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung und Abku¨hlung
der Reaktionsmischung auf 85 ◦C wurde 3-Methoxy-2-
methyl-2-propenamid (1.18 g, 10.0 mmol) in einer Porti-
on zugegeben. Das Ru¨hren bei dieser Temperatur wurde
u¨ber Nacht fortgesetzt. Nach Abku¨hlung und vollsta¨ndiger
Einengung des Reaktionsgemischs wurde der Ru¨ckstand
sa¨ulenchromatographisch (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat
1:1) aufgearbeitet. ( )-9 (2.39 g, 63 %) wurde als oran-
¨
gefarbenes Ol erhalten. – RF (n-Hexan/Ethylacetat 1:1) =
0.26. – UV/vis (Methanol): λmax = 238 nm (3.91). – IR
(KBr): ν = 3432m, 3254w, 3031w, 2925w, 2858w, 1687s,
1654s, 1536m, 1477m, 1452m, 1151m, 1115m, 1092m,
4
3.98 + 3.46 (AB, JAB = -10.1 Hz, JH,F = 2.9 Hz, 2 H,
4
CH OBn ), 3.97 + 3.38 (AB, J
= −10.1 Hz, JH,F
=
=
cis
2
AB
1
1077m cm−1. – H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.06 (s,
2.9 Hz, 2 H, CH OBn
), 2.06 (dd, 3JH,H = 2.7 Hz, 2JH,F
trans
2
1 H, CONHCO), 8.70 (s, 1 H, NH), 7.37 – 7.24 (m, 11 H,
17.3 Hz, 1 H, cyclopropan). – 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):
3
2
phenyl, HCO), 4.62 (dd, JH,H = 1.6 Hz, JH,F = 61.3 Hz,
1 H, CHF), 4.57 – 4.45 (m, 4 H, CH2-phenyl), 3.94 + 3.40
δ = 175.59 (s, CO), 138.06 (s, Cq phenyl), 128.55 – 127.74
(m, C phenyl), 80.10 (dd, JC,F = 237.8 Hz, CHF), 73.15
1
4
3
(AB, JAB = −10.5 Hz, JH,F = 1.4 Hz, 2 H, CH OBn ),
cis
2
(t, CH2-phenyl), 75.87 (t, CH2-phenyl), 66.88 (dt, JC,F
=
4
3.92 + 3.35 (AB, JAB = −10.5 Hz, JH,F = 1.6 Hz, 2 H,
7.0 Hz, CH OBn
), 64.74 (t, CH OBn ), 39.09 (d, 2J
trans
cis
2
2
C,F
CH OBn
), 3.82 (s, 3 H, CH O), 3.10 – 3.05 (m, 1 H,
= 8.3 Hz, C-2), 30.24 (dd, 2JC,F = 12.8 Hz, C-1). – 19F-NMR
(188 MHz, CDCl3): δ = −215.29 (dd, 2JF,H = 60.9 Hz, 3JF,H
= 17.1 Hz, F).
trans
2
3
cyclopropan), 1.75(d, JH,H = 1.0 Hz, 3 H, CH3). – 13C-
NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 169.37 (s, CO), 158.59 (s,
NHCONH), 155.52 (d, HCO), 138.32 (s, Cq phenyl), 138.06
(s, Cq phenyl), 128.61 – 127.03 (m, C phenyl), 107.46 (s,
4
( )-[(1RS, 3RS)-syn-2,2-Di(benzyloxymethyl)-3-fluorcyclo-
1
CCH3), 78.43 (dd, JC,F = 235.8 Hz, CHF), 73.35 (t, CH2-
phenyl), 72.68 (t, CH2-phenyl), 67.20 (dt, JC,F = 12.8 Hz,
propyl]carbonylazid [( )-8]
3
¨
Verbindung ( )-8 (1.21 g, 19 %), ein gelbes Ol, wurde CH OBn
), 65.27 (t, CH OBn ), 61.41 (q, OCH ),
cis
2 3
trans
2
aus dem Ru¨ckstand der fu¨r die Synthese von ( )-7 beschrie- 35.54 (d, 2JC,F = 14.1 Hz, C-2), 32.24 (dd, 2JC,F = 11.2 Hz,
benen Reaktion durch Sa¨ulenchromatographie (Kieselgel, n- C-1), 8.60 (q, CH3). – 19F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ =
Hexan/Ethylacetat 5:1) isoliert. – RF (n-Hexan/Ethylacetat −220.16 (dd, 2JF,H = 62.1 Hz, JF,H = 14.6 Hz, F); HPLC-
3
5:1) = 0.30. – UV/vis (Methanol): λmax = 212 nm (4.33). – IR MS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min, N2, Methanol): m/z (%) = 511.2
(Film): ν = 3339m, 3064m, 3032m, 2864m, 2144m, 1956w, (26) [MNaMeOH+], 495.3 (13) [MLiMeOH+], 479.3 (100)
1715s, 1602m, 1538s, 1496m, 1455s, 1362s, 1314m, 1272s, [MNa+], 463.3 (46) [MLi+].
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R. Csuk – G. Thiede · Synthese monofluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
103
( )-[(1RS, 3RS)-syn-2,2-Di(benzyloxymethyl)-3-fluorcyclo- = 9.85 (s, 1 H, CONHCO), 8.94 (s, 1 H, NH), 7.63 (d,
propyl]-(3-methoxy-2-methyl-acryloyl)harnstoff [( )-10]
( )-8 (1.21 g, 3.3 mmol) wurde in trockenem Tolu-
3JH,H = 12.3 Hz, 1 H, HCO), 7.36 – 7.24 (m, 10 H, phenyl),
3
3
5.37 (d, JH,H = 12.3 Hz, 1 H, HCCO), 4.63 (dd, JH,H
=
2
1.9 Hz, JH,F = 59.6 Hz, 1 H, CHF), 4.54 – 4.45 (m, 4 H,
CH2-phenyl), 3.96 – 3.32 (m, 6 H, CH2OBn, CH2O), 3.05 –
◦
ol (8 ml) unter Argon gelo¨st und fu¨r 30 min auf 110 C
erhitzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde Re-
aktionsmischung auf 85 ◦C abgeku¨hlt und 3-Methoxy-
2-methyl-2-propenamid (0.47 g, 4 mmol) in einer Por-
tion zugegeben. Anschließend wurde die Reaktion u¨ber
Nacht bei dieser Temperatur geru¨hrt. Nach Abku¨hlung
und Entfernung des Lo¨sungsmittels wurde der verbliebe-
ne Ru¨ckstand durch Sa¨ulenchromatographie (Kieselgel, n-
Hexan/Ethylacetat 1:1) gereinigt. ( )-10 (0.66 g, 44 %) wur-
de als weißer Feststoff erhalten. – Schmp. 122 ◦C. – RF (n-
Hexan/Ethylacetat 1:1) = 0.15. – UV/vis (Methanol): λmax
= 263 nm (4.25). – IR (KBr): ν = 3247m, 3089w, 3030m,
2923w, 2879m, 2802w, 1688s, 1657s, 1538s, 1495m, 1454m,
1414m, 1400m, 1368m, 1297s, 1230s, 1187m, 1151s, 1124m,
1096s, 1028m, 1012m cm−1. – 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):
δ = 9.12 (s, 1 H, CONHCO), 8.39 (s, 1 H, NH), 7.36 – 7.23
3
3.01 (m, 1 H, cyclopropan), 1.30 (t, JH,H = 7.0 Hz, 3 H,
CH3). – 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 168.05 (s, CO),
162.89 (s, NHCONH), 156.45 (d, HCO), 138.34 (s, Cq phe-
nyl), 138.06 (s, Cq phenyl), 128.63 – 127.67 (m, C phenyl),
97.78 (d, HCCO), 78.59 (dd, 1JC,F = 235.3 Hz, CHF), 73.37
3
(t, CH2-phenyl), 72.70 (t, CH2-phenyl), 67.16 (dt, JC,F
=
12.4 Hz, CH OBn
), 67.03 (t, CH OBn ), 35.52 (d,
cis
2
trans
2
2JC,F = 13.7 Hz, C-2), 32.48 (dd, 2JC,F = 11.2 Hz, C-1), 14.18
(q, CH3). – 19F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ = −221.61
2
3
(dd, JF,H = 60.9 Hz, JF,H = 14.8 Hz, F). – HPLC-MS
(ESI, 4.1 kV, 8 µl/min, N2, Methanol): m/z (%) = 934.8 (5)
[M2Na+], 918.8 (27) [M2Li+], 479.2 (100) [MNa+], 463.3
(55) [MLi+].
3
2
( )-[(1RS, 3RS)-anti-2,2-Di(benzyloxymethyl)-3-fluor-
cyclopropyl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidindion
[( )-12]
(m, 11 H, phenyl, HCO), 4.65 (dd, JH,H = 5.5 Hz, JH,F
=
58.0 Hz, 1 H, CHF), 4.56- 4.45 (m, 4 H, CH2-phenyl), 3.79
(s, 3 H, CH3O), 3.80 – 3.32 (m, 4 H, CH2OBn), 3.00 – 2.97
(m, 1 H, cyclopropan), 1.76 (d, 4JH,H = 1.0 Hz, 3 H, CH3).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 169.33 (s, CO), 158.73
Fu¨r die Ringschlussreaktion wurde ( )-9 (2.39 g,
5.2 mmol) mit Propanol (34 ml) und H2SO4 (17 ml, 2 N
in Wasser) 1 h 30 min bei 85 ◦C behandelt. Nach der
Abku¨hlung wurde die Mischung mit NaOH (2 N in Was-
ser) neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt
und die wa¨ssrige Phase mit Ethylacetat (3 × 30 ml) ex-
trahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit
gesa¨ttigter NaCl-Lo¨sung gewaschen und u¨ber MgSO4 ge-
trocknet. Nach der Entfernung des Lo¨sungsmittels und der
Reinigung des Rohprodukts durch Sa¨ulenchromatographie
(Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat 1:1) wurde ( )-12 (0.95 g,
43 %) als weißer Feststoff erhalten. – Schmp. 79 ◦C. –
RF (n-Hexan/Ethylacetat 1:1) = 0.24. – UV/vis (Metha-
nol): λmax = 277 nm (3.79). – IR (KBr): ν = 3435m,
–
(s, NHCONH), 155.54 (d, HCO), 138.38 (s, Cq phenyl),
138.05 (s, Cq phenyl), 107.21 (s, CCH3), 73.95 (dd, JC,F
1
= 229.1 Hz, CHF), 73.19 (t, CH2-phenyl), 73.00 (t, CH2-
3
phenyl), 69.40 (t, CH OBn
), 64.10 (dt, J
= 8.7 Hz,
trans
2
C,F
CH OBn ), 61.35 (q, OCH ), 31.73 (d, 2J = 9.5 Hz, C-
cis
2
3
C,F
2), 27.72 (dd, JC,F = 7.9 Hz, C-1), 8.62 (q, CH3). – 19F-
NMR (188 MHz, CDCl3): δ = −236.00 (d, 2JF,H = 63.4 Hz,
F). – HPLC-MS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min, N2, Methanol):
479.2 (100) [MNa+], 463.4 (31) [MLi+].
2
( )-[(1RS, 3RS)-anti-2,2-Di(benzyloxymethyl)-3-fluorcyclo-
propyl]-(3-ethoxy-acryloyl)harnstoff [( )-11]
Eine Lo¨sung von ( )-7 (3.07 g, 8.3 mmol) in tro- 3176m, 3032m, 2922m, 2869m, 2361w, 1707s, 1496m,
cken◦em Toluol (16 ml) unter Argon wurde 30 min auf 1454s, 1376m, 1318m, 1199m, 1096s cm−1. – 1H NMR
110 C erhitzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung und (400 MHz, CDCl3): δ = 9.65 (s, 1 H, NH), 7.34 – 7.14 (m,
Abku¨hlung der Reaktionsmischung auf 85 ◦C wurde 3- 10 H, phenyl), 7.04 (d, 4JH,H = 1.3 Hz, 6’-H), 5.06 (dd, 3JH,H
2
Ethoxy-2-propenamid (1.18 g, 10.0 mmol) in einer Porti- = 1.8 Hz, JH,F = 60.5 Hz, 1 H, CHF), 4.61 (m, 4 H, CH2-
on zugegeben. Das Ru¨hren bei dieser Temperatur wurde phenyl), 3.99 + 3.53 (AB, JAB = −10.4 Hz, 4JH,F = 0.8 Hz,
u¨ber Nacht fortgesetzt. Nach Abku¨hlung und vollsta¨ndiger 2 H, CH OBn ), 3.72 + 3.51 (AB, JAB = −10.2 Hz, 4JH,F
=
cis
2
Einengung des Reaktionsgemischs wurde der Ru¨ckstand 2.6 Hz, 2 H, CH OBn
), 3.24 (dd, 3J
= 1.9 Hz, 3JH,F
trans
2
H,H
sa¨ulenchromatographisch (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat = 18.7 Hz, 1 H, cyclopropan), 1.74 (d, 4JH,H = 1.0 Hz, 3 H,
1:1) aufgearbeitet. ( )-11 (1.14 g, 30 %) wurde als CH3). – 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 164.28 (s, C-
weißer Feststoff erhalten. – Schmp. 101 ◦C. – RF (n- 4’), 151.47 (s, C-2’), 140.22 (d, C-6’), 138.00 (s, Cq phe-
Hexan/Ethylacetat 1:1) = 0.27. – UV/vis (Methanol): λmax nyl), 137.31 (s, Cq phenyl), 128.41 – 127.63 (m, C phenyl),
1
= 256 nm (4.25). – IR (KBr): ν = 3439m, 3108w, 3031w, 110.51 (s, C(5’), 76.04 (dd, JC,F =235.4 Hz, CHF), 73.32
3
2980w, 1707m, 1681s, 1621s, 1543m, 1496w, 1453w, (t, CH2-phenyl), 72.85 (t, CH2-phenyl), 66.91 (dt, JC,F
=
1396w, 1364w, 1242w, 1194w, 1152m, 1115m, 1094m, 7.5 Hz, CH OBn
), 66.29 (t, CH OBn ), 42.77 (d, 2J
trans
cis
2
2
C,F
1074w, 1027w cm−1. – 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ
= 14.5 Hz, C-2), 34.50 (dd, 2JC,F = 10.8 Hz, C-1), 11.89 (q,
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104
R. Csuk – G. Thiede · Synthese monofluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
CH3). - 19F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ = −221.40 (dd, sa¨ulenchromatographisch (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat
3
2JF,H = 59.8 Hz, JF,H = 19.5 Hz, F). – HPLC-MS (ESI, 9:1) gereinigt und ( )-14 als weißer Feststoff (0.29 g, 55 %)
4.1 kV, 8 µl/min, N2, Methanol): m/z (%) = 447.3 (72) erhalten. – Schmp. 165 ◦C. – RF (Ethylacetat/Methanol 9:1)
[MNa+], 431.4 (100) [MLi+], 425.3 (47) [MH+]. – HRMS: = 0.40. – UV/vis (Methanol): λmax = 276 nm (3.96). - IR
ber. fu¨r C24H25FN2O4: 424.17984; gef.: 424.17985.
(KBr): ν = 3426s, 3354s, 3158m, 3018s, 2899m, 2823m,
2838w, 2490w, 1703s, 1644s, 1463s, 1423s, 1386m, 1346m,
1298s, 1220m, 1193m, 1158m, 1117s, 1090m, 1053m, 1034s,
( )-[(1RS, 3RS)-syn-2,2-Di(benzyloxymethyl)-3-fluorcyclo-
propyl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidindion
[( )-13]
1025s, 1001s cm−1. – 1H-NMR (400 MHz, CD3O3 D): δ
4
= 7.45 (d, JH,H = 1.2 Hz, 1 H, 6’-H), 5.10 (dd, JH,H
=
=
2
1.9, JH,F = 60.7 Hz, 1 H, CHF), 3.94 + 3.59 (AB, JAB
Zu einer Suspension von ( )-10 (0.66 g, 1.4 mmol)
in Propanol (8.5 ml) wurde H2SO4 (4 ml, 2 N in Was-
ser) gegeben. Die Mischung wurde 1 h 30 min bei 85 C
4
−11.7 Hz, JH,F = 1.2 Hz, 2 H, CH OH ), 3.74 + 3.59
cis
2
4
(AB, JAB = −11.7 Hz, JH,F = 1.4 Hz, 2 H, CH OH
),
trans
2
◦
3.40 (dd, 3JH,H = 1.9 Hz, 3JH,F = 18.7 Hz, 1 H, cyclopropan),
1.85 (d, 4JH,H = 1.2 Hz, 3 H, CH3). – 13C-NMR (100 MHz,
CD3OD): δ = 166.73 (s, C-4’), 153.94 (s, C-2’), 142.70 (d,
C-6’), 111.74 (s, C-5’), 78.38 (dd, 1JC,F = 233.3 Hz, CHF),
geru¨hrt, anschließend abgeku¨hlt und mit NaOH (2 N in Was-
ser) neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt
und die wa¨ssrige Phase mit Ethylacetat (3 × 20 ml) ex-
trahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit
gesa¨ttigter NaCl-Lo¨sung gewaschen und u¨ber MgSO4 ge-
trocknet. Nach der Entfernung des Lo¨sungsmittels und der
Reinigung des Rohprodukts durch Sa¨ulenchromatographie
(Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat 1:1) wurde ( )-13 (0.36 g,
60.34 (dt, 3JC,F = 8.3 Hz, CH OH
), 59.29 (t, CH OH ),
cis
2
trans
2
44.68 (d, 2JC,F = 14.5 Hz, C(2)), 38.78 (dd, 2JC,F = 10.4 Hz,
C-1), 12.10 (q, CH3). – 19F-NMR (188 MHz, CD3OD): δ
2
3
= −220.56 (dd, JF,H = 60.3 Hz, JF,H = 21.9 Hz, F). –
HPLC-MS (ESI, 4.1 kV, 8µl/min, N2, Methanol): m/z (%)
= 267.2 (18) [MNa+], 251.3 (100) [MLi+]. – HRMS: ber.
fu¨r C10H13FN2O4: 244.08594; gef.: 244.08594.
◦
61 %) als weißer Feststoff erhalten. – Schmp. 104 C. –
RF (n-Hexan/Ethylacetat 1:1) = 0.24. – UV/vis (Methanol):
λmax = 274 nm (4.00). – IR (KBr): ν = 3433m, 3032m,
2864m, 1713s, 1671s, 1452m, 1365m, 1314m, 1261m,
1207w, 1160w, 1089m, 1028m cm−1. – 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3): δ = 8.82 (s, 1 H, NH), 7.36 – 7.24 (m, 11 H, phenyl,
6’-H), 4.92 (dd, 3JH,H = 5.3 Hz, 2JH,F = 62.9 Hz, 1 H, CHF),
( )-[(1RS, 3RS)-syn-2,2-Di(hydroxymethyl)-3-fluorcyclo-
propyl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidindion
[( )-15]
4.53 – 4.42 (m, 4 H, CH2-phenyl), 3.81 + 3.63 (AB, JAB
=
−9.6 Hz, 4JH,F = 2.7 Hz, 2 H, CH OBn ), 3.70 + 3.58 (AB,
cis
2
Zu einer Lo¨sung des Benzylethers 13 (0.36 g, 0.8 mmol)
in Methanol (7 ml) wurden Pearlman’s-Katalysator (0.86 g)
und Cyclohexen (7 ml) gegeben und dieses Reaktionsge-
misch 6 h unter Ru¨ckfluss erhitzt. Nach Filtration und Entfer-
nung des Lo¨sungsmittels wurde der verbleibende Ru¨ckstand
sa¨ulenchromatographisch (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat
9:1) gereinigt und ( )-15 als weißes Gel (0.10 g, 51 %)
erhalten. – RF (Ethylacetat/Methanol 9:1) = 0.31. – UV/vis
(Methanol): λmax = 275 nm (3.95). – IR (Film): ν = 3400m,
2925m, 2854m, 1678s, 1463m, 1384m, 1296m, 1120m,
1027m cm−1. – 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.39
4
JAB = −10.6 Hz, JH,F = 2.7 Hz, 2 H, CH OBn
), 3.09
trans
2
(m, 1 H, cyclopropan), 1.85 (d, 4JH,H = 0.6 Hz, 3 H, CH3). -
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 164.03 (s, C-4’), 151.79
(s, 2’-H), 141.76 (d, C-6’), 137.77 (s, Cq phenyl), 128.53 –
1
127.66 (m, C phenyl), 110.52 (s, C(5’)), 73.47 (dd, JC,F
= 230.4 Hz, CHF), 73.34 (t, CH2-phenyl), 72.24 (t, CH2-
3
phenyl), 68.58 (t, CH OBn
), 64.37 (dt, J
= 9.9 Hz,
trans
2
C,F
CH OBn ), 37.40 (d, 2J = 8.3 Hz, C-2), 29.58 (dd, 2JC,F
cis
2
C,F
= 7.9 Hz, C-1), 12.09 (q, CH3). – 19F-NMR (188 MHz,
2
CDCl3): δ = −233.49 (d, JF,H = 63.5 Hz, F). – HPLC-
MS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min, N2, Methanol): m/z (%) = 479.2
(41) [MNaMeOH+], 463.3 (16) [MLiMeOH+], 447.4 (100)
[MNa+], 431.5 (33) [MLi+], 425.4 (29) [MH+]. – HRMS:
ber. fu¨r C24H25FN2O4x: 424.17984; gef.: 424.17985.
4
3
2
(t, JH,H = 1.4 Hz, 1 H, 6’-H), 4.88 (dd, JH,H = 5.4, JH,F
=62.9 Hz, 1 H, CHF), 3.86 – 3.62 (m, 4 H, CH2OH), 3.01 (dd,
3JH,F = 15.3 Hz, 1 H, cyclopropan), 1.85 (d, 4JH,H = 1.2 Hz,
3 H, CH3). – 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 166.71 (s,
C-(4’), 154.61 (s, C-2’), 144.26 (d, C-6’), 111.53 (s, C-5’),
75.16 (dd, JC,F = 227.9 Hz, CHF), 62.08 (t, CH OH
57.09 (dt, JC,F = 10.8 Hz, CH OH ), 38.86 (d, J
8.3 Hz, C-2), 33.67 (dd, JC,F = 7.5 Hz, C-1), 12.11 (q,
( )-[(1RS, 3RS)-anti-2,2-Di(hydroxymethyl)-3-fluorcyclo-
propyl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidindion
[( )-14]
1
),
=
trans
2
3
2
cis
2
C,F
2
Zu einer Lo¨sung des Benzylethers 12 (0.95 g, 2.2 mmol) CH3). – 19F-NMR (188 MHz, CD3OD): δ = −232.60 (d,
in Methanol (19 ml) wurden Pearlman’s-Katalysator (2.36 g) 2JF,H = 62.1 Hz, F). – HPLC-MS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min,
und Cyclohexen (19 ml) gegeben und dieses Reaktionsge- N2, Methanol): m/z (%) = 299.3 (30) [MNaMeOH+], 267.3
misch 6 h unter Ru¨ckfluss erhitzt. Nach Filtration und Entfer- (33)[MNa+]. – HRMS: ber. fu¨r C10H13FN2O4: 244.08594;
nung des Lo¨sungsmittels wurde der verbleibende Ru¨ckstand gef.: 244.08594.
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R. Csuk – G. Thiede · Synthese monofluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
105
( )-[(1RS, 3RS)-anti-2,2-Di(benzyloxymethyl)-3-fluorcyclo- ( )-[(1RS, 3RS)-anti-2,2-Di(hydroxymethyl)-3-fluorcyclo-
propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidindion [( )-16]
propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidindion [( )-17]
Zu einer Lo¨sung des Benzylethers 16 (0.75 g, 1.8 mmol)
in Methanol (16 ml) wurden Pearlman’s-Katalysator (1.93 g)
und Cyclohexen (16 ml) gegeben und dieses Reaktionsge-
misch 6 h unter Ru¨ckfluss erhitzt. Nach Filtration und Entfer-
nung des Lo¨sungsmittels wurde der verbleibende Ru¨ckstand
sa¨ulenchromatographisch (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat
9:1) gereinigt und ( )-17 als weißer Feststoff (0.22 g, 50 %)
Fu¨r die Ringschlussreaktion wurde ( )-11 (1.14 g,
2.5 mmol) mit Propanol (16 ml) und H2SO4 (8 ml, 2 N
in Wasser) 1 h 30 min bei 85 ◦C behandelt. Nach der
Abku¨hlung wurde die Mischung mit NaOH (2 N in Was-
ser) neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und
die wa¨ssrige Phase mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesa¨ttigter
NaCl-Lo¨sung gewaschen und u¨ber MgSO4 getrocknet. Nach
der Entfernung des Lo¨sungsmittels und der Reinigung des
Rohprodukts durch Sa¨ulenchromatographie (Kieselgel, n-
Hexan/Ethylacetat 1:1) wurde ( )-16 (0.75 g, 73 %) als farb-
loses Gel erhalten. – RF (n-Hexan/Essigester 1:1) = 0.20.
– UV/vis (Methanol): λmax = 273 nm (3.81). – IR (Film):
ν = 3060w, 2866w, 1692s, 1496w, 1453m, 1386w, 1365w,
1294w, 1216w, 1099m, 1028w cm−1. - 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3): δ = 9.50 (s, 1 H, NH), 7.35 – 7.15 (m, 11 H, phenyl,
◦
erhalten. – Schmp. 178 C. – RF (Essigester/Methanol 9:1)
= 0.30. – UV/vis (Methanol): λmax = 272 nm (3.90). – IR
(KBr): ν = 3426s, 3040m, 2361w, 1678s, 1449m, 1393m,
1344m, 1287m, 1120m, 1072m, 1019m cm−1. – 1H-NMR
3
(400 MHz, CD3OD): δ = 7.60 (d, JH,H = 8.0 Hz, 1 H, 6’-
3
3
H), 5.64 (d, JH,H = 8.0 Hz, 1 H, 5’-H), 5.09 (dd, JH,H
=
2
2.0 Hz, JH,F = 60.7 Hz, 1 H, CHF), 3.93 + 3.62 (AB, JAB
4
= −11.7 Hz, JH,F = 1.4 Hz, 2 H, CH OH ), 3.73 + 3.62
cis
2
4
(AB, JAB = −11.7 Hz, JH,F = 1.5 Hz, 2 H, CH OH
),
trans
2
3.42 (dd, 3JH,H = 1.9 Hz, 3JH,F = 19.6, 1 H, cyclopropan). –
13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 166.53 (s, C-4’), 153.22
(s, C-2’), 147.06 (d, C-6’), 102.78 (d, C-5’), 78.21 (dd, 1JC,F
6’-H), 5.54 (d, 3JH,H = 8.0 Hz, 1 H, 5’-H), 5.03 (dd, 3JH,H
=
1.9 Hz, 2JH,F = 60.5 Hz, 1 H, CHF), 4.59 – 4.35 (m, 4 H, CH2-
phenyl), 3.94 + 3.52 (AB, JAB = −10.5 Hz, 4JH,F = 1.0 Hz,
= 233.3 Hz, CHF), 60.38 (dt, 3JC,F = 7.9 Hz, CH OH
),
trans
2
2 H, CH OBn ), 3.69 + 3.51 (AB, J = −9.9 Hz, 4JH,F
=
=
59.27 (t, CH OH ), 44.84 (d, 2J = 14.1 Hz, C-2), 38.75
cis
2
AB
cis
2
C,F
2.5 Hz, 2 H, CH OBn
), 3.26 (dd, 3JH,H = 1.9 Hz, 3JH,F
(dd, 2JC,F = 10.8 Hz, C-1). – 19F-NMR (188 MHz, CD3OD):
trans
2
18.5 Hz, cyclopropan). - 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ =
163.62 (s, C(4’)), 151.24 (s, C-2’), 144.47 (d, C-6’), 137.97
(s, Cq phenyl), 137.18 (s, Cq phenyl), 128.51 – 127.96 (m,
2
3
δ = −220.95 (dd, JF,H = 62.1 Hz, JF,H = 18.2 Hz, F). –
HPLC-MS (ESI, 4.1 kV, 8 µl/min, N2, Methanol): m/z (%)
= 237.3 (100) [MLi+]. - HRMS: ber. fu¨r C9H11FN2O4:
230.07029; gef.: 230.07030.
1
C phenyl), 102.10 (d, C(5’)), 75.95 (dd, JC,F = 236.2 Hz,
CHF), 73.48 (t, CH2-phenyl), 72.95 (t, CH2-phenyl), 66.88
3
(dt, JC,F = 7.4 Hz, CH OBn
), 66.20 (t, CH OBn ),
cis
2
trans
2
42.94 (d, 2JC,F = 14.9 Hz, C-2), 34.58 (dd, 2JC,F = 10.8 Hz, C-
1). – 19F-NMR (188 MHz, CDCl3):δ = −221.44 (dd, 2JF,H Dank
3
= 58.5 Hz, JF,H = 18.3 Hz, F). – HPLC-MS (ESI, 4.1 kV,
8 µl/min, N2, Methanol): m/z (%) = 433.3 (100) [MNa+],
Wir bedanken uns bei den Europ. Gemeinschaften (SCI*-
CT92-0780) und dem Fonds der Chemischen Industrie fu¨r
die großzu¨gige finanzielle Unterstu¨tzung.
417.5 (30) [MLi+], 411.3 (8) [MH+]. – HRMS: ber. fu¨r
C23H23FN2O4: 410.16419; gef.: 410.16420.
[1] R. Csuk, Y. von Scholz, Tetrahedron 51, 7193 (1995).
[6] E. J. Corey, A. Venkateswarlu, J. Am. Chem. Soc. 94,
6190 (1972).
[2] a) G. Seyferth, S. P. Hopper, J. Org. Chem. 37,
4070 (1972); b) G. Seyferth, K. V. Darragh, J. Org.
Chem. 35, 1297 (1970); c) G. Seyferth, K. V. Dar-
ragh, J. Organomet. Chem. 11, 97 (1968); d) G. Sey-
ferth, G. J. Murphy, J. Organomet. Chem. 49, 117
(1973).
[7] J. Weinstock, J. Org. Chem. 26, 3511 (1961).
[8] K. C. Murdock, R. B. Angier, J. Org. Chem. 27, 3317
(1962).
[9] C. Kaiser, J. Weinstock, Org. Synth. 51, 48 (1971).
[10] R. Csuk, Y. von Scholz, Z. Naturforsch. 52b, 1376
[3] M. Schlosser, G. Heinz, L. Van Chau, Chem. Ber. 104,
(1997).
1921 (1971).
[11] A. E. Jackson, R. A. W. Johnstone, Synthesis 685
(1977).
[4] T. Ando, T. Ishihara, E. Ohtani, H. Sawada, J. Org.
Chem. 46, 4446 (1981).
[12] G. M. Anantharamaiah, K. M. Sivanandaiah, J. Chem.
Soc, Perkin Trans. 1 490 (1977).
[5] T. Kawamura, M. Tsumura, Y. Yokomichi, T. Yoneza-
wa, J. Am. Chem. Soc. 99, 8251 (1977).
[13] R. Csuk, G. Thiede, Tetrahedron 55, 739 (1999).
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