Synthesis of 6-O-benzyl guanine and its conjugations with linkers

Article abstract of DOI:10.1515/znb-2004-0709

An improved synthesis of 6-O-benzyl guanine which is an important inhibitor of O⁶-alkyl-guanine DNA alkyltransferase (AGT) is described. In addition the conjugation of this guanine derivative was achieved with a functionalised hydrophilic linke

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Synthese von 6-O-Benzylguanin und seinen Anker-Konjugaten
Synthesis of 6-O-Benzyl Guanine and its Conjugations with Linkers
Claudia Barth, Oliver Seitz und Horst Kunz
Institut f u¨ r Organische Chemie der Johannes Gutenberg-Universit a¨ t Mainz,
Duesbergweg 10 – 14, D-55128 Mainz, Germany
Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. Horst Kunz. Fax: +49 6131-3924786.
E-mail: hokunz@uni-mainz.de
Z. Naturforsch. 59b, 802 – 806 (2004); eingegangen am 19. Februar 2004
6
An improved synthesis of 6-O-benzyl guanine which is an important inhibitor of O -alkyl-guanine
DNA alkyltransferase (AGT) is described. In addition the conjugation of this guanine derivative was
achieved with a functionalised hydrophilic linker which is of interest for immobilisation of this in-
hibitor and its conjugation with targeting components.
Key words: O-Benzyl-guanine, O-Alkyl Guanine Transferase Inhibitors, Heterocycles,
Nucleobases, Allyl Linker
Einleitung
6
Die O -Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase (AGT,
6
auch
O –Methylguanin–DNA–Methyltransferase,
MGMT genannt) spielt eine wichtige Rolle bei der
Reparatur von DNA, die durch Alkylierungsreagen-
zien transformiert wurde [1]. Tumorzellen nutzen
h a¨ ufig dieses Enzym, um ihre durch cytotoxische
Wirkstoffe gebildeten 6-O-Alkylguanin-Bausteine zu
reparieren. Sie entkommen so dem chemotherapeuti-
schen Angriff. Da die meisten dieser cytostatischen
Wirkstoffe Alkylierungsmittel sind, die am O-6
von Guanin angreifen, w u¨ rde durch Hemmung der
Schema 1.
Schema 2.
6
O -Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase (AGT) der
ter R u¨ ckfluß gebildet. Igi et al. [6] setzten statt
Dialkylanilinen DMF in dieser Reaktion ein, und
Hanson [7] f u¨ hrte die Reaktion in Acetonitril in
therapeutische Effekt dieser Pharmaka entscheidend
verst a¨ rkt werden [2]. Einer der wirksamsten Inhibito-
ren der AGT ist O -Benzylguanin [3]. Die Verbindung
wird bereits der klinischen Pr u¨ fung unterzogen [4].
Die Synthese dieser Verbindungen nach beschriebenen
Verfahren erwies sich jedoch als unbefriedigend.
6
Gegenwart von Triethylmethylammonium-chlorid bei
◦
6
0 C aus. In einem analog gef u¨ hrten Prozeß mit
Tetraethylammonium-chlorid (Schema 1) entstand je-
doch aus Guanin kein 6-Chlorguanin (1).
Die gew u¨ nschte Reaktion tritt auch nicht ein, wenn
man POCl durch PCl oder PCl ersetzt. Das Aus-
Synthesen von 6-O-Benzylguanin
3
5
3
Nach den meisten in der Literatur angegebenen bleiben der Bildung von 6-Chlorguanin unter den
Verfahren wird 6-O-Benzylguanin aus 6-Chlorguanin, oben genannten Bedingungen stimmt mit Beobachtun-
genauer 2-Amino-6-chlor-purin (1) gewonnen. Allein gen anderer Autoren [8, 9] u¨ berein. Die Widerspr u¨ che
schon f u¨ r die Synthese von 6-Chlorguanin (1) fin- sind wohl auf die geringe L o¨ slichkeit von Guanin
den sich widerspr u¨ chliche Angaben. Laut Sato [5] in den verwendeten Medien zur u¨ ckzuf u¨ hren. Besser
wird es aus Guanin und Phosphoroxychlorid in Ge- l o¨ slich ist 6-Thioguanin (2), dessen Umwandlung in 6-
genwart von u¨ bersch u¨ ssigem N,N-Diethylanilin un- Chlorguanin (1) mit Chlor gelingt (Schema 2).
0
932–0776 / 04 / 0700–0802 $ 06.00 ꢀc 2004 Verlag der Zeitschrift f u¨ r Naturforschung, T u¨ bingen · http://znaturforsch.com
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803
¨
Dazu l a¨ ßt man 1 mit einem dreifachen Uberschuß
◦
an Natrium-benzylat in Benzylalkohol 16 h bei 65 C
reagieren und sch u¨ ttelt nach Neutralisieren der Reak-
tionsmischung die Verunreinigungen und Nebenpro-
dukte mit 2N Natronlauge aus der Benzylalkohol-
L o¨ sung aus. Ist die w a¨ ßrige Extraktionsl o¨ sung farb-
los, dann enth a¨ lt sie nur noch praktisch analy-
senreines 6-O-Benzylguanin (3). Zu dessen leich-
terer und vollst a¨ ndiger Isolierung verd u¨ nnt man
die Benzylalkohol-L o¨ sung mit dem doppelten Vo-
lumen Diethylether und extrahiert 3 mit 2N Na-
tronlauge. Aus den gesammelten farblosen w a¨ ßrigen
Phasen f a¨ llt man mit Eisessig reines 6-O-Benzyl-
guanin, das in einer Ausbeute von 91 % erhal-
ten wird. Nach diesem Verfahren erspart man sich
den Umweg u¨ ber ein 6-Trimethylammonium-purin-
Derivat und die Anwendung von DMSO als L o¨ sungs-
mittel [17].
Schema 3.
Schema 4.
F u¨ hrt man die Reaktion in Methanol durch [10, 11],
Synthese eines Anker-Konjugats von 6-O-Benzyl-
guanin
so kann sich Methyl-hypochlorid bilden und bei Tem-
Um 6-O-Benzylguanin als Inhibitor der AGT an ei-
◦
peraturen unter 10 C in explosionsf a¨ higen Konzen- ner polymeren Phase zu immobilisieren oder mit einer
trationen ansammeln [9]. In einem der eigenen Ex- auf bestimmte Zielzellen ausgerichteten Steuerfunkti-
perimente mit Chlor in Methanol wurde tats a¨ chlich on bzw. mit einem Marker verkn u¨ pfen zu k o¨ nnen, be-
eine Flammenerscheinung beobachtet. In Patenten darf es der Ausstattung mit einem Anker bzw. Lin-
[
12, 13] wird die Reaktion von (2) mit Chlor in Etha- ker. Ankerkonstrukte mit differenzierender Reaktivit a¨ t
nol beschrieben, die in unseren etwas abge a¨ nderten an beiden Enden und gen u¨ gender Hydrophilie f u¨ r An-
Ums a¨ tzen aber 6-O-Ethylguanin als Hauptprodukt er- wendungen in w a¨ ßrigen Medien erh a¨ lt man z. B. durch
gab [14]. Als g u¨ nstig hat sich allein die Chlorierung Addition von Oligoethylenglykolenan Acryls a¨ ureester
von (2) in konz. Salzs a¨ ure erwiesen [9], bei der ein und anschließende Reaktion mit 1,4-Dibrom-but-2-
Farbumschlag von gelb nach beige die Vollst a¨ ndigkeit en [18].
der Umsetzung anzeigt.
In diesem Sinne wurde Diethylenglykol mit
¨
Zur Uberf u¨ hrung von 6-Chlorguanin (1) in das Acryls a¨ ure-tert-butylester in THF in Gegenwart kata-
gew u¨ nschte 6-O-Benzylguanin (3) dient Natrium- lytischer Mengen von Natrium zum Addukt 5 umge-
benzylat in Benzylalkohol als Reagenz [15]. Er- setzt. Mit u¨ bersch u¨ ssigem 1,4-Dibrom-but-2-en wird
hitzt man (1), wie angegeben [15], in Benzylalko- 5 in den Anker E-14-Brom-4,7,10-trioxo-tetradec-12-
¨
hol, in dem 2.2 Aquivalente Natrium aufgel o¨ st wur- ens a¨ ure-tert-butyl ester (6) u¨ bergef u¨ hrt (Schema 5).
◦
den, 10 Stunden auf 120– 130 C [15], so findet Spaltung des tert-Butylesters in 6 ergibt die freie An-
man neben dem gew u¨ nschten 6-O-Benzyl-guanin (3) kercarbons a¨ ure 7.
(von den Autoren [15] in 56 % Ausbeute isoliert)
Die N-Alkylierung von 3 mit dem Anker-
auch 2-Benzylamino-6-benzyloxy-purin(4) in erhebli- allylbromid 6 wird in DMF und Toluol in Anlehnung
chen Mengen (Schema 3). Das Nebenprodukt, das bei an andere Alkylierungen von 3 [19] vorgenommen und
¨
h o¨ heren Ubersch u¨ ssen an Benzylalkohol zum Haupt- f u¨ hrt zu den regioisomeren Ankerkonjugaten 8 und 9.
produkt werden kann [16], l a¨ ßt sich chromatogra- Dabei ist das gew u¨ nschte Regioisomer mit der Anker-
phisch nur schwer abtrennen.
Ankn u¨ pfung in der 9-Position das Hauptprodukt, nicht
Nach unseren Untersuchungen erh a¨ lt man deutlich nur im Falle des tert-Butylesters 8, sondern auch beim
bessere Resultate, wenn man die Reaktion bei tieferer anlogen Ethylester (Ausb. 47 %), der allerdings mit
Temperatur f u¨ hrt (Schema 4).
geringerer Regioselektivit a¨ t gebildet wird.
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8
04
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◦
Nach K u¨ hlung u¨ ber Nacht bei 4 C wird das Produkt abfil-
◦
triert, mehrmals mit Wasser gewaschen und i. Vak. bei 60 C
getrocknet. Eine Umkristallisation durch L o¨ sen in heißem
Ethanol und F a¨ llen mit Wasser ist m o¨ glich. Ausbeute: 2.58 g
(
91 %; ohne Umkristallisation) (Lit. [15]: 56 %), farblo-
◦
se Kristalle; Schmp. 197 – 199 C (Lit. [15]: Schmp. 202 –
2
◦
1
04 C); R 0.31 (Chloroform:Methanol=10:1). – H-NMR
f
(
8
(
1
200 MHz, DMSO): δ = 12.46 (s, 1H, NH-9), 7.84 (s, 1H,
-H), 7.53 – 7.32 (m, 5H, Ar, -Bzl), 6.30 (s, 2H, NH ), 5.49
2
1
3
s, 2H, CH -Bzl). – C-NMR (100.6 MHz, DMSO): δ =
2
59.8 (C-2), 155.1 (C-4), 137.7 (Ar-Bzl, quart.), 136.7 (C-
), 128.2, 127.8 (Ar-Bzl, tert), 113.5 (C-5), 66.6 (CH Bzl). –
8
2
C H N O(241.25): ber. C 59.74, H 4.60, N 29.03; gef.
1
2 11
5
C 59.25, H 4.57, N 29.10.
Charakterisierung des Nebenprodukts: 2-Benzylamino-6-
benzyloxypurin (4)
Die Verbindung 4 kann durch Chromatographie des aus
w a¨ ßrigen Extrakten erhaltenen Rohprodukts mit einem Lauf-
mittelgemisch aus Chloroform und Methanol (10:1) iso-
◦
liert werden. Farbloses Pulver; Schmp. 156 C; R 0.48
(
f
Chloroform:Methanol=10:1). –
1H-NMR (200 MHz,
DMSO): δ = 12.534 (s, 1H, NH-9), 7.81 (s, 1H, 8-H), 7.46 –
7
2
.19 (m, 10H, Ar-Bzl), 5.48 (s, 2H, CH -OBzl), 4.51 (d,
2
3
H, CH -NHBzl, J = 6.2 Hz). – C H N O (331.38): ber.
2
19 17
5
C 68.87, H 5.17, N 21.13; gef. C 68.85, H 5.37, N 20.70.
9
-Hydroxy-4,7-dioxo-nonans a¨ ure-tert-butylester (5)
Man l o¨ st 75 ml (83.85 g, 0.8 mol) Diethylenglycol und
Schema 5.
Das verankerbare Konjugat 8 des 6-O-Benzyl-
guanins wird am besten in der als Ester gesch u¨ tzten
Form gelagert und erst vor einem Einsatz zur Bildung
eines Konjugats der sauren Esterspaltung unterworfen.
38.6 ml (33.76 g, 0.27 mol) Acryls a¨ ure-tert-butylester in
00 ml absol. Tetrahydrofuran und gibt 0.20 g (8.8 mmol)
Natrium zu. Unter einem Trockenrohr l a¨ ßt man 20 h bei
Raumtemp. r u¨ hren und neutralisiert dann die Mischung mit
4
1
N Salzs a¨ ure. Das L o¨ sungsmittel wird i. Vak. abdestilliert
und der R u¨ ckstand in 250 ml ges. NaCl-L o¨ sung aufgenom-
men. Man extrahiert das Produkt dreimal mit je 200 ml Essi-
gester, w a¨ scht die vereinigten organischen Phasen noch ein-
Experimenteller Teil
mal mit 50 ml ges. NaCl-L o¨ sung, trocknet mit MgSO und
destilliert den Essigester i. Vak. ab. Das Produkt wird an-
Allgemeine Methoden und Instrumentation: siehe Lit. [18]
4
6
-O-Benzylguanin (3)
schließend bei i. Hochvak. getrocknet. Ausbeute: 31.98 g
1
Man legt 50 ml entgasten absol. Benzylalkohol unter tro- (53 %); farblose Fl u¨ ssigkeit; Rf 0.41 (Essigester). – H-
ckenem und sauerstoffreiem Argon vor und l o¨ st darin 0.82 g NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 3.69 (t, 2H, 3-CH2, J3,2 =
¨
6.5 Hz), 3.63 – 3.54 (m, 8H, 5-,6-,8-,9-CH ), 2.7 (s, 1H, OH),
(
35.4 mmol, 3 Aquiv.) krustenfreies Natrium. Anschließend
2
gibt man im Argon-Gegenstrom 2.00 g (11.8 mmol) 6- 2.47 (t, 2H, 2-CH2, J2,3 = 6.5 Hz), 1.41 (s, 9H, C(CH3)3). –
◦
13
Chlorguanin (1) zu und r u¨ hrt die Mischung 16 h bei 65 C.
Nach Abk u¨ hlung setzt man der L o¨ sung 1.4 ml (24.3 mmol, (C(CH3)3), 72.5 (C-8), 70.31, 70.29 (C-5,6), 66.8 (C-3), 61.6
(C-9), 36.1 (C-2), 28.0 (C(CH ) ). – C H22O5 (234.29):
C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ = 170.9 (C=O) 80.6
¨
2
Aquiv.) Eisessig zu, um u¨ bersch u¨ ssiges Benzylalkoholat
3 3
11
zu vernichten. Die Mischung wird zun a¨ chst f u¨ nfmal mit je ber. C 56.39, H 9.47; gef. C 56.42, H 9.45.
5
ml 2 N NaOH extrahiert, woraufhin man die w a¨ ßrige Pha-
E-14-Brom-4,7,10-trioxo-tetradec-12-ens a¨ ure-tert-butyl-
ester (6)
se verwirft. Die organische Phase wird dann mit 100 ml
Diethylether verd u¨ nnt und zehnmal mit 10 ml 2 N NaOH
extrahiert. Diese w a¨ ßrigen Extrakte werden mit 50 ml Di-
Man l o¨ st 5.00 g (21 mmol) 9-Hyxdroxy-4,7-dioxo-
ethylether gewaschen und mit Eisessig auf pH 7 eingestellt. nonans a¨ ure-tert-butylester (5) und 8.98 g (42 mmol)
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trans-1,4-Dibrombut-2-en in 70 ml Dichlormethan. Dazu 11), 66.4 (C-3), 34.8 (C-2), 31.8 (C-14). – C H BrO
5
805
1
1
19
gibt man die abgek u¨ hlte L o¨ sung von 7.13 g (21 mmol) (311.17): ber. C 42.46, H 6.15, Br 25.68; gef. C 42,57,
Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 1.68 g (42 mmol) H 6.04, Br 25.34.
NaOH in 34 ml Wasser und r u¨ hrt die Mischung 1.5 h stark.
Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und
die w a¨ ßrige Phase noch zweimal mit 30 ml Dichlormethan
extrahiert, woraufhin man die vereinigten organischen
Extrakte i. Vak. vom L o¨ sungsmittel befreit. Der R u¨ ckstand
wird unter R u¨ hren mit Diethylether versetzt, und der ausge-
fallene Niederschlag von Tetrabutylammoniumbromid wird
abfiltriert. Anschließend extrahiert man das Filtrat zweimal
mit ges. NaCl-L o¨ sung und trocknet die etherische L o¨ sung
E-14-(2’-Amino-6’-benzyloxypurin-7’-yl)-4,7,10-trioxo-
tetradec-12-ens a¨ ure-tert-butylester (9) und E-14-(2’-Amino-
6
’-benzyloxypurin-9’-yl)-4,7,10-trioxo-tetradec-12-ens a¨ ure-
tert-butylester (8)
Man suspendiert 0.40 g (1.7 mmol) 6-O-Benzylguanin (3)
unter Argon in 5 ml absol. Ethanol und deprotoniert durch
Zugabe von 1.7 ml einer 1 M L o¨ sung von Natriumethano-
mit MgSO . Nach Entfernung des L o¨ sungsmittels erh a¨ lt
¨
4
lat in Ethanol (1 Aquiv. Ethanolat). (Die Ethanolat-L o¨ sung
man 9.54 g Rohprodukt, das durch chromatographische
Trennung an Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch
aus Petrolether und Essigester (1:1) gereinigt und bei
wird durch L o¨ sen von 0.58 g krustenfreiem Natrium in 26 ml.
absol. Ethanol unter Argon hergestellt.) Nachdem eine klare
L o¨ sung entstanden ist (ca. 20 min), wird das Ethanol unter
reduziertem Druck abdestilliert und der R u¨ ckstand unter Ar-
gon in 3.4 ml absol. DMF gel o¨ st. Dazu gibt man tropfen-
i. Hochvak. getrocknet wird. – Ausbeute: 3.14 g (40 %);
¨
gelbliches Ol; R 0.46 (Petrolether:Ethylacetat=1:1), 0.26
f
1
(
Petrolether:Ethylacetat=2:1).
–
H-NMR (200 MHz, weise eine L o¨ sung aus 0.61 g (1.7 mmol) Ester 6 in 1.3 ml
CDCl ): δ = 5.98−5.76 (m, 2H, 12-H, 13-H), 4.02 (d, 2H, absol. Toluol und l a¨ ßt ca. 20 h bei Raumtemp. r u¨ hren. An-
3
1
3
8
1-H , J
= 4.6 Hz), 3.94 (d, 2H, 14-H , J
= 6.3 Hz), schließend wird das L o¨ sungsmittel i. Vak. abdestilliert, der
2
11,12
2
14,13
.69 (t, 2H, 3-H , J = 6.6 Hz), 3.66 – 3.55 (m, 8H, 5-,6-, R u¨ ckstand dreimal mit Toluol codestilliert und i. Hochvak.
2
3,2
-,9-CH ), 2.49 (t, 2H, 2-H , J = 6.6 Hz), 1.43 (1.43 getrocknet. Die beiden gebildeten Isomere 8 und 9 k o¨ nnen
2
2
2,3
13
(s, 9H, C(CH ) ). –
C-NMR (50.3 MHz; CDCl3): durch chromatographische Trennung an Kieselgel mit einem
3
3
δ = 170.9 C=O), 131.7, 128.6 (C-12,13), 80.4 (C(CH ) ), Laufmittelgemisch aus Chloroform und Methanol (10:1) iso-
3
3
7
0.69, 70.54, 70.49, 70.36 (C-5,6,8,9), 69.9 (C-11), 66.9 liert werden.
(
C-3), 36.3 (C-2), 32.0 (C-14), 28.1, 27.7 (C(CH ) ). –
Daten f u¨ r 9: Ausbeute: 95.9 mg (11 %); farblose Kristalle;
3
3
◦
C H BrO (367.29): ber. C 49.05, H 7.41, Br 21.76; gef. Schmp. 48 – 50 C; R 0.42 (Chloroform:Methanol=10:1). –
C 49.03, H 7.30, Br 21.73.
1
5
27
5
f
1
H-NMR (200 MHz, CDCl ): δ = 7.73 (s, 1H, CH-8’),
3
7
5
.38 – 7.29 (m, 5H, Ar-Bzl), 5.87 – 5.50 (m, 2H, 12-H, 13-H),
E-14-Brom-4,7,10-trioxo-tetradec-12-ens a¨ ure (7)
.45 (s, 2H, CH -Bzl), 5.01 (s, 2H, NH ), 4.74 (d, 2H, 11-H ,
2
2
2
Man l o¨ st 1.00 g (2.7 mmol) Ester 6 in 13 ml Trifluores- J11,12 = 5.5 Hz), 3.87 (d, 2H, 14-H2, J14,13 = 5.1 Hz), 3.65 (t,
sigs a¨ ure und l a¨ ßt eine Stunde bei Raumtemp. r u¨ hren. An- 2H, 3-H2, J3,2 = 6.5 Hz), 3.55 – 3.45 (m, 8H, 5-,6-,8-,9-H2),
schließend wird die Trifluoressigs a¨ ure i. Vak. abdestilliert 2.45 (t, 2H, 2-H2, J2,3 = 6.5 Hz), 1.39 (s, 9H, C(CH3)3). –
1
3
und der R u¨ ckstand in 40 ml Chloroform aufgenommen. Die-
C-NMR (50.3 MHz; CDCl3): δ = 170.74 (C=O), 163.9
se L o¨ sung wird zweimal mit je 20 ml 0.75 M HCl ge- (C-4’), 159.2 (C-2’), 157.1 (C-6’), 144.3 (C-8’), 136.0 (Ar-
waschen, und anschließend extrahiert man die entstande- Bzl, quart.), 131.0, 128.5 (C-12,13), 128.2, 128:1, 126.6 (Ar-
ne Carbons a¨ ure dreimal mit 18 ml ges. NaHCO -L o¨ sung Bzl, tert), 106.9 (C-5’), 80.4 (C(CH3)3), 70.4, 70.3, 70.2 (C-
3
in die w a¨ ßrige Phase. Die w a¨ ßrige L o¨ sung wird, w a¨ hrend 5,6,8,9), 69.6 (C-11), 67.6 (CH2-Bzl), 66.7 (C-3), 48.4 (C-2),
man u¨ ber 30 ml Chloroform stark r u¨ hrt, mit konz. HCl auf 36.1 (C-14), 27.95 (C(CH3)3).
pH 1 anges a¨ uert. Nach Phasentrennung wird die w a¨ ßrige
Phase zweimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert, die verei- Ol; Rf 0.69 (Chloroform:Methanol=10:1). – H-NMR
Daten f u¨ r 8: Ausbeute: 270.9 mg (31 %); gelbes
¨
1
nigten organischen Extrakte w a¨ scht man zweimal mit ges. (400 MHz, CDCl ): δ = 7.55 (s, 1H, CH-8’), 7.47 – 7.23
3
NaCl-L o¨ sung, trocknet sie mit MgSO4 und entfernt das (m, 5H, Ar-Bzl), 5.89 – 5.82 und 5.71 – 5.64 (m, 2H, 12-H,
L o¨ sungsmittel i. Vak. Nach Trocknung i. Hochvak. erh a¨ lt 13-H), 5.52 (s, 2H, CH -Bzl), 4.95 (s, 2H, NH ), 4.62 (dd,
2
2
man das reine Produkt. – Ausbeute: 589 mg (70 %); gelbli- 2H, 11-H , J
= 5.7 Hz; J11,11 = 1.1 Hz), 3.97 (dd, 2H,
= 5.5 Hz; J14,14 = 1.2 Hz), 3.66 (t, 2H, 3-H2,
2
11,12
¨
1
ches Ol. – H-NMR (400 Hz, CDCl ): δ = 10.0−9.3 (s, 1H, 14-H , J
3
2
14,13
COOH), 5.92 – 5.75 (m, 2H, 12-H, 13-H), 3.98 (dd, 2H, 11- J3,2 = 6.6 Hz), 3.62 – 3.52 (m, 8H, 5-,6-,8-,9-CH ), 2.46 (t,
2
1
3
H , J
= 0.9 Hz), 3.89 (dd, 2H, 14-H , J
= 7.2 Hz, 2H, 2-H , J = 6.6 Hz), 1.40 (s, 9H, C(CH ) ). – C-NMR
14,13 2 2,3 3 3
2
11,12
2
J14,14 = 0.6 Hz), 3.70 (t, 2H, 3-H , J = 6.4 Hz), 3.62 – 3.51 (50.3 MHz, CDCl ): δ = 170.9 (C=O), 161.0 (C-6’), 159.3
2
3,2
3
(
m, 8H, 5-,6-,8-,9-CH ), 2.57 (t, 2H, 2-H , J = 6.4 Hz). – (C-2’), 154.0 (C-4’), 139.2 (C-8’), 136.5 (Ar-Bzl, quart.),
2 2 2,3
1
3
C-NMR (100.6 MHz; CDCl ): δ = 176.2 (C=O), 131.6, 131.0, 128.4 (C-12,13), 128.2, 128.0, 126.4 (Ar-Bzl, tert),
3
1
28.7 (C-12,13), 70.55, 70.44, 70.38 (C-5-,6-,8-,9), 69.6 (C- 115.5 (C-5’), 80.5 (C(CH ) ), 70.6; 70.4 (C-5,6,8,9), 69.7
3 3
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06
C. Barth et al. · Synthese von 6-O-Benzylguanin und seinen Anker-Konjugaten
(
C-11), 68.0 (CH -Bzl), 66.9 (C-3), 44.5 (C-2), 36.3 (C-14),
2
2
8.1 (C(CH ) ).
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