Neighbouring group effect of oxime functions in the dehydrogenation of 2-phenylpiperidine derivatives

Article abstract of DOI:10.1515/znb-2007-0614

Mercury(II)-induced dehydrogenation of α-(2-phenylpiperidin-l-yl)- acetophenone oximes 7 gives rise to two different iminium compounds which subsequently react with the neighbouring oxime group. With the mercury(II)-EDTA reagent, (E)-7 forms the cyclic nitrones 9 and 11a, b, whereas (Z)-7 is transformed into oxadiazines 12 and 13a, b. The pairs of diastereomers 11a, b and 13a, b result from the equilibrium involving an iminium oximate species. The introduction of electron donor or acceptor groups into the phenyl substituent in (E)-15 and (E)-16 does not influence significantly the direction of dehydrogenation. With mercury(II) acetate in dilute acetic acid no specifity of the oxime configuration is observed, and the nitrones and oxadiazines are produced together. This may be explained by a reaction with the acetate ion at the iminium oxime stage. NMR experiments in CDCl₃ have shown that treatment of nitrone 2 and oxadiazine 3 with CF3COOD causes ring cleavage by prototropy and after longer reaction times generates the same imidazole 23.

Full text of DOI:10.1515/znb-2007-0614

Reaktionsbeteiligung von Oximfunktionen bei der Dehydrierung von
2-Phenylpiperidin-Derivaten
Neighbouring Group Effect of Oxime Functions in the Dehydrogenation of 2-Phenylpiperidine
Derivatives
Hans Möhrle und Michael Gehlen
Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Heinrich-Heine-Universität,
Universitätsstr. 1, D-40225 Düsseldorf
Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H. Möhrle. E-mail: h.moehrle@uni-duesseldorf.de
Z. Naturforsch. 2007, 62b, 841 – 853; eingegangen am 23. Januar 2007
Mercury(II)-induced dehydrogenation of α-(2-phenylpiperidin-1-yl)-acetophenone oximes 7 gives
rise to two different iminium compounds which subsequently react with the neighbouring oxime
group. With the mercury(II)-EDTA reagent, (E)-7 forms the cyclic nitrones 9 and 11a, b, whereas
(Z)-7 is transformed into oxadiazines 12 and 13a, b. The pairs of diastereomers 11a, b and 13a, b
result from the equilibrium involving an iminium oximate species. The introduction of electron donor
or acceptor groups into the phenyl substituent in (E)-15 and (E)-16 does not influence significantly
the direction of dehydrogenation. With mercury(II) acetate in dilute acetic acid no specifity of the
oxime configuration is observed, and the nitrones and oxadiazines are produced together. This may
be explained by a reaction with the acetate ion at the iminium oxime stage. NMR experiments in
CDCl3 have shown that treatment of nitrone 2 and oxadiazine 3 with CF3COOD causes ring cleavage
by prototropy and after longer reaction times generates the same imidazole 23.
Key words: Hg(II)-induced Dehydrogenation, Oxime Participation, Nitrone, Oxadiazine,
Iminium Oximate
Einleitung
Es erhob sich deshalb die Frage, wie die analo-
gen 2-Phenylpiperidine bei der Dehydrierung reagie-
ren. Zwar weist das „Benzylcarbenium-Ion“ eine grö-
ßere Stabilität auf, aber die Ladungsdelokalisierung
könnte einen Angriff der Nachbargruppe erschweren.
Weiterhin wäre denkbar, dass die Phenylgruppe aus
sterischen Gründen die Bildung des N-mercurierten
Komplexes [5] behindert und damit zu einer konkur-
rierenden Entstehung beider möglichen Carbenium-
Iminium-Strukturen führt. Deshalb war eine Untersu-
chung der 2-Phenylpiperidin-Derivate notwendig.
Bereits früher [1] konnte gezeigt werden, dass E-
und Z-Oxime als Nachbargruppen bei der Dehydrie-
rung der N-substituierten Piperidine (E)-1 und (Z)-1
mit Quecksilber(II)-ethylendiamintetraacetat (Hg(II)-
EDTA) eine Reaktionsbeteiligung eingehen, die zu
dem Aminonitron 2 bzw. zum Oxadiazin 3 führt. Dabei
erfolgte die Dehydrierung ausschließlich innerhalb des
Heterocyclus unter Bildung eines cyclischen Iminium-
Ions, das mit der jeweiligen Oximgruppe einen Ring-
schluss ergab. Dies zeigte sich auch daran, dass sich
die Produkte in ihrer Reaktivität gegenüber Grignard-
Verbindungen als verkappte Iminiumstrukturen aus-
weisen.
Bei den entsprechenden 2-Methylpiperidinen (E/Z)-
4 war grundsätzlich eine Dehydrierung im Heterocy-
clus sowohl zur α-CH2- als auch zur α-Methingruppe
möglich. Da jedoch nur die angulären Methylderivate5
und 6 entstanden, wurde offensichtlich nur die Methin-
funktion [2, 3] dehydriert, was mit der höheren Stabi-
lität des tertiären Carbenium-Ions [4] korreliert (Sche-
ma 1).
Ergebnisse und Diskussion
Die Dehydrierung des E-Oxims von 2-Phenylpipe-
ridin-Derivat (E)-7 mit Hg(II)-EDTA verlief überra-
schend (Schema 2).
Zwar entsprach das abgeschiedene Quecksilber er-
wartungsgemäß einem Zweielektronen-Entzug, doch
dem Hauptprodukt, das aus der Basenphase mit Etha-
nol kristallisierte, konnte nach den NMR-spektrosko-
pischen Untersuchungen nur die Struktur eines Diaste-
reomeren-Gemischs des Nitrons 11 zukommen. Ledig-
0932–0776 / 07 / 0600–0841 $ 06.00 © 2007 Verlag der Zeitschrift für Naturforschung, Tübingen · http://znaturforsch.com
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842
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Schema 1.
lich als Nebenprodukt wurde aus der Mutterlauge das das anguläre Phenyldihydrooxadiazin12 in vergleichs-
isomere anguläre Phenylderivat 9 gewonnen, mit dem weise geringerer Ausbeute. Die HPLC-Analyse ergab
nach den bisherigen Erfahrungen an den 2-Methylpi- für das Diastereomeren-Gemisch 13 einen Anteil von
peridinen vorzugsweise zu rechnen war. Die Gesamt- 59 %. Die Isolierung der Verbindungen erfolgte nach
ausbeute an den Nitronen betrug 88 %. Das Verhältnis der Extraktion mit Methylenchlorid aus ammoniakali-
der Isomere wurde mit Hilfe der HPL-Chromatogra- schem Medium durch anschließende Säulenchromato-
phie untersucht, wobei das Diastereomeren-Gemisch graphie des Rückstands an Kieselgel (Schema 3).
11 91 % ausmachte, wogegen der Anteil an 9 nur 9 %
betrug.
Die Reaktionsmechanismen sind über die durch
Dehydrierung entstehenden verschiedenen cyclischen
Die Hg(II)-EDTA-Dehydrierung von (Z)-7 muss- Carbenium-Iminium-Ionen zu formulieren, welche
te aus Löslichkeitsgründen in einer Mischung aus N- durch nachfolgenden nucleophilen Angriff der Oxim-
Methylacetamid/Wasser vorgenommen werden. Wie Funktion, unter Beibehaltung ihrer Konfiguration, die
bei der Umsetzung des E-Isomers entstand auch hier Ringbildungen durchführen.
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843
Schema 4.
stoffatom. Bei diesen ist durch Phenylsubstituenten
in α-Position zum Piperidinstickstoffatom ein zwei-
tes Asymmetriezentrum vorhanden, so dass für bei-
de Verbindungen grundsätzlich jeweils zwei diastereo-
mere Racemate denkbar sind, die durch Ring- bzw.
Stickstoff-Inversion in verschiedenen Konformationen
auftreten können.
Die korrelierten 1H/1H- und 1H/13C-NMR-Spektren
ergaben zunächst, dass stets eine equatoriale Stellung
für den Phenylsubstituenten im Piperidinteil der Bicy-
clen zu fordern ist.
Schema 2.
Im 1H-NMR-Spektrum des Nitrons 11 in CDCl3
erscheinen neben dem Kernsatz der Hauptsubstanz
11a andeutungsweise die Signale einer zweiten Spe-
zies 11b. Nach etwa 72 h hat sich ein Gleichgewicht
11a : 11b von 47 : 53 eingestellt (Schema 4).
Im Spektrum von 11a tritt für das anguläre 8a-H
ein Triplett von Doppeldubletts auf, wobei die vicinale
axiale/axiale-Kopplung von 10.4 Hz mit 8-Hax, wei-
terhin die vicinale axiale/equatoriale Kopplung, sowie
zwei homoallylische Kopplungen [1] mit den Proto-
nen an C-3 enthalten sind. Letztere bilden mit 8a-H
ein AMX-System und zeigen eine geminale Kopplung
von 13.5 Hz. Das Doppeldublett bei 3.52 ppm ist dem
5-H zuzuordnen, wobei die Kopplungskonstante von
10.3 Hz dessen axiale Stellung beweist.
Schema 3.
Das Spektrum zeigt nach erfolgter Gleichgewichts-
einstellung einen neu erschienenen Kernsatz, der aus
NMR-Untersuchungen
Von besonderem Interesse sind die Strukturen der der Verbindung 11b resultiert. Das Signal für das equa-
Bicyclen 11 und 13 mit tertiärem angulärem Kohlen- toriale 8a-H zeigt eine entsprechend geringe Breite
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844
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durch die equatoriale/axiale Kopplung von 4.8 Hz und
die equatoriale/equatoriale Kopplung von 3.3 Hz. Für
die Konformation ist zusätzlich das Signal von 5-H
entscheidend, das mit einer vicinalen Kopplung von
11.3 Hz nur mit einer axialen Position zu vereinbaren
ist.
Ein Vergleich der 13C-NMR-Spektren der beiden
Isomere ermöglicht weitere Aussagen über die Ring-
verknüpfung der primär vorliegenden Form 11a. Die
Resonanzlagen von C-7 und C-8 in 11b sind um 3.5
bzw. 4.3 ppm gegenüber denen von 11a höherfel-
dig verschoben. Dieses Phänomen wurde bereits bei
ähnlichen 7-Hydroxynitronen beobachtet [6] und ist
Schema 5.
durch den γ-Effekt der axial angeordneten Nitron- baren Ringsystemen ebenfalls bevorzugt vorliegen-
funktion und zwar des Stickstoffatoms auf C-7 und den trans-verknüpften Bicyclus 13a an, wogegen das
des Sauerstoffatoms auf C-8 zu erklären. Dies bestä- equatoriale H-Atom am Brückenkopf ein Signal mit
tigt auch die trans-Konformation der Ringverknüp- 3Jeq/ax = 4.5 Hz hervorruft, das die cis-Konformation
fung in 11a, denn bei einer cis-Konformation müss- von 13b beweist.
te ein weiterer γ-Effekt, nämlich von C-3-auf C-6,
Im direkt nach dem Lösen der Substanz in CDCl3
1
auftreten. Da aber die Verschiebung von C-6 bei bei- aufgenommenen H-NMR-Spektrum von 13 entspre-
den Isomeren nahezu gleich ist, sichert dies die trans- chen die Integrationen einem Verhältnis von 13a : 13b
Konformation. Diese ist auch für das vergleichbare wie 58: 42. Nach 24 h hat sich der Anteil der cis-Form
Indolizidin und 3,5,6,7,8,8a-Hexahydroindolizinbeob- 13b auf 73 % erhöht. Die Äquilibrierung vom trans-
achtet worden [7, 8].
zum cis-Isomer widerspricht scheinbar den Untersu-
Die Gleichgewichtseinstellung von 11a und 11b chungen an den Verbindungen 14 mit gleichem Grund-
muss über eine Ringöffnung formuliert werden. Die gerüst [9] (Schema 5).
cyclische Mannich-Base unterliegt teilweise einer
Für die in 8-Position substituierten Pyrido-oxadi-
Retro-Mannich-Reaktion, die zur Bildung des Imi- azin-Derivate 14 wurde zwar ebenfalls eine Isomeri-
nium-oximat-Zwitterions 11z führt. Der erneute An- sierung festgestellt, doch lag direkt nach dem Lösen
griff der Nachbargruppe am sp2-hybridisierten plana- der Substanzen fast ausschließlich die jeweilige cis-
ren elektrophilen Zentrum ist nunmehr von zwei Sei- Form vor, während die trans-Verbindung 13a erst nach
ten möglich, so dass sowohl 11a als auch 11b entste- längerem Stehen der Probe gebildet wurde. Das cis/
hen können. Dabei muss es bei der Bildung von 11b trans-Verhältnis nach erfolgter Gleichgewichtseinstel-
zu einem Konfigurationswechsel am Brückenkopf-C- lung stimmt aber sehr gut mit dem von 14 überein.
Atom kommen, weshalb 11b ein Diastereomeres der
ursprünglichen Form 11a darstellt.
Die Erklärung dürfte in den unterschiedlichen phy-
sikalischen Eigenschaften der Oxadiazin-Abkömm-
Wie bei dem Nitron 11, so zeigen auch die NMR- linge liegen. So sollten die Verbindungen des Typs 14
Spektren des Oxadiazins 13 die Existenz zweier For- in Festform eine cis-Konformation besitzen. Im Ge-
men. Nach der Äquilibrierung in CDCl3-Lösung geht gensatz dazu scheint 13 als trans-Isomer zu kristallisie-
aus den Spektren aufgrund der gleichen Überlegun- ren, so dass die Äquilibrierung „von der anderen Seite“
gen wie bei 11 zwingend hervor, dass die Isomere sich erfolgt.
nicht durch Konformationsänderung ineinander über-
führen lassen, sondern Diastereomere darstellen.
Die Konfigurationsumkehr am Brückenkopf-C-
Atom erfolgt wie bei den isomeren Amino-nitronen
Die Konformation lässt sich aus den chemischen über das ringoffene Iminium-Ion 13z, wobei der nu-
Verschiebungen im 13C-NMR-Spektrum durch die γ- cleophile Angriff der Oximatfunktion von zwei Seiten
Effekte auf C-4, C-6 und C-8 bei der cis-Form 13b, möglich ist und demzufolge entweder zu 13a oder zu
hervorgerufen durch das axial ständige Sauerstoff- 13b führt (Schema 6).
atom, und gleichzeitig mit der Größe der vicinalen
Der uneinheitliche Verlauf der Reaktion mit Prä-
Kopplung von 9a-H bestimmen [7]. Das axiale angulä- ferenz für die sekundäre Carbeniumstruktur gegen-
re Proton mit 3Jax/ax = 9.7 Hz zeigt einen in vergleich- über der des tertiären α-Aminobenzyl-Kations bei der
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H. Möhrle – M. Gehlen · Oximfunktionen bei der Dehydrierung von 2-Phenylpiperidin-Derivaten
845
Schema 6.
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung von (E)-7 ist – im Ver-
gleich zu aliphatischen Substituenten – nicht eindeutig
zu erklären.
Allgemein wird als erster Schritt bei der Reaktion
mit Hg(II)-EDTA die Bildung eines N-mercurierten
Schema 7.
Komplexes angenommen, der aber nicht isoliert wer-
den kann. Die eigentliche Dehydrierung besteht in ei-
ner bimolekularen Eliminierung [10] unter Zerfall des
Komplexes, für die stereoelektronische Voraussetzun-
gen [11] erforderlich sind. Zwar ist in (E)-7 – als
freiem Amin – die axiale Stellung des Protons in 2-
Position im 2-Phenylpiperidin-Anteil durch das NMR-
Spektrum nachgewiesen, die jedoch im Hg-Komplex
nicht zwingend erhalten sein muss, so dass keine anti-
periplanare Anordnung gesichert ist.
Um zunächst elektronische Faktoren am 2-Aroma-
ten hinsichtlich eines kinetischen Einflusses auf die
Dehydrierung zu untersuchen, wurden aus dem Ami-
nonitron 2 mit entsprechenden Grignard-Verbindungen
die p-substituierten Phenylderivate (E)-15 und (E)-16
dargestellt (Schema 7).
die Zuordnung vergleichbare Werte. Es kam auch hier
zur Äquilibrierung zweier Formen mit trans- und cis-
verknüpftem Ringgerüst, wobei das trans-Isomer zu-
nächst überwog.
Als weitere Möglichkeit für die Beeinflussung der
Dehydrierungsrichtung bei den phenylierten Oximen
musste der sterische Anspruch des Komplexbildners
EDTA hinsichtlich der Wechselwirkung mit dem 2-
Phenylpiperidinrest diskutiert werden. Deshalb sollten
(E)- und (Z)-7 zum Vergleich mit dem sterisch weniger
anspruchsvollen Quecksilber(II)-acetat [12] umgesetzt
werden. Da Hg(OAc)2 im Gegensatz zu Hg(II)-EDTA
nur über eine Oxidationsstufe reagiert, wurden die iso-
meren Oxime 7 mit 4 Mol Hg(OAc)2 in 5 proz. Essig-
säure eine Stunde erhitzt.
Der Reaktionsverlauf war völlig überraschend. Un-
Die Hg(II)-EDTA-Dehydrierung von (E)-15 und ter deutlicher Abnahme der Gesamtausbeute im Ver-
gleich zur Hg(II)-EDTA-Dehydrierung entstanden so-
wohl aus (E)-7 als auch (Z)-7 jeweils alle vier iso-
meren cyclischen Mannich-Basen 9/11 und 12/13.
(E)-16 zeigte unter gleichen Bedingungen wie die von
(E)-7 nach der Produktverteilung, die mittels HPLC er-
mittelt wurde, keine entscheidende Änderung des Re-
aktionsverlaufs. Die Hauptprodukte sind immer die in Die Produktverteilung wurde mittels HPLC ermittelt
(Tab. 1).
Bei der Umsetzung von (E)-7 betrug der Anteil an
5-Position phenylierten Bicyclen, und die Dehydrie-
rungsrichtung wird durch Donor- oder Akzeptor-Sub-
stituenten in p-Position nicht signifikant beeinflusst. Nitronen nur 75 % und bei der von (Z)-7 der Anteil
Die Mannich-Basen 19 und 20 liegen wie das Ami- von Oxadiazinen lediglich 51 %, so dass in einem be-
nonitron 11 als Gemische diastereomerer Formen vor. trächtlichen Ausmaß jeweils Bicyclen entstanden wa-
Die NMR-spektroskopischen Messungen lieferten für ren, deren Konfiguration der Ausgangsverbindung wi-
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846
H. Möhrle – M. Gehlen · Oximfunktionen bei der Dehydrierung von 2-Phenylpiperidin-Derivaten
Tab. 1. Produktverteilung bei Hg(II)-Dehydrierungen mit
verschiedenen Oxidanzien.
Nitrone
Oxadiazine
Oxim
Oxidans
9
11
(%)
91
0
12
13
(%)
0
(%)
9
(%)
0
(E)-7
(Z)-7
Hg(II)-EDTA
Hg(OAc)2
0
41
59
(E)-7
(Z)-7
35
19
40
30
5
20
20
31
derspricht. Für die Beantwortung der Frage, ob der
Wechsel des Oxidans von Hg(II)-EDTA zu Hg(OAc)2
die Dehydrierungsrichtung bevorzugt, muss die Ver-
teilung von angulär phenylierten Derivaten 9 und 12
und solchen mit 2-Phenylpiperidin-Struktur 11 und 13
betrachtet werden. Aus (Z)-7 resultiert ein Verhältnis
von 39% angulären zu 61% 2-Phenylpiperidin-Deri-
vaten, was etwa dem der Hg(II)-EDTA-Dehydrierung
entspricht. Auch bei (E)-7 dominiert der 2-Phenylpi-
peridin-Anteil mit 60 % über die angulären Produkte,
wenngleich der Unterschied zu Hg(II)-EDTA größer
ist. Da die sterische Beeinflussung aber auf die Eli-
minierungsreaktion abzielt, kann festgestellt werden,
dass eine unterschiedliche Raumerfüllung der queck-
silberhaltigen Oxidantien nicht für die Dehydrierungs-
richtung verantwortlich sein kann.
Andererseits lag nahe anzunehmen, dass die of-
fensichtliche Konfigurationsumkehr der Oxime vom
niedrigen pH-Wert bei der Hg(OAc)2-Dehydrierung
verursacht wird, da hier im Gegensatz zur Hg(II)-
EDTA-Dehydrierung in 5 proz. Essigsäure gearbei-
tet wird. Deshalb wurden (E)-7 und (Z)-7 ohne Zu-
satz des Dehydrierungsreagenzes in 5 proz. Essigsäu-
re entsprechend erhitzt und die rohen Ansätze an-
schließend durch HPLC-Messungen ausgewertet. Da-
bei zeigte sich jedoch keine Konfigurationsumkehr in
nennenswertem Umfang. (Z)-7 wurde bis auf eine ge-
ringe Zersetzung unverändert zurückgewonnen, und
auch (E)-7 isomerisierte zu weniger als 2 %. Daher
sollte untersucht werden, ob die Isomerisierung nach
der Dehydrierungüber eine nachträgliche Ringöffnung
der Oxidationsprodukte verläuft. Dazu wurden die bi-
cyclischen Mannich-Basen 11 und 13 eine Stunde in
5 proz. Essigsäure erhitzt. Aber auch hier ergab die
HPLC-Analyse, dass weder eine Umwandlung des Ni-
trons 11 zum Oxadiazin 13 noch eine Isomerisierung
in umgekehrter Richtung stattgefunden hatte.
Schema 8.
bildeten Iminium-Ionen erfolgt (Schema 8). Durch die
hierdurch bewirkte Acidifizierung der exocyclischen
α-Methylengruppe können die vorhandenen Acetat-
Ionen in dem polaren Medium ein Proton abstrahieren,
woraus ein mesomeres Anion resultiert, das unter Ro-
tation [13] zu einer Konfigurationsänderungder Oxim-
gruppe führen kann. Der weitere Verlauf der Dehydrie-
rung erfolgt entsprechend.
Aminonitrone und Dihydrooxadiazine als verkappte
Iminium-Spezies
Aufgrund der Reaktionen von Aminonitronen und
Dihydrooxadiazinen mit magnesiumorganischen Ver-
bindungen [2, 3] wurden diese als verkappte Iminium-
Spezies angesehen. Die 1H-NMR-Spektren der Nitro-
ne 2 und 11 in CDCl3 zeigten keinerlei Hinweis auf die
Existenz einer offenkettigen Iminiumstruktur in einem
prototropen Gleichgewicht.
Nach Zusatz von deuterierter Trifluoressigsäure trat
offensichtlich die Protonierung des Piperidinstickstoff-
atoms mit der erwarteten Tieffeldverschiebung der
Methylen-Protonenin 3- und 5-Position sowie des Pro-
tons 8a-H um ca. 0.5 – 0.8 ppm ein. Bedeutungsvoll
war aber die Beobachtung, dass die Integration der
Methylengruppe in 8-Stellung um annähernd ein Pro-
ton abgenommen hatte, was durch eine Ringketten-
Tautomerie des Bicyclus 2 mit dem offenkettigen
Iminium-Ion (E)-21 bzw. der entsprechenden Enamin-
Form (E)-22 zu erklären ist, wobei nach partieller Deu-
terierung wieder Cyclisierung zum protonierten ring-
geschlossenen Nitron 2[D] erfolgt (Schema 9). Dies
ist ein indirekter Beweis für die Existenz eines inter-
Aus diesem Grund wurde angenommen, dass die mediären Iminium-Oxims (E)-21, das spektroskopisch
Konfigurationsänderung der Oximfunktion bei der nicht direkt nachweisbar ist, weil die Konzentration of-
Hg(OAc)2-Dehydrierung von (E)-7 und (Z)-7 erst auf fensichtlich unterhalb der Erfassungsgrenze der NMR-
der Stufe der primär unter Zwei-Elektronen-Entzugge- Methode liegt.
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H. Möhrle – M. Gehlen · Oximfunktionen bei der Dehydrierung von 2-Phenylpiperidin-Derivaten
847
Schema 9.
Wird die Probe nach einstündiger Einwirkung von dung 3[D] nachzuweisen, so dass offenbar der Wechsel
CF3COOD erneut vermessen, so liegt ein Gemisch aus der Konfiguration extrem langsam erfolgt. Die Lösung
◦
etwa gleichen Teilen von 2[D] und dem durch De- wurde daraufhin mehrere Stunden auf 60 C erwärmt
hydratisierung gebildeten Imidazolderivat 23[D] vor, und zeigte dann erst die Signale eines 1 : 1-Gemischs
wobei nach 24 h nur noch letzteres sichtbar ist. Die aus 3[D] und 23[D].
Struktur von 23 wird durch eine unabhängige Synthe-
Im Hinblick auf das Reaktionsmuster erfolgte die
se [14] belegt. Analoge Untersuchungen wurden mit Umsetzung des Nitrons 2 mit Reagenzien auf Dipo-
dem Nitron 11 durchgeführt. Die Experimente führten le. Trimethylsilylcyanid [15] reagiert mit 1,3-dipolaren
zum entsprechenden 2,5-Diphenylimidazol-Derivat 24 Verbindungen ähnlich wie Grignard-Verbindungen un-
(Schema 9).
ter Bildung von Silylethern [16, 17], die als entspre-
Das anellierte Oxadiazin-Derivat 3 zeigte bei den chend substituierte Hydroxylamin-Abkömmlinge auf-
NMR-Messungen grundsätzlich ein gleichartiges Si- gefasst werden können. Die Reaktion mit 2 indes führ-
gnalmuster wie 2. Bei Zugabe von CF3COOD erfolg- te jedoch zu dem offenkettigen Oximether 25 (Sche-
ten eine primäre Deuterierung über die ringgeöffne- ma 11).
te Enamin-Stufe und eine weitere Umsetzung bis zum
Andererseits liefert 2 mit Phenylisocyanat in einer
Endprodukt Imidazol 23 (Schema 10). Die Vorausset- [3+2]-Cycloaddition das Produkt 26. Obwohl das Oxa-
zung hierfür ist die α,β-ungesättigte Hydroxylamin- diazol 26 zwei Asymmetriezentren besitzt, liegt die
Spezies, die eine Konfigurationsumkehr zulässt. Aller- Verbindung nicht als Diastereomerengemisch vor, wie
dings ist die Reaktionsgeschwindigkeit sehr viel ge- das Fehlen doppelter Kernsätze im NMR-Spektrum
ringer als bei 2. Auch nach 24 h war nur das Kation beweist, und was durch die bekannte Stereoselektivi-
der in 9-Stellung partiell deuterierten Ausgangsverbin- tät der Cycloaddition erklärt wird. Insgesamt ist also
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848
H. Möhrle – M. Gehlen · Oximfunktionen bei der Dehydrierung von 2-Phenylpiperidin-Derivaten
Schema 10.
auch nach Einführung von Elektronen-Donator- oder
-Akzeptorgruppen in den 2-Phenyl-Substituent keine
signifikante Beeinflussung der Dehydrierungsrichtung
festzustellen. Die Dehydrierung der Oxime mit Hg(II)-
acetat in verdünnter Essigsäure generiert dagegen, un-
ter Verlust der Spezifität, sowohl aus (E)-7 als auch
aus (Z)-7 Nitrone und Oxadiazine nebeneinander bei
geringerer Gesamtausbeute. Untersuchungen hierzu
machen eine Konfigurationsänderung durch Acetat-
Einwirkung auf der Iminium-Oxim-Stufe wahrschein-
lich.
NMR-Experimente zeigen, dass bei dem Nitron 2
und Oxadiazin 3 in Deuterochloroform durch deute-
rierte Trifluoressigsäure eine prototrope Ringöffnung
erfolgt und nach unterschiedlich langer Einwirkungs-
zeit zum gleichen Imidazol 23 führt. Entsprechendes
gilt auch für die Nitrone 11 und Oxadiazine 13.
Schema 11.
Experimenteller Teil
festzuhalten, dass die Aminonitrone vom Typ 2 in Ab-
hängigkeit vom Reagens sowohl als Nitron wie auch
als Iminium-Oximat reagieren können.
Schmelzpunkte (unkorr.): Linström-Block. – CHN-Ana-
lysen: Mikroanalytisches Laboratorium der Heinrich-Heine-
Universität Düsseldorf (Analysator 2400 Perkin-Elmer).
IR: Perkin-Elmer IR-Spektralphotometer 177. MS: Finni-
gan 3500, Ionisationsenergie 70 eV. 1H-NMR: Varian FT-
80A, Varian XR-300 (TMS als interner Standard, δ-Skala
in ppm). 13C-NMR: Varian FT-80A, Bruker AC-200F, Bru-
ker AM-300, Varian XR 300. DC: DC-Alufolien Kiesel-
gel 60 F254 (Merck 5554). Detektion: a) UV-Löschung
bei 254 nm, b) Dragendorff-Reagenz, Nachsprühen mit
10 % Schwefelsäure. Fließmittel: I) CHCl3/EtOH/konz.
NH3 (90 : 10 : 1), II) CH2Cl2/Cyclohexan/EtOAc (4 : 3 : 3),
III) CH2Cl2/Hexan/MeOH (60 : 40 : 1). SC: Kieselgel 60
Merck, Korngröße 0.063 – 0.2 mm); Aluminiumoxid 90 aktiv
neutral, Akt. I, Merck). UV/vis: Spektralphotometer Perkin-
Elmer 554. HPLC: Chromatographie mit Hewlett-Packard
Zusammenfassend kann festgehalten werden:
Im Gegensatz zu aliphatisch 2-substituierten Pipe-
ridin-Derivaten mit Oxim-Nachbargruppen, bei denen
die Dehydrierung ausschließlich zur 2-Stellung ver-
läuft, tritt dies bei aromatischer 2-Substitution nicht
ein. Hier entstehen durch Oxim-Beteiligung vielmehr
Gemische aus angulären Phenylbicyclen und – nach
Äquilibrierung über die Iminiumoximat-Spezies – in
überwiegendem Maße diastereomere Gemische von 2-
Phenylpiperidin-Derivaten. Bei der Hg(II)-EDTA-De-
hydrierung unterliegt die Oxim-Konfiguration keiner
Veränderung, so dass aus E-Oximen jeweils Nitrone
und aus Z-Oximen Oxadiazine resultieren. Dabei ist 1084B; Detektion: UV, Photodioden-Array Detektor; Soft-
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H. Möhrle – M. Gehlen · Oximfunktionen bei der Dehydrierung von 2-Phenylpiperidin-Derivaten
849
ware: Waters 990. Weitere experimentelle Angaben, insbe- (%) = 292 (2) [M]+, 275 (3), 172 (33), 158 (14), 103 (100),
sondere spektroskopische Daten, vgl. Lit. [18].
91 (13), 77 (41). – C19H20N2O (292.4): ber. C 78.05, H 6.90,
N 9.58; gef. C 77.71, H 6.97, N 9.64.
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung (Allgemeine Vorschrift 1)
(E)-1-(2-Hydroximino-2-phenylethyl)-2-phenyl-3,4,5,6-
Sofern nichts anderes angegeben, wird unter Stan-
dardbedingungen modifiziert nach [19] verfahren: Die
für vier Oxid.-Äquiv. (entspr. der zweifach molaren
Menge an Oxidationsmittel bez. auf das zu dehydrie-
rende Amin) berechnete Menge an gelbem HgO und
Dinatriumethylendiamintetraacetat-Dihydrat wird in H2O
bis zur Lösung gerührt und im siedenden Wasserbad er-
wärmt. Anschließend wird die in EtOH gelöste Modellsub-
stanz hinzugefügt, unter N2 15 min. unter Rückfluss er-
hitzt, der Ansatz heiß filtriert und der Rückstand mit H2O,
EtOH und CH2Cl2 gewaschen. Das abgeschiedene Quecksil-
ber wird gravimetrisch bestimmt. Die organischen Lösemit-
tel werden i. Vak. entfernt. Nach dem Alkalisieren mit konz.
NH3-Lösung erfolgt erschöpfende Extraktion mit CH2Cl2.
Die organische Phase wird über Na2SO4getrocknet, i. Vak.
eingeengt und der Rückstand wie angegeben aufgearbeitet.
tetrahydropyridinium-perchlorat (9 · HClO4)
Aus einer Lösung von 9 in EtOH durch Zugabe von wäss-
riger Perchlorsäure. Weiße Kristalle aus MeOH. Ausb. 82 %.
Schmp.: 192 ◦C. – 1H-NMR (80 MHz, CD3OD): δ = 1.85 –
2.25 (m, 4 H, 4-H2, 5-H2), 3.17 (m, 2 H, 3-H2; nach 4 h quan-
titativ ausgetauscht), 4.06 (ꢀtꢀ, 2 H, 6-H2), 4.80 (?, ?, -CH2-
N); von HOD überlagert), 7.30 – 7.65 (m, 10 H, aromat. H). –
−
C19H21N2O+ClO4 (392.8): ber. C 58.09, H 5.39, N 7.13;
gef. C 57.80, H 5.55, N 7.20.
2,5-Diphenyl-3,5,6,7,8,8a-hexahydro-imidazo[1,2-a]-
pyridin-1-oxid (11)
Nach AV 1: Vgl. Darstellung 9. Aus EtOH weiße Na-
deln von 11. Ausb. 0.46 g (58 %). Schmp.: 204 ◦C. – UV/vis
(MeOH): λmax (lgεmax) = 290 nm (4.17). – IR (KBr): ν =
1445, 1233 cm−1 (C=N – O). –1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11a: δ = 1.57 – 1.86 (m, 4 H, 6-H2, 7-Hax, 8-Hax), 2.09 –
2.13 (m, 1 H, 7-Heq), 2.49 (ꢀdddꢀ, ꢀJꢀ = 11.3 Hz, ꢀJꢀ = 2.9 Hz,
Umsetzung bicyclischer Mannich-Basen mit Grignard-
Reagenzien (Allgemeine Vorschrift 2)
2
5
1 H, 8-Heq), 3.36 (dd, JM,A = 13.5 Hz, JM,X = 5.5 Hz,
Eine Suspension bzw. Lösung der Modellsubstanz in ab-
sol. Ether wird zu einer etherischen Lösung des Grignard-
Reagenzes – dargestellt aus den angegebenen Mengen Halo-
genverbindung und Mg-Spänen – getropft und anschließend
1 h rückfließend erhitzt. Hydrolyse erfolgt mit ges. NH4Cl-
Lösung und – wenn nötig – mit wenig 2 N HCl. Nach dem
Alkalisieren mit konz. NH3-Lösung wird die Etherschicht
abgetrennt und die wässrige Phase mit Ether und CH2Cl2
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet, i. Vak. eingeengt und umkristallisiert.
3
3
1 H, 3-HM), 3.52 (dd, Jax,ax = 10.3 Hz, Jax,eq = 3.0 Hz,
2
5
1 H, 5-Hax), 3.96 (dd, JA,M = 13.5 Hz, JA,X = 2.1 Hz,
3
1 H, 3-HA), 4.25 (dddd, Jax,ax = 10.4 Hz, 3Jax,eq = 2.5 Hz,
ꢀJꢀ = 5.5 Hz, ꢀJꢀ = 2.5 Hz, 1 H, 8a-Hax), 7.30 – 7.41 (m, 8 H,
p-/m-aromat. H [2-Ph], aromat. H [5-Ph]), 8.13 (ꢀddꢀ, 3J =
4
6.8 Hz, J = 3.1 Hz, 2 H, o-aromat. H [2-Ph]). Zur Signal-
zuordnung wurden, ebenso wie bei der äquilibrierten Pro-
be, COSY- und 1H/13C-korrelierte Spektren aufgenommen. –
13C-NMR (75 MHz, CDCl3, DEPT) 11a: δ = 23.05 (C-7),
26.75 (C-8), 34.98 (C-6), 52.81 (C-3), 65.70 (C-5), 88.72
(C-8a), 126.63 (o-C [2-Ph]), 127.45 (o-C [5-Ph]), 127.82
(ipso-C [2-Ph]), 127.93 (p-C [5-Ph]), 128.44/128.78 (m-
2,8a-Diphenyl-3,5,6,7,8,8a-hexahydro-imidazo[1,2-a]-
pyridin-1-oxid (9)
C [2-Ph/5-Ph]), 130.15 (p-C [2-Ph]), 137.58 (C-2), 141.06
1
Nach AV 1: Aus 0.80 g (2.72 mmol) (E)-7 [2], 2.2 Oxid.- (ipso-C [5-Ph]). – H-NMR (300 MHz, CDCl3, nach Äqui-
Äquiv. Hg(II)-EDTA, 30 mL EtOH/H2O (1 : 1); 1 h. Hg- librierung) 11b: δ = 1.47 – 2.00 (m, 5 H, 6-H2, 7-H2, 8-
Abscheidung: 0.50 g (92 % bez. auf 2 Oxid.-Äquiv.). Aus Hax), 2.91 (ꢀtddꢀ, 2J = 14.8 Hz, Jeq,ax = 4.0 Hz, Jeq,eq
=
=
=
=
=
3
3
3
3
EtOH kristallisiert 11, und die i. Vak. eingeengte Mutterlau- 2.0 Hz, 1 H, 8-Heq), 3.33 (dd, Jax,ax = 11.3 Hz, Jax,eq
ge ergibt durch säulenchromatographische Trennung an Kie- 3.0 Hz, 1 H, 5-Hax), 3.88 (dd, JB,A = 16.1 Hz, JB,X
2
5
2
5
selgel (Länge 20 cm, Durchmesser 2 cm) mit Fließmittel II: 0.6 Hz, 1 H, 3-HB), 4.00 (dd, JA,B = 16.1 Hz, JA,X
80 mg (10 %) 9, Rf = 0.72 [11 Rf = 0.36]. Farblose Nadeln 3.3 Hz, 1 H, 3-HA), 4.99 (ꢀdddꢀ, Jeq,ax = 4.8 Hz, Jeq,eq
3
3
von 9 aus Ether/Diisopropylether. Schmp.: 163 ◦C. – UV/vis 3.3 Hz, ꢀJꢀ = 3.3 Hz, 1 H, 8a-Heq), 7.29 – 7.44 (m, 8 H, p-/m-
(MeOH): λmax (lgεmax) = 295 nm (4.16). – IR (KBr): ν = aromat. H [2-Ph], aromat. H [5-Ph]), 8.15 – 8.21 (m, 2 H, o-
1445, 1233 cm−1 (C=N–O). – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3): aromat. H [2-Ph]). – 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, nach Äqui-
δ = 1.40 – 2.20 (m, 5 H, 6-H2, 7-H2, 8a-Hax), 2.45 – 2.95 (m, librierung) 11b: δ = 19.60 (C-7), 22.50 (C-8), 34.15 (C-6),
2 H, 8-Heq, 5-Hax), 2.95 – 3.25 (m, 1 H, 5-Heq), 3.85/4.08 55.70 (C-3), 63.77 (C-5), 88.17 (C-8a), 126.33 (o-C [2-Ph]),
(dd, 2J = 15.4 Hz, 2 H, 3-H2), 7.25 – 7.50 (m, 6 H, p-/m- 127.30 (o-C [5-Ph]), 127.52 (p-C [5-Ph]), 128.49 (ipso-C [2-
aromat. H), 7.60 – 7.80 (m, 2 H, o-aromat. H [8a-Ph]◦), 8.15 – Ph]), 128.60/128.62 (m-C [2-Ph/5-Ph]), 130.18 (p-C [2-Ph]),
◦
8.30 (m, 2 H, o-aromat. H [2-Ph]). – MS (EI, 150 C): m/z 135.87 (C-2), 143.70 (ipso-C [5-Ph]). – MS (EI, 130 C):
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850
H. Möhrle – M. Gehlen · Oximfunktionen bei der Dehydrierung von 2-Phenylpiperidin-Derivaten
m/z (%) = 292 (12) [M]+, 275 (15), 172 (48), 158 (48), 117 /p-C [6-Ph]), 128.45/128.73 (m-C [3-Ph/6-Ph]), 129.57 (p-
(63), 103 (100), 91 (67), 77 (50). – C19H20N2O (292.4): ber. C [3-Ph]), 134.33 (ipso-C [3-Ph]), 143.59 (ipso-C [6-Ph]),
C 78.05, H 6.90, N 9.58; gef. C 78.20, H 6.94, N 9.46.
153.28 (C-3). – MS (EI, 100 ◦C): m/z (%) = 292 (36) [M]+,
275 (27), 172 (45), 158 (37), 117 (67), 103 (100), 91 (71),
77 (46). – C19H20N2O (292.4): ber. C 78.05, H 6.90, N 9.58;
gef. C 77.88, H 6.65, N 9.47.
3,9a-Diphenyl-4,6,7,8,9,9a-hexahydro-pyrido[1,2-e]1,2,5-
oxadiazin (12)
Nach AV 1, modifiziert, aus 1.00
g (3.4 mmol)
(E)-2-[2-(4-Methoxyphenyl)-piperidino]-1-phenylethanon-
(Z)-7 [2], 2.2 Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA, 30 mL N-
Methylacetamid/H2O (1 : 1); 1 h. Hg-Abscheidung: 0.62 g
(91 % bez. auf 2 Oxid.-Äquiv.). Säulenchromatographische
Trennung von 500 mg des nach Einengen der organischen
Phase i. Vak. verbliebenen Rückstands an Kieselgel (Länge
15 cm, Durchmesser 2.2 cm) mit CH2Cl2: 110 mg (22 %) 12,
Rf = 0.55 [neben 280 mg (56 %) 13, Rf = 0.29]. Weiße Kris-
talle von 12 aus MeOH. Schmp.: 181 ◦C. – UV/vis (MeOH):
λmax (lgεmax) = 247 nm (4.07). – 1H-NMR (80 MHz,
CDCl3): δ = 1.50 – 2.15 (m, 6 H, 7 – 9-H2), 2.80 – 3.05 (m,
oxim [(E)-15]
Nach AV 2: Aus 1.90 g (8.8 mmol) 2 [1], 0.64 g
(26.4 mmol) Mg-Spänen und 4.94 g (26.4 mmol) p-
Bromanisol. Nach Entfernen des Lösemittels i. Vak. wird
der Rückstand in 2 N HCl aufgenommen und zweimal mit
Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird unter Eiskühlung
mit konz. NH3-Lösung alkalisiert und mit CH2Cl2 ausge-
schüttelt. Nach Trocknen über NaSO4 wird das Lösemittel
i. Vak. entfernt und der Rückstand aus EtOH/H2O kristalli-
siert. Weiße Kristalle. Ausb. 1.70 g (60 %). Schmp.: 108 ◦C. –
IR (KBr): ν = 3240 br (OH), 1630 (C=N) cm−1. – 1H-NMR
(80 MHz, [D6]DMSO): δ = 1.10 – 1.74 (m, 6 H, 3 – 5-H2
[Pip]), 1.74 – 2.17 (m, 1 H, 6-Hax [Pip]), 2.80 – 3.23 (m, 2 H,
2
2 H, 6-H2), 3.22/3.64 (dd, J = 18.3 Hz, 2 H, 4-H2), 7.25 –
7.65 (m, 10 H, aromat. H). – MS (EI, 100 ◦C): m/z (%) = 292
(19) [M]+, 275 (15), 172 (100), 158 (16), 103 (56), 91 (12),
77 (37). – C19H20N2O (292.4): ber. C 78.05, H 6.90, N 9.58;
gef. C 77.84, H 6.84, N 9.58.
2
2-H, 6-Heq [Pip]), 2.60/3.42 (dd, J = 13.0 Hz, 2 H, 2-H2),
3.71 (s, 3 H, OMe), 6.76 (ꢀdꢀ, 3J = 8.7 Hz, 2 H, 3-/5-H
[An]), 7.00 (ꢀdꢀ, 3J = 8.7 Hz, 2 H, 2-/6-H [An]), 7.31 (ꢀsꢀ,
5 H, aromat. H [Ph]), 10.74 (s, 1 H, OH, aust.). – MS (EI,
120 ◦C): m/z (%) = 324 (0.1) [M]+, 307 (59), 204 (21), 190
(17), 147 (38), 134 (45), 121 (62), 103 (100), 91 (59), 77
(58). – C20H24N2O2 (324.4): ber. C 74.05, H 7.46, N 8.64;
gef. C 74.05, H 7.41, N 8.68.
3,6-Diphenyl-4,6,7,8,9,9a-hexahydro-pyrido[1,2-e]-1,2,5-
oxadiazin (13)
Nach AV 1: Vgl. Darstellung 12. Aus MeOH weiße ◦Kris-
talle von 13. Ausb. 0.28 g (56 %). Schmp.: 130 – 137 C. –
UV/vis (MeOH): λmax (lgεmax) = 247 nm (4.04). – 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3) 13a: δ = 1.61 – 2.00 (m, 5 H, 7-H2, 8-
ꢀ
H2, 9-Hax), 2.17 (ꢀdꢀ, Jꢀ = 12.0 Hz, 1 H, 9-Heq), 3.19 (dd,
(E)-2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-piperidino]-1-phenyl-
ethanonoxim [(E)-16]
3
3Jax,ax = 10.5 Hz, Jax,eq = 3.5 Hz, 1 H, 6-Hax), 3.00/3.54
(dd, 2J = 17.7 Hz, 2 H, 4-H2), 4.11 (ꢀtꢀ, Jax,ax = 9.7 Hz,
3
3Jax,eq = 3.6 Hz, 1 H, 9a-Hax), 7.25 – 7.37 (m, 8 H, p-/m-
aromat. H [3-Ph], aromat. H [6-Ph]), 7.40 – 7.48 (m, 2 H,
o-aromat. H [3-Ph]). – 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 13b:
δ = 1.61 – 2.00 (m, 5 H, 7-H2, 8-H2, 9-Hax), 2.17 (ꢀdꢀ, ꢀJꢀ =
Nach AV 2: Aus 1.08 g (5.0 mmol) 2 [1], 0.24 g (10 mmol)
Mg-Spänen und 2.25 g (10 mmol) p-Brom-benzotrifluorid.
Gelbliche Kristalle aus EtOH. Ausb. 0.80 g (44 %). Schmp.:
139 ◦C. – IR (KBr): ν = 3240 br (OH), 1620 (C=N) cm−1. –
1H-NMR (80 MHz, [D6]DMSO): δ = 1.06 – 1.80 (m, 6 H,
3 – 5-H2[Pip]), 1.81 – 2.29 (m, 1 H, 6-Hax [Pip]), 2.96 – 3.28
(m, 2 H, 2-H, 6-Heq [Pip]), 2.72/3.34 (dd, 2J = 12.9 Hz, 2 H,
2-H2), 7.15 – 7.60 (m, ◦9 H, aromat. H), 10.77 (s, 1 H, OH,
aust.). – MS (EI, 110 C): m/z (%) = 362 (0.1) [M]+, 345
(31), 242 (21), 228 (19), 185 (13), 167 (39), 159 (32), 149
(100), 103 (54), 84 (18), 77 (29). – C20H21F3N2O (362.4):
ber. C 66.29, H 5.84, N 7.73; gef. C 66.47, H 5.87, N 7.92.
2
4
12.0 Hz, 1 H, 9-Heq), 3.45 (dd, JB,A = 18.9 Hz, J (W) =
1.3 Hz, 1 H, 4-HB), 3.78 (d, JA,B = 18.9 Hz, 1 H, 4-HA),
3.89 (dd, Jax,ax = 11.1 Hz, Jax,eq = 3.1 Hz, 1 H, 6-Hax),
2
3
3
3
3
5.07 (dd, Jeq,ax = 4.5 Hz, Jeq,eq = 2.0 Hz, 1 H, 9a-Heq),
7.25 – 7.37 (m, 8 H, p-/m-aromat. H [3-Ph], aromat. H [6-
Ph]), 7.40 – 7.48 (m, 2 H, o-aromat. H [3-Ph]). Zur Signal-
zuordnung wurden, ebenso wie bei der äquilibrierten Pro-
be, COSY- und 1H/13C-korrelierte Spektren aufgenommen. –
13C-NMR (75 MHz, CDCl3, DEPT) 13a: δ = 22.01 (C-8),
28.77 (C-9), 35.38 (C-7), 49.03 (C-4), 68.79 (C-6), 89.17
(C-9a), 125.15 (o-C [3-Ph]), 127.31 (o-C [6-Ph]), 127.67
(p-C [6-Ph]), 128.41 (m-C [3-Ph/6-Ph]), 129.75 (p-C [3-
Ph]), 133.78 (ipso-C [3-Ph]), 141.67 (ipso-C [6-Ph]), 154.06
8a-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-3,5,6,7,8,8a-hexahydro-
imidazo[1,2-a]pyridin-1-oxid (17)
Nach AV 1 modifiziert, aus 500 mg (1.54 mmol) (E)-15,
(C-3). – 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, nach Äquilibrierung) 2.2 Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA, 20 mL EtOH/H2O (1 : 1);
13b: δ = 18.83 (C-8), 28.46 (C-9), 35.57 (C-7), 46.52 (C-4), 1 h. Hg-Abscheidung: 0.29 g (93 % bez. auf 2 Oxid.-Äquiv.).
60.44 (C-6), 86.37 (C-9a), 124.87 (o-C [3-Ph]), 127.51 (o- Reinigungssäule: Aluminiumoxid (Länge 3 cm, Durchmes-
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H. Möhrle – M. Gehlen · Oximfunktionen bei der Dehydrierung von 2-Phenylpiperidin-Derivaten
851
ser 2.2 cm) Elution mit CH2Cl2; nach Entfernen des Lö- 2.07 – 2.12 (m, 1 H, 7-Heq), 2.48 (ꢀdꢀ, ꢀJꢀ = 11.2, 1 H, 8-Heq),
semittels kristallisiert 19 aus dem Rückstand nach Zuga- 3.35 (dd, 2JB,A = 13.5 Hz, 5JB,X = 5.4 Hz, 1 H, 3-HB), 3.46
be von EtOH. Aus der i. Vak. eingeengten Mutterlauge (dd, 3Jax,ax = 10.0 Hz, 3Jax,eq = 3.1 Hz, 1 H, 5-Hax), 3.81 (s,
kann durch säulenchromatographische Trennung an Kiesel- 3 H, OMe), 3.93 (dd, 2JA,B = 13.5 Hz, 5JA,X = 1.8 Hz, 1 H,
3
gel (Länge 15 cm, Durchmesser 2.2 cm) mit Fließmittel III 3-HA), 4.19 – 4.25 (m, 1 H, 8a-Hax), 6.91 (ꢀdꢀ, J = 8.6 Hz,
30 mg (6 %) 17, Rf = 0.70 [19 Rf = 0.44], gewonnen wer- 2 H, 3-/5-aromat. H [An]), 7.29 (ꢀdꢀ, 3J = 8.6 Hz, 2 H, 2-/6-
den. Gelbliche Kristalle von 17 aus Diisopropylether/Hexan. aromat. H [An]), 7.34 – 7.42 (m, 3 H, p-/m-aromat. H [Ph]),
Schmp.: 100 ◦C. – IR (KBr): ν = 1550, 1222 cm−1 C=N–O. – 8.13 (ꢀddꢀ, 3J = 7.3 Hz, 4J = 3.0 Hz, 2 H, o-aromat. H [Ph]). –
1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 1.35 – 2.25 (m, 5 H, 6-H2, 13C-NMR (50 MHz, CDCl3, DEPT) 19a: δ = 22.92 (C-7),
7-H2, 8a-Hax), 2.45 – 2.80 (m, 2 H, 8-Heq, 5-Hax), 2.90 – 3.25 26.64 (C-8), 34.73 (C-6), 52.62 (C-3), 55.11 (OCH3), 64.82
(m, 1 H, 5-Heq), 3.77 (s, 3 H, OMe), 3.91/4.13 (dd, 2J = (C-5), 88.61 (C-8a), 113.96 (C-2/6 [An]), 126.48 (o-C [Ph]),
15.2 Hz, 2 H, 3-H2), 6.85 (ꢀdꢀ, 3J = 8.9 Hz, 2 H, 3-/5-aromat. 127.73 (ipso-C [Ph]), 128.30/128.39 (C-3/5 [An], m-C [Ph]),
H [An]), 7.27 – 7.50 (m, 3 H, p-/m-aromat. H [Ph]), 7.66 129.99 (p-C [Ph]), 132.94 (C-1 [An]), 137.44 (C-2), 159.10
(ꢀdꢀ, 3J = 8.9 Hz, 2 H, 2-/6-aromat. H [An]), 8.24 (ꢀddꢀ, (C-4 [An]). – 1H-NMR (200 MHz, CDCl3, nach Äquilibrie-
3J = 6.8 ◦Hz, 4J = 3.0 Hz, 2 H, o-aromat. H [Ph]). – MS rung) 19b: δ = 1.40 – 2.00 (m, 5 H, 6-H2, 7-H2, 8-Hax), 2.90
(EI, 100 C): m/z (%) = 322 (6) [M]+, 305 (4), 202 (90), (ꢀdꢀ, ꢀJꢀ = 15.0 Hz, 1 H, 8-Heq), 3.20 – 3.39 (m, 2 H, 5-Hax
,
188 (22), 133 (38), 121 (11), 103 (70), 91 (16), 77 (45), 42 3-HB; B-Teil von ABX, überlagert von 3-HB von 19a), 3.80
(100). – C20H22N2O2 (322.4): ber. C 74.51, H 6.88, N 8.69; (s, 3 H, OMe), 3.89 – 3.96 ( m, 1 H, 3-HA, A-Teil von
gef. C 74.41, H 7.01, N 8.40.
ABX, überlagert von 3-HA von 19a), 4.97 (ꢀsꢀ, 1 H, 8a-Heq
;
X-Teil von ABX), 6.88 (d, 2 H, 3-/5-aromat. H [An]), 7.27 –
7.42 (m, 5 H, p-/m-aromat. H [Ph], 2-/6-aromat. H [An]),
8.11 – 8.22 (m, 2 H, o-aromat. H [Ph]). Zur Signalzuordnung
wurden bei der äquilibrierten Probe COSY- und 1H/13C-
korrelierte Spektren aufgenommen. – 13C-NMR (50 MHz,
CDCl3, nach Äquilibrierung) 19b: δ = 19.52 (C-7), 22.37
(C-8), 34.08 (C-6), 55.14 (OCH3), 55.35 (C-3), 62.99 (C-5),
88.12 (C-8a), 113.83 (C-2/6 [An]), 126.19 (o-C [Ph]), ? (ip-
so-C [Ph]), 128.24/128.48 (C-3/5 [An], m-C [Ph]), 130.03
(p-C [Ph]), 135.64 (C-1 [An]), 135.72 (C-2), 158.87 (C-4
[An]). – MS (EI, 150 ◦C): m/z (%) = 322 (18) [M]+, 305 (9),
203 (6), 188 (13), 147 (54), 134 (48), 121 (39), 103 (100), 91
(37), 77 (34). – C20H22N2O2 (322.4): ber. C 74.51, H 6.88,
N 8.69; gef. C 74.32, H 6.77, N 8.45.
8a-(4-Trifluormethylphenyl)-2-phenyl-3,5,6,7,8,8a-hexa-
hydro-imidazo[1,2-a]pyridin-1-oxid (18)
Nach AV 1 modifiziert, aus 1.20 g (3.3 mmol) (E)-16,
2.2 Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA, 20 mL EtOH/H2O (1 : 1);
1 h. Hg-Abscheidung: 0.59 g (89 % bez. auf 2 Oxid.-Äquiv.).
Reinigungssäule: Aluminiumoxid (Länge 5 cm, Durchmes-
ser 2.2 cm) Elution mit CH2Cl2; nach Entfernen des Lö-
semittels kristallisiert 20 aus dem Rückstand nach Zugabe
von EtOH. Durch säulenchromatographische Trennung von
800 mg des nach dem Entfernen des Lösemittels i. Vak. ver-
bliebenen Rückstands an Kieselgel (Länge 18 cm, Durch-
messer 2.5 cm) mit Fließmittel II können 9 mg (1.1 %) 18,
Rf = 0.85 [20 Rf = 0.37], gewonnen werden. Weiße ◦Kris-
◦
talle von 18 aus Petrolether (60/80 C). Schmp.: 83 C. –
IR (KBr): ν = 1550, 1235 cm−1 (C=N–O). – 1H-NMR
(200 MHz, CDCl3): δ = 1.25 – 2.05 (m, 5 H, 6-H2, 7-H2,
8a-Hax), 2.55 – 2.92 (m, 2 H, 8-Heq, 5-Hax), 3.05 – 3.25 (m,
1 H, 5-Heq), 3.93/4.10 (dd, 2J = 15.5 Hz, 2 H, 3-H2),
7.35 – 7.70 (m, 5 H, p-/m-aromat. H [Ph], 3-/5-aromat. H
[Ar–CF3]), 7.91 (ꢀdꢀ, 3J = 8.4 Hz, 2 H, 2-/6-aromat. H
[Ar◦–CF3]), 8.19 – 8.27 (m, 2 H, o-aromat. H [Ph]). – MS (EI,
80 C): m/z (%) = 360 (0.6) [M]+, 344 (0.8), 240 (13), 226
(5), 171 (7), 159 (3), 103 (26), 84 (44), 69 (33), 56 (100), 41
(100). – C20H19F3N2O (360.4): ber. C 66.66, H 5.31, N 7.77;
gef. C 66.82, H 5.48, N 7.49.
5-(4-Trifluormethylphenyl)-2-phenyl-3,5,6,7,8,8a-hexa-
hydro-[1,2-a]pyridin-1-oxid (20)
Nach AV 1: Vgl. Darstellung 18. Aus Ether weiße Kristal-
le von 20. Ausb. 0.62 g (52 %). Schmp.: 173 ◦C. – IR (KBr):
ν = 1545, 1232 cm−1 (C=N–O). – 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3) 20a: δ = 1.50 – 1.90 (m, 4 H, 6-H2, 7-Hax, 8-Hax),
2.06 – 2.18 (m, 1 H, 7-Heq), 2.51 (ꢀdꢀ, ꢀJꢀ = 12.0, 1 H, 8-Heq),
2
5
3.48 (dd, JM,A = 13.2 Hz, JM,X = 5.4 Hz, 1 H, 3-HM),
3.62 (dd, 3Jax,ax = 9.6 Hz, 3Jax,eq = 3.0 Hz, 1 H, 5-Hax), 3.98
2
5
(dd, JA,M = 13.2 Hz, JA,X = 2.0 Hz, 1 H, 3-HA), 4.22 –
4.35 (m, 1 H, 8a-Hax), 7.39 (ꢀtꢀ, 3 H, p-/m-aromat. H [Ph]),
7.52 (ꢀdꢀ, 3J = 7.5 Hz, 2 H, 2-/6-aromat. H, [Ar–CF3]), 7.67
5-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-3,5,6,7,8,8a-hexahydro-
[1,2-a]pyridin-1-oxid (19)
(ꢀdꢀ, J = 7.5 Hz, 2 H, 3-/5-aromat. H [Ar–CF3]), 8.15 (ꢀtꢀ,
3
2 H, o-aromat. H [Ph]). Zur Signalzuordnung wurden bei der
Nach AV 1: Vgl. Darstellung 17. Aus EtOH weiße Kristal- äquilibrierten Probe COSY- und 1H/13C-korrelierte Spek-
le von 19. Ausb. 240 mg (48 %). Schmp.: 144 ◦C. – IR (KBr): tren aufgenommen. – 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, DEPT)
ν = 1550, 1235 cm−1 (C=N – O). – 1H-NMR (200 MHz, 20a: δ = 22.98 (C-7), 26.68 (C-8), 35.10 (C-6), 52.81 (C-3),
CDCl3) 19a: δ = 1.51 – 1.82 (m, 4 H, 6-H2, 7-Hax, 8-Hax), 65.35 (C-5), 88.59 (C-8a), 124.07 (CF3, q; 1JC,F = 272 Hz),
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852
H. Möhrle – M. Gehlen · Oximfunktionen bei der Dehydrierung von 2-Phenylpiperidin-Derivaten
125.86 (C-3/5 q; 3JC,F = 4 Hz [Ar–CF3]), 126.62 (o-C [Ph]), (29), 96 (88), 77 (41), 73 (100). – C17H25N3OSi (315.5): ber.
127.75 (ipso-C [Ph]), 127.83 (C-2/6 [Ar–CF3]), 128.54 (m- C 64.72, H 7.99, N 13.32; gef. C 64.70, H 8.01, N 13.19.
C, [Ph]), 130.26 (C-4, q; 2JC,F = 32 Hz [Ar–CF3]), 130.30 (p-
2-Oxo-1,10a-diphenyl-perhydro-[1,2,4]oxadiazolo
C [Ph]), 137.28 (C-2), 145.20 (C-1, [Ar–CF3]). – 1H-NMR
[2ꢀ,3ꢀ : 3,4]imidazo[1,2-a]pyridin (26)
(300 MHz, CDCl3, nach Äquilibrierung) 20ꢀb: δ = 1.47 –
1.99 (m, 5 H, 6-H2, 7-H2, 8-Hax), 2.93 (ꢀdꢀ, Jꢀ = 15.0 Hz,
0.60 g (2.8 mmol) 2 werden in 15 mL absol. Benzol gelöst
und mit 0.40 g (3.4 mmol) Phenylisocyanat versetzt. Nach
24 h Rühren bei R. T. wird das Lösemittel i. Vak. entfernt
und der Rückstand aus Ethanol kristallisiert. Weiße Kristal-
ꢀ
1 H, 8-Heq), 3.43 (ꢀdꢀ, Jꢀ = 8.6 Hz, 1 H, 5-Hax), 3.80 (d,
2
2JB,A = 16.0 Hz, 1 H, 3-HB), 4.05 (dd, JA,B = 16.0 Hz,
5JA,X = 2.7 Hz, 1 H, 3-HA), 5.00 (ꢀsꢀ, 1 H, 8a-Heq, X-Teil
von ABX), 7.37 – 7.66 (m, 7 H, p-/m-aromat. H [Ph], aro-
mat. H [Ar–CF3]), 8.13 – 8.19 (m, 2 H, o-aromat. H [Ph]). –
13C-NMR (75 MHz, CDCl3, nach Äquilibrierung) 20b: δ =
19.48 (C-7), 22.46 (C-8), 34.21 (C-6), 55.93 (C-3), 63.56
(C-5), 87.99 (C-8a), 124.17 (CF3, q; 1JC,F = 271 Hz), 125.69
(C-3/5 q; 3JC,F = 4 Hz [Ar–CF3]), 126.33 (o-C [Ph]), 127.65
(C-2/6 [Ar–CF3]), 128.45 (ipso-C [Ph]), 128.70 (m-C [Ph]),
129.86 (C-4, q; 2JC,F = 32 Hz [Ar–CF3]), 130.33 (p-C [Ph]),
◦
le. Ausb. 0.75 g (80 %). Schmp.: 113 C. – IR (KBr): ν =
1760 cm−1 (C=O). – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 1.45 –
2.50 (m, 7 H, 5 – 7-H2, 8-Hax3), 2.95 – 3.25 (m, 1 H, 8-Heq),
3
3.43 (dd, Jax,ax = 8.5 Hz, Jax,eq = 3.1 Hz, 1 H, 4a-H),
3.13/3.90 (dd, 2J = 10.0 Hz, 2 H, 10-H2), 7.18 – 7.53 (m,
◦
10 H, aromat. H). – MS (EI, 120 C): m/z (%) = 335 (0.03)
[M]+, 291 (0.1), 216 (3), 199 (4), 119 (9), 103 (12), 97
(100), 91 (12), 77 (27). – C20H21N3O2 (335.4): ber. C 71.62,
H 6.31, N 12.53; gef. C 71.48, H 6.38, N 12.54.
◦
135.58 (C-2), 147.93 (C-1 [Ar–CF3]). – MS (EI, 150 C):
m/z (%) = 360 (5) [M]+, 240 (20), 226 (11), 185 (21), 172
(24), 159 (25), 103 (100), 91 (10), 77 (39). – C20H19F3N2O
(360.4): ber. C 66.66, H 5.31, N 7.77; gef. C 66.93, H 5.38,
N 7.83.
Dehydrierung von (E)-7 mit Hg(II)-acetat
460 mg (1.56 mmol) (E)-7 werden in 20 mL 5 % Es-
sigsäure suspendiert, mit 1.99 g (6.24 mmol) Hg(OAc)2 in
15 mL 5 % Essigsäure versetzt und 1 h im siedenden Was-
serbad unter N2 erhitzt. Danach wird filtriert und der Rück-
stand mit CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten Filtrate wer-
den nach Zugabe von 1.16 g (3.12 mmol) EDTA unter Eis-
kühlung mit konz. NH3-Lösung alkalisiert. Anschließend
wird mit CH2Cl2 erschöpfend extrahiert, die organische Pha-
se zweimal mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet
und i. Vak. eingeengt. Zur quantitativen Auswertung sind
zwei Trennsysteme erforderlich, da sich 9 unter den Bedin-
gungen b) zersetzt, was durch Basislinienversatz angezeigt
wird. Der Anteil von 9/11 am Gemisch wird nach Metho-
de a), der von 12/13 nach b) bestimmt.
2,5-Diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin (24)
Darstellung aus 250 mg (0.86 mmol) 11 und 5 mL
3 N ethanolischer KOH analog Lit. [14]. Weiße Kristalle
aus Ether/Diisopropylether. Ausb. 200 mg (85 %). Schmp.:
◦
141 C. – IR (KBr): ν = 1630 cm−1 (C=N). – 1H-NMR
(80 MHz, CDCl3): δ = 1.70 – 2.50 (m, 4 H, 6-H2, 7-H2),
3
3
3.03 (ꢀtꢀ, 2 H, 8-H2), 5F.16 (dd, Jax,ax = 6.8 Hz, Jax,eq
=
5.1 Hz, 1 H, 5-Hax), 6.81 (s, 1 H, 3-H), 7.05 – 7.42 (m, 8
H, p-/m-aromat. H [2-Ph]; aromat. H [5-Ph]), 7.64 – 7.76 (m,
2 H, o-aromat. H [2-Ph]). – MS (EI, 150 ◦C): m/z (%) = 274
(21) [M]+, 197 (6), 183 (11), 157 (100), 117 (31), 103 (50),
91 (49), 77 (48). – C19H18N2 (274.4): ber. C 83.18, H 6.61,
N 10.21; gef. C 83.26, H 6.58, N 10.37.
a) Säule: (Knauer) Hypersil, 5 µm, 250 × 4 mm. Fließ-
mittel: CH2Cl2/MeOH (99.25 : 0.75). Inj.Vol.: 10 µL. Fluss:
1 mL/min. Detektion: 300 nm. Probe in CH2Cl2. 12/13 (Ge-
misch): Rt = 2.50 min; 9: Rt = 3.96 min; 11 (Diastereome-
re): Rt = 7.90 min. b) Säule: (Merck) Hibar LiChroSorb RP
18, 7 µm, 250 × 4 mm. Fließmittel: CH3CN/H2O (67 : 33).
Inj.Vol.: 4 µL. Fluss: 1 mL/min. Detektion: 247 nm. Probe in
CH3CN. 11 (Diastereomere): Rt = 6.94 min; 9: Rt = 7.86 min;
13 (Diastereomere): Rt = 9.09 min; 12: 10.33 min.
(E)-2-(2-Cyanpiperidino)-O-trimethylsilyl-1-phenyl-
ethanonoxim (25)
0.50 g (2.3 mmol) 2 werden in 10 mL absol. Benzol ge-
löst und mit 0.46 g (4.6 mmol) Trimethylsilylcyanid versetzt.
Nach 48 h Rühren bei R. T. wird das Lösemittel i. Vak. ent-
◦
fernt und der Rückstand im Kugelrohr◦bei 220 C/0.4 mbar
Anteile: 9 (35 %), 12 (5 %), 11 (40 %), 13 (20 %).
destilliert: Farbloses Öl, das bei −20 C durchkristallisiert.
Ausb. 0.60 g (83 %). Schmp.: 54 ◦C. – IR (KBr): ν =
2220 cm−1 (CN). – 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.23
Dehydrierung von (Z)-7 mit Hg(II)-acetat
Umsetzung und Bedingungen analog (E)-7. Ansatz:
(s, 9 H, 3 × Me), 1.45 – 1.92 (m, 6 H, 3 – 5-H2 [Pip]), 2.47 1.00 g (3.4 mmol) (Z)-7, 4.33 g (13.6 mmol) Hg(OAc)2,
3
3
(ꢀdtꢀ, Jax,eq = 3.0 Hz, Jax,ax
=
2J = 11.0 Hz, 1 H, 6-Hax 50 mL 5 % Esssigsäure, 2.53 g (6.8 mmol) EDTA. a) 12/13
[Pip]), 2.81 (ꢀdꢀ, ꢀJꢀ = 12.0 Hz, 1 H, 6-Heq3 [Pip]), 3.48/3.50 (Gemisch): Rt = 2.46 min; 9: Rt = 3.94 min; 11 (Diastereo-
(dd, 2J = 13.2 Hz, 2 H, 2-H2), 3.93 (ꢀtꢀ, J = 3.6 Hz, 1 H, mere): Rt = 7.95 min. b) 11 (Diastereomere): Rt = 6.98 min;
2-H [Pip]), 7.34 – 7.39 (m, 3 H, p-/m-aromat. H), 7.61 – 7.65 9: Rt = 7.90 min; 13 (Diastereomere): Rt = 9.04 min; 12:
(m, 2 H, o-aromat. H). – MS (EI, 100 ◦C): m/z (%) = 300 (2), 10.28 min.
226 (9), 207 (23), 199 (24), 192 (25), 123 (72), 118 (41), 103
Anteile: 9 (19 %), 12 (20 %), 11 (30 %), 13 (31 %).
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H. Möhrle – M. Gehlen · Oximfunktionen bei der Dehydrierung von 2-Phenylpiperidin-Derivaten
853
Dank
Herrn Dr. A. Steigel, Institut für Organische Chemie und
Makromolekulare Chemie der Universität Düsseldorf, dan-
ken wir für die Aufnahme der 75 MHz 13C-NMR-Spektren
und dem Fonds der Chemischen Industrie für die Förderung
dieser Arbeit.
[10] F. Bohlmann, C. Arndt, Chem. Ber. 1958, 91, 2167 –
2175.
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H. Heusser, Helv. Chim. Acta 1955, 38, 411 – 420.
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