Reactivity of α-phosphonylketones in Gewald reaction: Synthesis of new aminophosphonothiophene derivatives

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The reaction of α -phosphonylketones 1 with active methylenenitriles 2 leads to phosphonoalkylidenes 3. The reaction of compounds 3 with sulfur under basic conditions leads to the new 2-amino-4-phosphonothiophenes 4. The structure of all obtained products

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Phosphorus, Sulfur, and Silicon
and the Related Elements
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Reactivite Des α -
Phosphonylketones Dans la
Reaction de Gewald: Synthese
de Nouveaux Derives de
L′aminophosphonothiophene
Noureddine Said a , Soufiane Touil a , Azaiez Ben
Akacha a & Mohamed Lotfi Efrit a
a Laboratoire de Synthèse Organique et
Hétérocyclique, Département de Chimie, Faculté
des Sciences de Tunis , El Manar, Tunisie
Published online: 10 Oct 2008.
To cite this article: Noureddine Said , Soufiane Touil , Azaiez Ben Akacha & Mohamed
Lotfi Efrit (2008) Reactivite Des α -Phosphonylketones Dans la Reaction de Gewald:
Synthese de Nouveaux Derives de L′aminophosphonothiophene, Phosphorus, Sulfur,
and Silicon and the Related Elements, 183:11, 2726-2733
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Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 183:2726–2733, 2008
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ISSN: 1042-6507 print / 1563-5325 online
DOI: 10.1080/10426500801969357
Reactivite Des α-Phosphonylketones Dans la Reaction de
Gewald: Synthese de Nouveaux Derives de
Lꢀaminophosphonothiophene
Noureddine Said, Soufiane Touil, Azaiez Ben Akacha, et
Mohamed Lotfi Efrit
Laboratoire de Synthe`se Organique et He´te´rocyclique, De´partement de
Chimie, Faculte´ des Sciences de Tunis, El Manar, Tunisie
The reaction of α-phosphonylketones 1 with active methylenenitriles 2 leads to phos-
phonoalkylidenes 3. The reaction of compounds 3 with sulfur under basic conditions
leads to the new 2-amino-4-phosphonothiophenes 4. The structure of all obtained
products was confirmed by NMR (1H, 31P, 13C) and IR spectroscopy, and in some
cases by mass spectrometry.
Keywords α-Phosphonylketones; 2-amino-4-phosphonothiophenes; active methylenen-
itriles; Gewald reaction
INTRODUCTION
La synthe`se des de´rive´s du thiophe`ne via la re´action de Gewald1–2
fait depuis quelques anne´es l’objet d’intenses travaux de recherche.3–13
L’inte´reˆt suscite´ par ces compose´s provient notamment de leur utilite´
comme interme´diaires cle´s dans la synthe`se de mole´cules biologique-
ment actives. 4,7,8,14−18
Dans le cadre de cette orientation, nous nous sommes inte´resse´s,
depuis quelques anne´es, a` la synthe`se de nouvelles familles
d’aminophosphonothiophe`nes par application de la re´action de
Gewald a` des ce´tones β ou γ -phosphonate´es19–21 et a` des γ ,γ ’-
diphosphonylce´tones.22
Le pre´sent travail vise a` comple´ter et a` de´velopper ces recherches.
L’objectif que nous nous sommes assigne´ est la synthe`se des nou-
veaux 2-amino-4-phosphono-thiophe`nes 4, dont l’e´tape cle´ est une
cyclocondensation de type Gewald entre une ce´tone α-phosphonyle´e et
un me´thyle`nenitrile active´ en pre´sence de soufre.
Received 3 February 2008; accepted 7 February 2008.
Address correspondence to Dr. Soufiane Touil, Laboratoire de Synthe`se Organique et
He´te´rocyclique, De´partement de Chimie, Faculte´ des Sciences de Tunis, 2092 El Manar,
Tunisie. E-mail: soufiane.touil@fsb.rnu.tn
2726

Nouveaux Derives de L’aminophosphonothiophene
2727
RESULTATS ET DISCUSSION
La condensation mole a` mole d’une α-phosphonylce´tone 1 avec un
me´thyle`nenitrile active´ 2, re´alise´e sous reflux de benze`ne, en pre´sence
de quantite´s catalytiques d’ace´tate d’ammonium et d’acide ace´tique a
permis d’isoler, dans une premie`re e´tape, l’alkylide`ne α-phosphonyle´ 3.
L’action du soufre sur les compose´s 3, conduite dans l’e´thanol a` 50◦C,
en pre´sence de die´thylamine comme catalyseur, fournit les 2-amino-
4-phosphonothiophe`nes 4 avec des rendements variant de 40 a` 80%
(Sche´ma 1).
4a
4b
4c
4d
4e
4f
4g
R
X
Y
Me
OEt
Me
OEt
Me
OEt
Me
OMe
CN
Me
OMe
CO2Et
H
OEt
CN
H
Oet
CO2Et
CN CO2Et C(O)NH2
4h
4i
4j
4k
4l
4m
4n
R
X
Y
Me
Ph
Me
Ph
Ph
OEt
CN
Ph
OEt
Ph
OEt
Ph
OMe
CN
Ph
Ome
CO2Et
CN CO2Et
CO2Et C(O)NH2
SCHEMA 1
Notons que le rendement de la re´action est tributaire de la nature du
substituant R. En effet, nous avons constate´ que le taux de conversion

2728
N. Said et al.
de l’alkylide`ne en aminophosphonothiophe`ne 4 diminue quand on passe
de R Ph a` R H en suivant la se´quence: Ph, Me, H. Ces re´sultats peu-
vent eˆtre explique´s en tenant compte du fait que la re´action se de´roule
sous controˆle thermodynamique19,20 favorisant ainsi la formation des
thiophe`nes les plus conjugue´s (R Ph) et les plus substitue´s (R Me) qui
sont les plus stables.
Etude Spectrographique
Les donne´es de la spectroscopie IR et de RMN du 1H, du 31P et du 13
C
confirment la structure des compose´s obtenus et sont en accord avec les
donne´es de la litte´rature.19−22
En RMN 1H la formation des aminophosphonothiophe`nes 4 est facile-
ment ve´rifie´e. On remarque, en effet, l’apparition d’un singulet large
vers 6 ppm, correspondant aux protons du motif NH2directement lie´ au
cycle thiophe´nique. On note aussi la pre´sence de nouveaux signaux cor-
respondants aux protons introduits par les me´thyle`nenitriles active´s.
D’autres preuves de structure des aminophosphonothiophe`nes 4 sont
fournies par la RMN 13C (Tableau I). Nous retrouvons en effet les sig-
naux des divers types de carbones et en particulier ceux correspondant
au cycle thiophe´nique. Nous relevons aussi les signaux relatifs aux car-
bones introduits par les de´rive´s maloniques.
PARTIE EXPERIMENTALE
Les spectres de RMN du 1H (300,130 MHz), du 31P (121,490
MHz) et du 13C (75,470 MHz) ont e´te´ enregistre´s en solution dans
CDCl3 ou (CDCl3+ DMSO-d6) sur un spectrographe Bruker 300. Les
de´placements chimiques, exprime´s en ppm, sont compte´s positivement
a` champ faible par rapport au TMS pris comme re´fe´rence interne pour
le 1H et le 13C et par rapport a` H3PO4 a` 85% comme re´fe´rence externe
pour le 31P. Les constantes de couplage sont exprime´es en Hz.
Les spectres IR ont e´te´ re´alise´s en solution dans le CHCl3 sur un spec-
trome`tre Perkin Elmer Paragon 1000 PC dont la pre´cision de mesure
est de 4 cm–1dans le domaine 400−4000 cm
.
–1
Les spectres de masse ont e´te´ effectue´s en impact e´lectronique
sur un appareil HP 5890 A couple´ a` un chromatographe en
phase gazeuse, utilisant une colonne HP INNOWAX de 30 m de
longueur, 0.25 mm de diame`tre interne et 0.25 µm d’e´paisseur
de film et dont la phase stationnaire est constitue´e de polye´thyle`ne
glycol.

2729

2730
N. Said et al.
Les points de fusion, donne´s en degre´ Celsius, ont e´te´ de´termine´s par
la me´thode des capillaires, avec un appareil Buˆchi.
La purification des produits a e´te´ faite par chromatographie sur
colonne de gel de silice 60 (Fluka).
Synthe`se des α-Phosphonylce´tones 1
Les α-phosphonylce´tones 1 ont e´te´ synthe´tise´es par des me´thodes em-
prunte´es a` la litte´rature.23,24
Synthe`se des α-Phosphonoalkylide`nes 3
A un me´lange de 0,1 mole d’α-phosphonylce´tone 1 et 0.1 mole de
me´thyle`nenitrile active´ 2 dans 25 mL de benze`ne, on ajoute 1,5 g
d’ace´tate d’ammonium et 2 mL d’acide ace´tique. Le me´lange re´actionnel
est porte´ a` reflux pendant 24 heures, en e´liminant l’eau forme´e a`
l’aide d’un appareil de Dean-Stark. Apre`s refroidissement, on verse le
me´lange dans 50 mL d’eau et on extrait au chlorure de me´thyle`ne (75
mL). La phase organique est lave´e a` l’eau (50 mL), puis se´che´e sur
MgSO4. Apre`s e´vaporation du solvant, le produit est purifie´ par distil-
lation sous pression re´duite s’il est liquide, ou par recristallisation dans
le benze`ne, s’il est solide.
Synthe`se des Aminophosphonothiophe`nes 4
A un me´lange de 0.02 mole de phosphonoalkylide`ne 3 et 0.022 mole de
soufre dans 30 mL d’e´thanol, on ajoute goutte a` goutte et sous agita-
tion une solution de 2 mL de die´thylamine dans 5 mL d’e´thanol. Une
fois l’addition termine´e, on laisse sous agitation tout en chauffant a`
50◦C pendant un temps t.r. On e´vapore ensuite le solvant sous pression
re´duite et au re´sidu obtenu on ajoute 150 mL de chloroforme. La phase
organique est lave´e avec une solution aqueuse d’acide chlorhydrique a`
5% sature´e en NaCl (2 × 75 mL), se´che´e sur MgSO4, puis concentre´e
sous vide. Le re´sidu obtenu est chromatographie´ sur colonne de gel de
silice en utilisant l’e´ther comme e´luant.
4a: F = 95◦C; Rdt = 72%; t.r. = 24 h; RMN 31P (CDCl3): δ = 14,9;
RMN 1H (CDCl3): δ = 1,36 (t,3JHH = 7,0 Hz, 6H, CH CH2 O P), 2,54
3
3
3
(d,4JPH = 2,6 Hz, 3H, CH ), 4,14 (quint, JHH = JPH = 7,0 Hz, 4H,
3
CH3 CH O P), 5,49 (s large, 2H, NH ); IR(cm–1): νNH = 3158−3452,
2
2
νCN = 2210, νP = 1278; MS: m/z (%): 274 (M+. , 55), 246 (20), 217
O
(100), 199 (47), 136 (23), 60(15).
4b: F = 112◦C; Rdt = 67%; t.r. = 36 h; RMN 31P (CDCl3): δ =
15,2; RMN 1H (CDCl3): δ = 1,14−1,28 (m, 9H, CH CH2 O P et
3

Nouveaux Derives de L’aminophosphonothiophene
2731
CH CH2 O C=O), 2,39 (d,4JPH = 2,2 Hz, 3H, CH ), 4,00−4,81 (m,
3
3
8H, CH3 CH O P et CH3 CH O C), 5,74 (s large, 2H, NH );
2
2
IR(cm–1): νNH2= 3356-3496, νP = 1275, νC = 1665.
O
O
4c: F =160◦C; Rdt = 62%; t.r. = 48 h; RMN 31P (CDCl3): δ = 15,2;
RMN 1H (CDCl3): δ = 1,34 (t, 3JHH = 7,0 Hz, 6H, CH CH2 O P), 2,47
3
4
3
3
(d, JPH = 2,2 Hz, 3H, CH ), 4,11 (quint, JHH = JPH = 5,9 Hz, 4H,
3
CH3 CH O P), 5,70 (s large, 2H, NH ), 6,32 (s large, 2H, C(O)NH );
2
2
2
IR(cm–1): νNH = 3230-3475, νC = 1643, νP = 1254.
O
O
4d: F = 107◦C; Rdt = 75%; t.r. = 24 h; RMN 31P (CDCl3): δ = 11,9;
RMN 1H (CDCl3): δ = 2,46 (d, 4JPH = 2,2 Hz, 3H, CH ), 3,72 (d, 3JPH
=
=
3
11,4 Hz, 6H, CH O P), 5,20 (s large, 2H, NH ); IR(cm–1): νNH
3
2
3161−3350, νCN = 2206, νP = 1260; MS: m/z (%): 246 (M+., 65), 152
O
(38), 111 (39), 95 (100), 69 (34), 53 (24).
4e: F = 165◦C; Rdt = 67%; t.r. = 36 h; RMN 31P (CDCl3+DMSO-d6):
δ = 17,0; RMN 1H (CDCl3+DMSO-d6): δ = 1,36 (t, 3JHH = 7,0 Hz, 3H,
CH CH2 O C), 2,54 (d,4JPH = 2,5 Hz, 3H, CH ), 3,60 (d, 3JPH = 11,7
3
3
Hz, 6H, CH O P), 4,32 (q, 3JHH = 7,0 Hz, 2H, CH3 CH O C), 8,04
(s large, 2H, NH ); IR(cm–1): νNH = 3380−3570, νP = 21262, νC
=
3
2
O
O
1710.
4f: Huile; Rdt = 48%; t.r. = 30 h; RMN 31P (CDCl3): δ = 12,7; RMN 1H
(CDCl3): δ = 1,36 (t, 3JHH = 7,0 Hz, 6H, CH CH2 O P), 4,14 (quint,
3
3JHH = JPH = 6,8 Hz, 4H, CH3 CH O P), 4,96 (s large, 2H, NH ),
3
2
2
=
7,27 (d, JPH = 15,1 Hz, 1H, CH); IR(cm–1): νNH = 3358−3652, νCN
3
2210, νP = 1280.
O
4g: Huile; Rdt = 43%; t.r. = 36 h; RMN 31P (CDCl3): δ = 11,8; RMN 1H
(CDCl3): δ = 1,25–1,40 (m, 9H, CH CH2 O P et CH CH2 O C=O),
3
3
4,11 (quint, 3JHH = JPH = 6,7 Hz, 4H, CH3 CH O P), 4,30 (q, 3JHH
=
=
=
3
2
3
7,2 Hz, 2H, CH3 CH O C), 5,07 (s large, 2H, NH ), 7,11 (d, JPH
2
2
16,3 Hz, 1H, CH); IR(cm–1): νNH = 3356−3496, νP = 1275, νC
O
O
1665.
4h: F = 120◦C; Rdt = 67%; t.r. = 24 h; RMN 31P (CDCl3): δ = 31,8;
RMN 1H (CDCl3): δ = 2,32 (d, 4JPH = 1,5 Hz, 3H, CH ), 6,17 (s large, 2H,
3
NH ), 7,28−7,65 (m, 10H, arom-H); RMN 13C (CDCl3) pour les phe´nyles:
δ =2127,2, 128,3, 128,4, 128,5, 128,6, 128,7, 130,2, 130,6, 131,2, 131,4,
131,7, 131,8, 132,1, 132,2, 133,5, 134,8; IR(cm–1): νNH = 3360−3457,
νCN = 2210, νP = 1272; MS:m/z (%): 338 (M+., 58), 267 (66), 207 (48),
O
191 (21), 73 (100), 54ꢀ(26).
4i: F = 145◦C; Rdt = 64%; t.r. = 36 h; RMN 31P (CDCl3): δ = 32,1;
RMN 1H (CDCl3): δ = 1,34 (t, 3JHH = 6,9 Hz, 6H, CH CH2 O), 2,53 (d,
3
4JPH = 1,4 Hz, 3H, CH ), 4,03 (q, 3JHH = 7,0 Hz, 4H, CH3 CH O C),
3
2
5,95 (s large, 2H, NH ), 7,31−7,85 (m, 10H, arom-H); RMN 13C
2
(CDCl3) pour les phe´nyles: δ = 128,3, 128,4, 128,6, 128,8, 130,6, 131,2,

2732
N. Said et al.
131,3, 131,5, 131,7, 131,9, 132,06, 132,12, 132,16, 132,4, 132,5, 133,1;
IR(cm–1): νNH = 3316−3416, νC = 1643, νP = 1252.
O
O
4j: F = 195◦C; Rdt = 80%; t.r. = 24 h; RMN 31P (CDCl3+DMSO-d6):
1
3
δ = 13,1; RMN H (CDCl3+DMSO-d6): δ =1,13 (t, JHH = 7,0 Hz, 6H,
3
3
CH CH2), 3,94 (quint, JHH = JPH = 5,0 Hz, 4H, CH3 CH O P),
3
2
6,34 (s large, 2H, NH ), 7,31−7,46 (m, 5H, arom-H); IR(cm–1): νNH
=
2
3258−3510, νCN = 2210, νP = 1270.
O
4k: F = 178◦C; Rdt = 78%; t.r. = 36 h; RMN 31P (CDCl3): δ = 11,3;
1
3
RMN H (CDCl3): δ = 1,01 (t, JHH = 7,0 Hz, 6H, CH CH2 O P),
3
3
1,41 (t, JHH = 6,9 Hz, 3H, CH CH2 O C), 3,67−3,96 (m, 4H,
3
3
CH3 CH O P), 4,33 (q, JHH = 7,3 Hz, 2H, CH3 CH O C), 6,06
2
2
(s large, 2H, NH ), 7,28−7,45 (m, 5H, arom-H); IR(cm–1): νNH
=
2
3325−3498, νP = 1273, νC = 1670; MS: m/z (%): 383 (M+., 68), 235
O
O
(74), 210 (48), 152 (55), 95 (100), 69 (30).
4l: F = 185◦C; Rdt = 77%; t.r. = 48 h; RMN 31P (CDCl3+DMSO-d6):
δ = 19,3; RMN 1H (CDCl3+DMSO-d6): δ = 1,01 (t, 3JHH = 7,0 Hz, 6H,
CH CH2 O P), 3,69−3,90 (m, 4H, CH3 CH O P), 6,48 (s large,
3
2
4H, NH et C(O)NH ), 7,28−7,45 (m, 5H, arom-H); IR(cm–1): νNH
=
2
2
3235-3497, νC = 1670, νP = 1270.
O
O
4m: F = 185◦C; Rdt = 79%; t.r. = 24 h; RMN 31P (CDCl3+DMSO-
d6): δ = 16,1; RMN 1H (CDCl3+DMSO-d6): δ = 3,58 (d, 3JPH = 11,4 Hz,
6H, CH O P), 6,32 (s large, 2H, NH ); 7,35−7,45 (m, 5H, arom-H);
3
2
IR(cm–1): νNH = 3165-3430, νCN = 2211, νP = 1279.
O
4n: F = 163◦C; Rdt = 75%; t.r. = 36 h; RMN 31P (CDCl3+DMSO-
d6): δ = 15,7; RMN 1H (CDCl3+DMSO-d6): δ = 1,31 (t, 3JHH = 7,0 Hz,
3H, CH CH2 O C), 3,67 (d, 3JPH = 11,4 Hz, 6H, CH O P), 4,41 (q,
JHH = 37,3 Hz, 2H, CH3 CH O C), 5,80 (s large, 2H, NH ), 7,26−7,39
3
3
2
2
(m, 5H, arom-H); IR(cm–1): νNH = 3325−3378, νP = 1270, νC
=
O
O
1725.
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