Regioselectivity in the dehydrogenation of substituted ethylenediamines as nicotine models

Article abstract of DOI:10.1691/ph.2009.9564

The direction of dehydrogenation with Hg(II)-EDTA of 2-substituted pyrrolidines and piperidines is examined at the model substances 1-4 featuring a N-(2-amino-2-phenylethyl) substituent, which is able to capture an iminium intermediate. Compounds 1-4 repr

Full text of DOI:10.1691/ph.2009.9564

ORIGINAL ARTICLES
Institut fu¨r Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Heinrich-Heine-Universita¨t, Du¨sseldorf, Germany
Regioselektivita¨t bei der Dehydrierung von substituierten Ethylendiaminen
als Nicotin-Modelle
H. Mo¨hrle, J. Berlitz
Herrn Professor Dr. Gu¨nter Willuhn zum 75. Geburtstag gewidmet
Eingegangen am 13. Ma¨rz, 2009, angenommen am 10. April, 2009
Prof. Dr. H. Mo¨hrle, Institut fu¨r Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Universita¨tsstraße 1,
D-40225 Du¨sseldorf
h.moehrle@uni-duesseldorf.de
Pharmazie 64: 565–573 (2009)
doi: 10.1691/ph.2009.9564
Die Richtung bei Dehydrierungen mit Hg(II)-EDTA von 2-substituierten Pyrrolidinen und Piperidinen
wird an den Modellverbindungen 1–4 untersucht, die einen N-(2-Amino-2-phenylethyl)-Substituent be-
sitzen, der ein Iminium-Intermediat nucleophil abfangen kann. Die Verbindungen 1–4 liegen als Dia-
stereomerengemische vor, wobei aus dem 2-Phenylpyrrolidin-Derivat 1 eine Trennung in die beiden
Racemate 1A und 1B gelingt. Bei der Oxidation von 1 entsteht unter doppelter Dehydrierung das
Pyrrolizidin-Amidin 5, das in Abha¨ngigkeit von den Aufarbeitungsbedingungen teilweise zu dem Pyrro-
lidon 6 hydrolysiert. Die Dehydrierung der 2-Phenylpiperidinverbindung 2 liefert als einziges Produkt
nahezu quantitativ das cyclische Amidin 10, wobei wegen der im Vergleich zu 5 geringeren Ringspan-
nung keine Ringo¨ffnung eintritt. Damit ist aber bei beiden Reaktionen als prima¨res Intermediat das
sekunda¨re Carbenium-Ion in 5- bzw. 6-Stellung nachgewiesen. Im Gegensatz dazu weist die Hg(II)-
EDTA-Behandlung der 2-Methylpyrrolidinverbindung 3 einen Elektronenentzug mit unterschiedlicher
Regioselektivita¨t auf und liefert u¨berwiegend das angula¨re Methylaminal 14. In geringer Menge ent-
steht aber auch das Azapyrrolizidin 12 aus der 5-Iminium-Vorstufe 11. Bei der Oxidation der 2-Methyl-
piperidin-Verbindung 4 ist grundsa¨tzlich eine a¨hnliche Regioselektivita¨t zu beobachten. Neben dem
angula¨ren Methylindolizidin 15 als Hauptprodukt, wird das aus der Iminium-Form in 6-Position entste-
hende Indolizidin-Aminal aufgrund der gu¨nstigeren sterischen Verha¨ltnisse zum cyclischen Amidin 16
weiteroxidiert. Die Diastereomerengemische der anellierten Imidazoline 5, 10 und 16 werden durch
Erhitzen mit Pd/C in Toluen oder mit aktiviertem MnO2 in Chloroform in guten Ausbeuten in die race-
mischen Imidazole 19––21 u¨berfu¨hrt.
Regioselectivity in the dehydrogenation of substituted ethylenediamines as nicotine models
The direction of dehydrogenation with Hg(II)-EDTA of 2-substituted pyrrolidines and piperidines is ex-
amined at the model substances 1––4 featuring a N-(2-amino-2-phenylethyl) substituent, which is able
to capture an iminium intermediate. Compounds 1––4 represent mixtures of diastereomers; the separa-
tion of 2-phenylpyrrolidine derivative 1 into the racemic diastereomers 1A and 1B is achieved. The
oxidation of 1 results in a double dehydrogenation to give the pyrrolizidine amidine 5, which,
depending on the work-up conditions is partially hydrolyzed to pyrrolidone 6. The dehydrogenation of
the 2-phenylpiperidine compound 2 yields as sole product nearly quantitatively the cyclic amidine 10,
which shows no hydrolysis due a minor strain compared to 5. Thus, in both reactions the primary
intermediate is the less substituted iminium ion in 5- and 6-position, respectively. On the contrary, the
Hg(II)-EDTA treatment of the 2-methylpyrrolidine 3 leads to an electron withdrawal with a different
regioselectivity and gives predominantly rise to the angular methylaminal 14. To a minor amount, the
azapyrrolizidine 12 is received from the 5-iminium precursor 11. In the oxidation of the 2-methylpiper-
idine 4, an essentially similar regioselectivity is observed. Besides the angular methylindolizidine 15 as
main product, the indolizidine aminal resulting from the less substituted iminium intermediate is due to
a favourable steric situation further oxidized to the cyclic amidine 16. The diastereomeric mixtures of
the anellated imidazolines 5, 10 and 16 were transfered by boiling with Pd/C in toluene or with acti-
vated MnO2 in chloroform to the racemic imidazoles 19––21 in good yields.
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565

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1. Einleitung
wahrscheinlich, dass in dem ersten Schritt der Reaktion,
der Bildung des N-mercurierten Komplexes, die ra¨umliche
Anordnung aufgrund des verschiedenen Substituenten-
raumbedarfs vera¨ndert werden kann. Davon wird aber
auch die Richtung der nachfolgenden stereoelektronischen
trans-Eliminierung beeinflusst. Da jedoch der N-mercurier-
te Komplex nicht isoliert und auch spektroskopisch nicht
erfasst werden kann, mu¨ssen zur weiteren Kla¨rung Mo-
dellversuche an geeigneten Amin-Derivaten vorgenommen
werden.
Die Oxidation von 2-aralkylsubstituierten Pyrrolidinen mit
Quecksilber(II)-ethylendiamintetraacetat [Hg(II)-EDTA)]
(Mo¨hrle und Berlitz 2008b) verlief erwartungsgema¨ß aus-
schließlich unter Dehydrierung der 2-Position, wobei unter
2-Elektronen-Entzug die Iminium-Verbindungen I mit dem
tertia¨ren Carbenium-Ion entstanden, die als Salze isoliert
werden konnten.
Dagegen ergaben Pyrrolidine mit raumfu¨llenden, meist cyc-
lischen 2-Substituenten bei der Hg(II)-EDTA-Behandlung
u¨berraschenderweise unter doppelter Dehydrierung nur
Lactame vom Typ III. Dabei war zuna¨chst nicht klar
(Mo¨hrle und Berlitz 2008a), ob es sich um eine unspezi-
fische Oxidation handelt, oder aber eine andere Dehydrie-
rungsrichtung zur sekunda¨ren 5-Position des Pyrrolidin-
rings unter Bildung eines Intermediats vom Typ II
eingeschlagen wird, an die sich eine weitere Oxidation
anschließt. Tatsa¨chlich konnten durch Zusatz von substitu-
ierten Benzaldehyden zur Dehydrierungslo¨sung Kondensa-
tionsprodukte mit dem prototropen Enamin der Iminium-
verbindung II abgefangen werden (Mo¨hrle und Berlitz
2009), sodass mechanistisch grundsa¨tzlich ein gleichartiger
Verlauf gesichert wurde. Ein a¨hnliches Verhalten war bei
der Hg(II)-EDTA-Oxidation von entsprechenden Piperidin-
Derivaten zu beobachten (Schema 1).
2. Untersuchungen, Ergebnisse und Diskussion
2.1. Modellsubstanzen
Aufgrund der ausgepra¨gten Polymerisationsneigung eini-
ger N-methylierter Pyrrolidin- und Piperidin-Verbindungen
bei der Hg(II)-EDTA-Dehydrierung (Mo¨hrle und Berlitz
2009) wurden nunmehr Derivate mit einem N-Alkyl-Sub-
stituenten, der zusa¨tzlich eine nucleophile Gruppe tra¨gt,
als Modellverbindungen gewa¨hlt, um hierdurch eine aus
der Oxidation resultierende Iminiumstruktur durch eine in-
tramolekulare Reaktion abzufangen. Hierzu schienen die
Diamine 1–4 geeignet, welche aus a-Chloracetophenon
und Hydroxylammoniumchlorid u¨ber das Oxim (Fischer
und Grob 1962) nach Umsatz mit dem entsprechenden se-
kunda¨ren Amin zum Aminoxim und anschließende Reduk-
tion mit Nickel-Aluminium-Legierung (Staskun und van
Es 1966) zum Diamin zuga¨nglich waren (Schema 2).
Dabei entstanden die Produkte 1–4 jeweils als Diastereo-
merengemische. Bei 1 gelang es durch wiederholte frak-
Spektroskopische Untersuchungen an den Ausgangsami-
nen zeigten indessen, dass bezu¨glich der 2-Substituenten
R keine grundsa¨tzlichen Unterschiede hinsichtlich der
Stellung bestehen, sondern diese durchgehend eine a¨quato-
riale Anordnung aufweisen (Berlitz 1994). Deshalb ist
Schema 1
CH2
R:
N
CH2
I
_
R
N
2e
CH3
2
5
+ Hg(II)-EDTA
R
N
CH3
R:
N
5
(
H2O )
R
O
R
N
N
_
_
2e
2e
CH3
II
CH3
III
Schema 2
X
X
R
X
*
*
Ni / Al-
Legierung
R
R
N
N
C6H5
CH2
1
NOH
NH2
*
C6H5
CH3
CH3
CH2 CH2
CH2
2
3
4
CH2 CH2
1 - 4
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tionierte Kristallisation des Hydrochlorid-Gemisches aus
hende Iminiumverbindung 7 erwartungsgema¨ß von der
Aminogruppe der Seitenkette nucleophil unter Bildung ei-
nes gesa¨ttigten Bicyclus 8 abgefangen wird. Dieser unter-
liegt aber sofort einem weiteren 2-Elektronenentzug zur
Iminiumstruktur 9, die unter Protonenabgabe in das Ami-
din 5 u¨bergeht. Der Reaktionsverlauf zur ersten Iminium-
verbindung entspricht damit hinsichtlich der Richtung dem
der Nicotin-Dehydrierung (Schema 3).
Ethanol das Hydrochlorid eines Diastereomers rein zu er-
halten. Aus den vereinigten Mutterlaugen konnte auch das
andere Diastereomer in 93prozentiger Reinheit gewonnen
werden. Die absolute Konfiguration war aber nicht zu er-
mitteln, weshalb bei den gezeichneten Formeln die Kon-
figuration willku¨rlich gewa¨hlt und jeweils nur ein Enantio-
mer angegeben ist.
Die anderen Diamine 2–4 wurden nur als Diastereomeren-
gemische zur Dehydrierung eingesetzt.
Die Hg(II)-EDTA-Dehydrierung der getrennten Diastereo-
mere von 1A und 1B ergab die erwarteten Produkte, na¨m-
lich die entsprechenden Amidine 5A und 5B und die Ami-
nolactame 6A und 6B, wobei allerdings die Hydrolyse der
Amidine unterschiedlich stark ausgepra¨gt war, sodass beim
Versuch einer sa¨ulenchromatographischen Trennung des
Produktgemisches von Amidin 5B und Lactam 6B eine
vollsta¨ndige Hydrolyse zu 6B eintrat (Schema 4).
Das 2-Phenylpiperidinderivat 2 verha¨lt sich bei der Einwir-
kung von Hg(II)-EDTA weitgehend analog. Nach dem ers-
ten Dehydrierungschritt schließt sich eine Nachbargruppen-
reaktion der Aminogruppe unter Cyclisierung an. Durch
eine weitere Oxidation entsteht als einziges Reaktionspro-
dukt in 92 % Ausbeute das Amidin 10. Dass hier keine par-
tielle Hydrolyse zum Lactam eintritt, steht mit einer Ab-
nahme der Ringspannung im Vergleich zum 5/5-Bicyclus
in Einklang. Eine Dehydrierung des Heterocyclus in Rich-
tung zur 2-Phenylposition findet nicht statt (Schema 5).
Dagegen entstand bei Einsatz des 2-Methylpyrrolidin-Deri-
vats 3 als Hauptprodukt das Aminal 14 mit angula¨rer Me-
2.2. Dehydrierungen
Aus dem Diastereomerengemisch des Pyrrolidin-Derivats 1
resultierten bei der Dehydrierung mit Hg(II)-EDTA u¨berwie-
gend das Amidin 5 und das entsprechende Aminolactam 6
in 20 % Ausbeute, jeweils als Diastereomerengemisch. Dass
es sich bei 6 um das Hydrolyseprodukt des Amidins 5 han-
delt, geht aus der Tatsache hervor, dass sich der Anteil nach
la¨ngerem Stehen der Reaktionslo¨sung oder einer Sa¨ulenpas-
sage wesentlich erho¨hte, was aufgrund der Spannung des bi-
cyclischen Amidins 5 versta¨ndlich ist. Eine direkte Bildung
aus einem intermedia¨ren Carbinolamin ist auszuschließen,
da eine Dehydrierung unter Zusatz von ortho-Fluorbenzal-
dehyd nicht zu einem Kondensationsprodukt vom Benzyli-
denpyrrolidon-Typ fu¨hrte (Mo¨hrle und Berlitz 2009).
Offensichtlich verla¨uft die Dehydrierung einheitlich zum
sekunda¨ren C-Atom 5 des Pyrrolidins, wobei die entste-
Schema 3
*
*
*
H5C6
H5C6
H5C6
N
N
N
NH
Hg(II)-EDTA
*
NH2
NH2
_
*
2e
*
7
1
8
_
Hg(II)-EDTA
2e
*
H5C6
O
N
*
*
H5C6
H5C6
N
N
N
NH
*
H2O
NH2
*
_
*
H
6
5
9
(20%)
(60%)
Schema 4
H
H
H
O
N
N
H5C6
H5C6
H5C6
N
N
CH2
NH2
CH2
H NH2
C
6A
H
H2O
Hg(II)-EDTA
H
_
C
4e
1A
5A
H
H
H
O
N
N
H5C6
H5C6
H2O
Hg(II)-EDTA
H5C6
CH2
N
N
CH2
_
4e
NH2
NH2
C
C
H
H
H
6B
1B
5B
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Schema 5
Schema 7
H3C
HN
*
*
N
N
H5C6
H5C6
N
N
N
N
NH2
*
*
10
2
15
_
_
(64%)
2e
4e
H3C
N
Hg(II)-EDTA
NH2
16
(21%)
4
thylgruppe, welches aus der Dehydrierung in Richtung zur
2-Methylgruppe resultiert und zuna¨chst die stabilere tertia¨-
re Iminiumform 13 bildet, die anschließend durch nucleo-
philen Angriff der Aminogruppe zum Azapyrrolizidin 14
cyclisiert. Nach Entfernung von Polymerisat konnte als
Nebenprodukt in 10 % Ausbeute das Aminal 12 isoliert
werden, sodass offensichtlich in untergeordnetem Maße
auch eine Dehydrierung zur Pyrrolidin-5-Position erfolgt,
die unter anschließender intramolekularer Reaktion zu
dem Isomer fu¨hrt (Schema 6).
Die Dehydrierung des entsprechenden Piperidinderivats 4
zeigt grundsa¨tzlich den gleichen Ablauf. ꢀberwiegend ent-
steht durch einfache Dehydrierung das stabile tertia¨re Car-
beniumion, das sich zum angula¨ren Methylaminal 15 sta-
bilisiert. Gleichzeitig bildet sich in geringerem Umfang
das Amidin 16, das u¨ber ein sekunda¨res Carbeniumion un-
ter Cyclisierung das Aminal bildet, welches die sterischen
Voraussetzungen fu¨r eine weitere Oxidation zum Amidin
16 bietet (Schema 7).
H3C
N
N
und 14B identisch und zwar cis-verknu¨pft, wa¨hrend der
Phenylrest an C-2 die Ausrichtung wechselt.
Auch im 1H-NMR-Spektrum zeigen die Methylgruppen
nahezu identische chemische Verschiebungen und erschei-
nen als Singulett, was die ꢀbereinstimmung der Ringver-
knu¨pfung in beiden Diastereomeren sichert.
Die deutlich separierten Signale der Protonen 2-H, 3a-H
und 3b-H bilden in 14A ein ABX-System und ko¨nnen in
14B aufgrund der großen Quotienten Dd/J direkt nach ers-
ter Ordnung interpretiert werden. Bei dem in geringerem
Anteil auftretenden Diastereomer 14B fa¨llt die hohe Ver-
schiebungsdifferenz Dae der beiden Protonen am C-3 auf,
welche indiziert, dass das zum freien Elektronenpaar des
angula¨ren Stickstoffatoms trans-axiale und damit sta¨rker
abgeschirmte Proton 3a-H durch den Phenylsubstiuenten
2.3. Spektroskopie der Dehydrierungsprodukte
2.3.1. Aminale
Tabelle: 13C-NMR-Signale der Diastereomerengemische 14A/
14B und 12A/12 B
Die Stereochemie fu¨r das Aminal 14 kann aufgrund seiner
1-Azapyrrolizidinstruktur entsprechend der des Heterocyc-
lus Pyrrolizidin ermittelt werden (Skvortsov und Elvidge
1968). Ringverknu¨pfung, relative Stellung der Substituen-
ten und bevorzugte Konformation der beiden Diastereo-
14A
14B
12A/12B
d ppm
d ppm
d ppm
C-2
C-3
C-5
C-6
59.20
61.06
55.83
24.41
39.34
87.62
29.34
61.81
63.10
55.76
25.02
39.91
87.34
28.56
58.26/59.51
60.16/60.27
62.08/65.01
30.74/32.92
33.26/34.80
81.92/82.66
21.30/21.91
141.33
mere von 14 ergeben sich aus 13C- und H-NMR-Experi-
1
menten.
Das Fehlen von Signalen im Bereich von d > 142 ppm
schließt Amidin- und Lactamstrukturen sicher aus. Die
13C–1H-Korrelation zeigt, dass die Verschiebungen der
meisten C-Atome in den beiden Diastereomeren von 14
nahezu identisch sind. Lediglich die Signale von C-2 und
C-3 des Imidazolrings weisen in 14A eine Hochfeldver-
schiebung um 2.61 bzw. 2.04 ppm auf. Somit ist das
kondensierte Ringsystem in beiden Diastereomeren 14A
C-7
C-7a
CH3
ipso-
meta-
ortho-
para-
140.35/141.49
128.39/128.47
127.16/127.21
126.46/126.62
128.34/128.43
127.10/127.70
126.38/126.93
Schema 6
H3C
*
N
H3C
NH
N
NH2
*
10%
_
H
11
12
*
H3C
N
NH2
Hg(II)-EDTA
*
3
_
2e
H3C
HN
*
H3C
N
N
NH2
*
60%
14
13
_
H
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Schema 8
axiale Stellung von 5-H in beiden Diastereomeren. Der Phe-
nylring an C-2 wechselt dagegen die Ausrichtung. Dabei
zeigt das Methinproton 2-H jeweils einen kleineren Kopp-
lungswert mit dem durch den cis-sta¨ndigen Phenylring hoch-
feldverschobenen 3b-H als mit dem des tieffeldigeren 3a-H.
Somit belegen die in 10A/10B beobachteten Werte die – zu-
mindest im Mittel – planare Ausrichtung des Fu¨nfrings.
Analoge Verha¨ltnisse liegen in 5 vor.
2
H
CH3
CH3
NH
H
3b
H
N
3b
N
H
N
H
3a
H
H
2
3a
2.3.3. Aminolactame
14A
14B
Die Diastereomerenreinheit der Lactame 6A und 6B wurde
NMR-spektroskopisch gesichert. In beiden Diastereomeren
erscheinen die Methinprotonen 5-H im Gegensatz zu den
analogen N-Methyl-Lactamen klar als Doppeldublett mit
fast identischen Kopplungskonstanten J ¼ 5.8/5.2 Hz und
7.7/7.8 Hz, die denen des Lactams Cotinin (Mo¨hrle und
Berlitz 2008a) im wesentlichen entsprechen. Auch die aus
COSY-Experimenten entnommene Verschiebungsdifferenz
Dd ¼ 0.5 ppm der dem aromatischen Substituenten be-
nachbarten Ringprotonen ist mit Cotinin vergleichbar.
Demnach nehmen die nachbargruppenhaltigen Lactame
6A und 6B ebenfalls eine Briefumschlaganordnung mit
beweglichem flap an C-4 ein.
in cis-Stellung einen zusa¨tzlichen Hochfeldshift (Gianni
et al. 1963) erfa¨hrt. Die große vicinale Kopplungskonstan-
te 3J ¼ 9.5 Hz ist damit den trans-sta¨ndigen Protonen
3a-H und 2-H zuzuordnen, die kleinere (3J ¼ 6.3 Hz) den
zueinander cis-sta¨ndigen 3b-H und 2-H. Demnach liegt
das cis-verknu¨pfte Diastereomer 14B u¨berwiegend in einer
ungefalteten Konformation mit a¨quatorialem Phenylsubsti-
tuenten vor (Schema 8).
Im Diastereomer 14A treten fu¨r das Methinproton 2-H
vergleichbare vicinale Kopplungskonstanten auf, wobei
aber hier die Verschiebungsdifferenz der Protonen am
C-3 mit Dae ¼ 0.32 ppm wesentlich kleiner ausfa¨llt. Das
hochfeldigere Signal ist dem zum Phenylring cis-sta¨ndigen
Proton 3b-H zuzuordnen. Die große Kopplungskonstante
3J ¼ 10.0 Hz entspricht damit der trans-Kopplung von
3b-H in der gefalteten Konformation von 14A. Danach
nimmt 3a-H nunmehr die a¨quatoriale Position ein und er-
scheint damit bei tieferem Feld. Jedenfalls ist der Phenyl-
substituent im Diastereomer 14A cis-sta¨ndig bezogen auf
die angula¨re Methylgruppe. Deshalb kann dem Diastereo-
mer 14A die R,S- bzw. S,R-Konfiguration und dem Dias-
tereomer 14B der R,R- bzw. S,S-Konfiguration zugeordnet
werden (Berlitz 1994).
2.4. Aromatisierung kondensierter Imidazoline
Die aus 2-substituierten Diaminen hervorgegangenen Ami-
dine 5, 10 und 16 verfu¨gen u¨ber zwei Asymmetriezentren
und liegen in der Regel als Diastereomerengemische vor.
Zur Struktursicherung und Vereinfachung der NMR-Spekt-
ren sollte in 2,3-Stellung eine Doppelbindung eingefu¨hrt
werden, um ein Chiralita¨tszentrum zu eliminieren.
Fu¨r die als schwierig geltende Dehydrierung von 2-Imida-
zolinen zu den resonanzstabilisierten Imidazolen wurden
drei Verfahren erprobt, die mit verha¨ltnisma¨ßig milden Be-
dingungen auskommen: Umsetzung a) mit aktiviertem
Mangandioxid in siedendem Chloroform [modifiziert]
(Martin et al. 1968) b) mit Bariummanganat in siedendem
Dichlormethan (Hughey et al. 1980) c) mit Palladium/
Kohle in siedendem Toluol (Amemiya et al. 1990).
In den NMR-Spektren des Dehydrierungsprodukts von 3
ist neben 14 auch das nur etwa 15 % ausmachende Ami-
nal-Diastereomerengemisch 12 enthalten. Charakteristisch
hierfu¨r sind die Signale bei 82.66 und 81.92 ppm im
13C-NMR fu¨r die Aminal-C-Atome sowie die zugeho¨rigen
Protonenresonanzen bei 4.58 und 4.78 ppm. Die vicinalen
Kopplungen des angula¨ren Protons sind mit 4––6 Hz ge-
genu¨ber Pyrrolizidin (Skvortsov und Elvidge 1968) durch
die weitere elektronegative Substitution verkleinert. Die
Hochfeldverschiebung der Methylgruppen gegenu¨ber 14,
Anellierte Imidazoline waren als Substrat bisher nicht un-
tersucht worden, sodass die Eignung der Verfahren an der
ꢀberfu¨hrung des Imidazolins 17 in das Imidazol 18 ge-
pru¨ft wurde. Der Verlauf der Umsetzung ließ sich jeweils
1
sowohl im 13C-NMR als auch im H-NMR – hier als Du-
Schema 9
bletts erscheinend – ist durch das zusa¨tzliche b-sta¨ndige
Heteroatom verursacht.
a) akt.MnO
2 / CHCl3 Rückfl./ 2 h
Aus dem Piperidinderivat 4 resultieren bei der Dehydrie-
rung die diastereomeren 1-Azaindolizidine 15, wobei die
Protonen an C-3 und C-5 im Bereich d ¼ 2.82––3.48 ppm
auftreten. Der zur Bestimmung der Ringverknu¨pfung von
Indolizidin-Abko¨mmlingen herangezogene Dae-Wert (Ban-
ting et al. 1987) kann also ho¨chstens 0.66 ppm betragen.
Somit sind beide Diastereomere cis-verknu¨pft.
X
X
c)
Pd/C /Toluen Rückfl./ 2 h
R
N
R
N
N
N
C6H5
C6H5
5, 10, 16, 17
18-21
Ausbeute (%)
X
R
a)
68
82
c)
2.3.2. Amidine
Die Oxidationsprodukte 5 und 10 sind im Imidazol-Teil be-
CH2
C6H5
C6H5
CH3
H
55
5
19
20
21
18
dingt durch die Amidin-Struktur an der Ringverknu¨pfung
anna¨hernd planar. Im H-NMR des als Diastereomerenge-
1
CH2 CH2
CH2 CH2
CH2 CH2
10
16
17
82
60
74
misch anfallenden 1-Azaindolizidins 10A/10B erfolgte die
Signalzuordnung durch Einstrahlversuche. Die Signalmus-
ter der Protonen am asymmetrischen C-5 stimmen in 10A
und 10B nahezu u¨berein: Vicinale Kopplungen von
Jax/ax ¼ 9.9/10.1 Hz und Jax/eq ¼ 4.1/4.0 Hz belegen die
66
74
Pharmazie 64 (2009) 9
569

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3.4.1. Diastereomeren-Trennung von 1A/1B
du¨nnschichtchromatographisch verfolgen. Dabei zeigte
sich, dass mit Bariummanganat sowohl unter Literaturbe-
dingungen als auch in siedendem Chloroform oder Toluol
keine Reaktion eintrat. Dagegen konnte sowohl mit Pd/C
wie auch mit aktiviertem MnO2 das gewu¨nschte Produkt
in 74 % Ausbeute erhalten werden. Entsprechend gelang
auch die Bildung der Imidazole 19––21 aus den Diastereo-
merengemischen 5, 10 und 16.
In eine Lo¨sung von 5.00 g (19 mmol) 1 in 30 ml absol. Ether wird HCl bis
zur sauren Reaktion eingeleitet, der Niederschlag abfiltriert und 8mal aus
wenig EtOH umkristallisiert. Aus dem kristallinen 1A ꢀ HCl wird die Base
mit 20 % NaOH freigesetzt und mit Ether ausgeschu¨ttelt. Die Etherextrakte
werden zur Trockene eingeengt und der 1A enthaltende Ru¨ckstand im Ku-
gelrohr destilliert, wobei ein farbloses ꢂl resultiert, das zu weißen Kristal-
len erstarrt.
Die nach den Umkristallisierungen verbleibenden Mutterlaugen werden
vereinigt und i. Vak. auf ein kleines Volumen gebracht. Durch Zugabe ei-
nes Impfkristalls werden Reste von 1A ꢀ HCl zur Kristallisation gebracht.
Nach Filtrieren wird das Verfahren wiederholt, bis keine Kristallisation
mehr eintritt. Das zuletzt resultierende Filtrat wird i. Vak. eingeengt, mit
20 % NaOH alkalisiert und ausgeethert. Die u¨berwiegend 1B enthaltenden
Etherextrakte werden eingeengt und der Ru¨ckstand im Kugelrohr destil-
liert: Farbloses ꢂl.
3. Experimenteller Teil
3.1. Allgemeine Angaben
Schmp. Linstro¨m-Apparatur, unkorrigiert; Reichert Thermovar-Heiztisch-
mikroskop. Elementaranalysen: Analysator 2400 Perkin-Elmer; die Ergeb-
nisse lagen bei den beschriebenen Verbindungen innerhalb von 0.3 % ab-
solut. IR-Spektren: Perkin-Elmer Spektralphotometer 177, Perkin-Elmer
FT-IR-Spektralphotometer 1600. 1H-NMR-Spektren: 80 MHz Varian
FT-80A, 200 MHz Bruker AC 200F. 13C-NMR: 50 MHz Bruker AC
200F. Simulationen und Iterationen von NMR-Spektren: Programm: Bru-
ker WIN-DAISY in Verbund mit WIN-NMR auf IBM PC 386, Laokoon
III auf Atari 1040 STF. EI-Massenspektren: MS Finnigan 3500 und Fin-
nigan 4000, Ionisierungsenergie 70 eV; Verdampfungstemperatur in Klam-
mern. Sa¨ulenchromatographie: ,Kieselgel‘ (Kieselgel 0.063–0.2 mm);
,Aluminiumoxid, neutral‘ (Aluminiumoxid Fluka, neutral, Aktivita¨tsstufe
II nach Brockmann, Korngro¨ße 0.05–0.15 mm; bei Angabe eines Rf-
Werts bezieht sich dieser auf das Elutionsmittel als Fließmittel). DC: DC-
Alufolien Kieselgel 60 F254 (Merck) Detektion: UV-Lo¨schung bei 254
und 365 nm, Iod-Dampf, Dragendorffs Reagenz (Nachspru¨hen mit 10 %
H2SO4), Ninhydrin-Reagenz.
Ausb.: 1.10 g (22 %) 1A; 1.20 g (24 %) 1B (in 93 %iger Reinheit; entha¨lt
7 % 1A)
1A: Sdp. 180 ꢁC/0.07 mbar (Luftbadtemperatur). Schmp. 70 ꢁC (Mikros-
kop). IR (KBr): 3378 (NH) cm––1. MS (EI, 40 ꢁC): m/z (%) ¼ 160 (100),
146 (2), 131 (44), 118 (5), 106 (14), 104 (14), 91 (89), 77 (19). 1H NMR
(200 MHz, CDCl3): d (ppm) ¼ 1.61––2.04 (m, 5 H, 4-H2, 3b-H, NH2
3
[aust.]), 2.17 (dd, 2J ¼ ––11.7 Hz, J1b ,2 = 3.1 Hz, 1 H, 1b0-H), 2.07––2.23
(m, 1 H, 3a-H), 2.27 (,q‘, ,J‘ ¼ 9 Hz, 1 H, 5a-H), 2.56 (,t‘, ,J‘ ¼ 11 Hz,
1 H, 1a0-H), 3.27 (dd, 3J2,3a = 7.4 Hz, 3J2,3b = 8.7 Hz, 1 H, 2-H), 3.47 (,td‘,
0
0
3
3
0
0
0
0
,J‘ ¼ 8 Hz, ,J‘ ¼ 3 Hz, 1 H, 5b-H), 4.07 (dd, J2 ,1a ¼ 11.1 Hz, J2 ,1b
¼
3.1 Hz, 1 H, 20-H), 7.12––7.39 (m, 10 H, aromat. H). 13C NMR (50 MHz,
CDCl3): d (ppm) ¼ 22.68 (C-4), 35.27 (C-3), 53.21 (C-5), 54.27 (C-2’),
63.04 (C-10), 70.12 (C-2), 126.61, 126.94, 127.49, 128.19, 128,40 (o-, m-,
p-C), 143,62, 144.42 (ipso-C). Zuordnung aufgrund von 13C/1H-COSY in
CDCl3.
C
18H22N2 (266.4)
1B: Sdp. 170 ꢁC/0.04 mbar (Luftbadtemperatur). IR (CHCl3): 3365 (NH)
cm––1. MS (EI, 40 ꢁC): m/z (%) ¼ 160 (100), 146 (3), 131 (38), 118 (6),
106 (10), 104 (11), 91 (57), 77 (15). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) [Es liegt
ein Gemisch von 1B und 1A im Verha¨ltnis 93 : 7 vor –– bestimmt aus der
Integration bei 4.07 und 3.65 ppm. Die Signale von 1A sind nachfolgend
nicht aufgefu¨hrt]: d (ppm) ¼ 1.54––2.01 (m, 5 H, 4-H2, 3b-H, NH2 [aust.]),
3.2. Hg(II)-EDTA-Dehydrierung (AV 1)
Analog Mo¨hrle und Gundlach (1969) werden, sofern nicht anderes ange-
geben, 8 Oxidations-ꢁquivalente (entspr. der vierfachen molaren Menge
bezogen auf die zu dehydrierende Substanz) gelbes Quecksilberoxid und
Dinatriumethylendiamintetraacetat-dihydrat (Na2EDTA ꢀ 2 H2O) bei RT un-
ter Ru¨hren – falls nichts anderes angegeben – in 40 ml H2O gelo¨st.
Die ausgewiesene Menge Dehydrierungssubstrat wird zur im siedenden
Wasserbad erwa¨rmten und mit N2 begasten Hg(II)-EDTA-Lo¨sung gegeben.
Unter Ru¨ckflussku¨hlung und N2 wird der Ansatz 1 h im siedenden Wasser-
bad erhitzt. Anschließend wird noch heiß filtriert und das elementare Hg
gravimetrisch bestimmt (Kontrolle durch rhodanometrische Titration). Falls
in einem H2O/EtOH-Gemisch gearbeitet wird, entfernt man das EtOH i.
Vak. weitgehend. Wenn nicht abweichend vermerkt, wird die Lo¨sung trop-
fenweise mit 20 % NaOH-Lo¨sung alkalisiert und mit CH2Cl2 erscho¨pfend
ausgeschu¨ttelt. Die organischen Phasen werden u¨ber Na2SO4 getrocknet
und das Lo¨semittel i. Vak. entfernt.
2.06––2.25 (m, 1 H, 3a-H), 2.42 (,q‘, ,J‘ ¼ 9 Hz, 1 H, 5a-H), 2.53 (dd,
2J ¼ ––12.3 Hz, J1b ,2 ¼ 7.9 Hz, 1 H, 1b0-H [ABX]), 2.66 (dd,
3
0
0
3
2J ¼ ––12.3 Hz,
J1a ,2 ¼ 6.1 Hz, 1 H, 1a0-H [ABX]), 3.29 (ddd,
0
0
2J ¼ ––8.9 Hz, J5b,4b ¼ 7.6 Hz, J5b, 4a ¼ 2.9 Hz, 1 H, 5b-H), 3.35 (,t‘,
3
3
,J‘ ¼ 8 Hz, 1 H, 2a-H), 3.65 (dd, J2 ,1a ¼ 6.1 Hz, 3J2 , 1b ¼ 7.9 Hz, 1 H,
20-H [ABX]), 7.11––7.50 (m, 10 H, aromat. H). 13C NMR (50 MHz,
CDCl3): d (ppm) ¼ 23.30 (C-4), 35.67 (C-3), 54.78 (C-10), 55.87 (C-5),
63.99 (C-20), 70.55 (C-2), 126.79, 126.84, 127.25, 128.08, 128,16, 128.37
(o-, m-, p-C), 144,80, 145.02 (ipso-C). Zuordnung aufgrund von
13C/1H-COSY in CDCl3.
3
0
0
0
0
C18H22N2 (266.4)
3.5. 1-(2-Amino-2-phenylethyl)-2-phenylpiperidin (2)
Nach AV 2: Aus a-Chloracetophenonoxim und 2-Phenylpiperidin (dar-
gestellt nach Chivers und Crabb 1970). Nach Kugelrohrdestillation farb-
loses ꢂl von 2. Ausb. 7.15 g (85 %). Sdp. 160 ꢁC/0.03 mbar (Luftbadtem-
peratur). IR (CHCl3): 3360 (NH) cm––1. MS (EI, 40 ꢁC): m/z (%) ¼ 174
(56), 161 (26), 132 (47), 118 (26), 106 (10), 104 (100), 91 (65), 84 (53),
77 (16). 1H NMR (80 MHz, CDCl3) Diastereomerengemisch aus 2A und
2B: d (ppm) ¼ 1.55––2.72 (m, 11 H, 10-H2, 6a-H, 3––5-H2, NH2 [aust.]),
2.97––3.59 (m, 2.5 H, 6b-H, 2-H; 20-H von 2B), 4.08 (dd, 3J ¼ 11 Hz,
3J ¼ 3 Hz, 0.5 H, 20-H von 2A), 6.90––7.36 (m, 10 H, aromat. H).
3.3. Darstellung der Diamine (AV 2)
30 mmol a-Chloracetophenon, dargestellt nach Fischer und Grob (1962),
werden mit 60 mmol cyclischem sekunda¨rem Amin in 40 ml MeOH
45 min bei RT geru¨hrt (Mo¨hrle und Engelsing 1973). Nach Zugabe von
40 ml H2O beginnt sich das Oxim abzuscheiden. Durch Stehen im Ku¨hl-
schrank u¨ber Nacht wird die Fa¨llung vervollsta¨ndigt. Anschließend wird
die flu¨ssige Phase abdekantiert und der Ru¨ckstand aus MeOH/H2O umge-
fa¨llt. Das Oxim wird in 100 ml 2 N NaOH und 100 ml EtOH gelo¨st und
dann mit 9.0 g Nickel-Aluminium-Legierung versetzt. Ohne Ku¨hlung der
stark exothermen Reaktion wird 5 h geru¨hrt, dann filtriert und der Nieder-
schlag mit EtOH gewaschen. Das Filtrat wird i. Vak. weitgehend von
EtOH befreit und mit CH2Cl2 ausgeschu¨ttelt. Die CH2Cl2-Extrakte werden
u¨ber Na2SO4 getrocknet und i. Vak. zur Trockne eingeengt. Der Ru¨ckstand
wird im Kugelrohr destilliert.
C
19H24N2 (280.4)
3.6. 1-(2-Amino-2-phenylethyl)-2-methylpiperidin (3)
Nach AV 2: Aus a-Chloracetophenonoxim und 2-Methylpyrrolidin. Nach
Kugelrohrdestillation farbloses ꢂl von 3. Ausb. 3.19 g (52 %). Sdp.
120 ꢁC/0.13 mbar (Luftbadtemperatur). IR (CHCl3): 3380, 3300 (NH)
cm––1. MS (EI, 40 ꢁC): m/z (%) ¼ 205 (0.8; [M þ 1]þ), 203 (0.6; [M ––
1]þ), 106 (20), 104 (17), 98 (100), 91 (7), 84 (16), 77 (26). 1H NMR
(200 MHz, CDCl3): Das Diastereomerenverha¨ltnis von 3A zu 3B betra¨gt
55 : 45 bestimmt aus der Integration bei 3.27 und 3.00 ppm d (ppm) ¼ 1.05
(d, 3J ¼ 6.0 Hz, 1.35 H, CH3 3B), 1.10 (d, 3J ¼ 5.9 Hz, 1.65 H, CH3 3A),
1.29––1.49 ( m, 1 H, 3b-H), 1.58––2.04 (m, 5 H, 4-H2, 3a-H, NH2 [aust.]),
2.12 (,q‘, ,J‘ ¼ 8.7 Hz, 5ax-H 3A) þ 2.16 (dd, 2J ¼ ––11.9 Hz, 3J ¼ 3.1 Hz,
1b0-H 3A [ABXA]) zusammen 1.1 H; 2.22––2.40 (m, 2-H 3A) + 2.38 (,q‘,
,J‘ ¼ 8.6 Hz, 5ax-H 3B) zusammen 1 H; 2.50 (dd, 2J ¼ ––12.8 Hz, 3J ¼ 8.7
Hz, 1b0-H 3B [ABXB]) þ 2.55 (,sext‘, ,J‘ ¼ 6.4 Hz, 2-H 3B) zusammen
0.9 H 2.77 (,t‘, ,J‘ ¼ 11.4 Hz, 1a0 3A [ABXA]) þ 2.79 (dd, 2J ¼ ––12.8
Hz, 3J ¼ 4.8 Hz, 1a0-H 3B [ABXB]) zusammen 1 H; 3.00 (ddd, 2J ¼ ––9.1
3.4. 1-(2-Amino-2-phenylethyl)-2-phenylpyrrolidin (1)
Nach AV 2: Aus a-Chloracetophenonoxim und 2-Phenylpyrrolidin (dar-
gestellt nach Edwards III et al. 1978; Breuer und Stein 1968). Nach Kugel-
rohrdestillation farbloses ꢂl von 1. Ausb. 4.24 g (53 %).
– Sdp.
220 ꢁC/0.04 mbar (Luftbadtemperatur). IR (CHCl3): 3380 (NH) cm––1. MS
(EI, 30 ꢁC): m/z (%) ¼ 160 (100), 146 (5), 131 (1), 118 (12), 106 (10),
104 (22), 91 (51), 77 (16). 1H NMR (80 MHz, CDCl3) Diastereomerenge-
misch aus 1A und 1B: d (ppm) ¼ 1.55––2.72 (m, 9 H, 10-H2, 5a-H, 4-H2,
3-H2, NH2 [aust.]), 3.18––3.75 (m, 2.5 H, 5b-H, 2-H; 20-H von 1B), 4.07
(dd, 3J ¼ 11 Hz, 3J ¼ 3 Hz, 0.5 H, 20-H von 1A), 7.10––7.50 (m, 10 H,
aromat. H).
3
3
C
18H22N2 (266.4)
Hz, Jcis ¼ 7.5 Hz, Jtrans ¼ 3.8 Hz, 0.45 H, 5eq-H 3B), 3.27 (ddd, 2J ¼
+
3
3
Hydrochlorid (1 ꢀ HCl): Schmp. 262 ꢁC (EtOH/Et2O). –– C18H24N2 2 Cl––
––8.7 Hz, Jcis ¼ 7.6 Hz, Jtrans ¼ 3.3 Hz, 0.55 H, 5eq-H 3A), 4.04 (dd,
3
0 0 0 0
3
(339.3)
J2 ,1a ¼ 4.8 Hz, J2 ,1b ¼ 8.7 Hz, 20-H 3B [ABXB])
þ
4.06 (dd,
570
Pharmazie 64 (2009) 9

ORIGINAL ARTICLES
3
3
J2 ,1a ¼ 11.0 Hz, J2 ,1b ¼ 3.1 Hz, 20-H 3A [ABXA]) zusammen 1 H;
1.96––1.71 ppm bestimmt) und 10 % Imidazol 19 (bei 5.28––5.23 und
3.14––2.92 ppm bestimmt). Die Signale von 6A und 19 ko¨nnen anhand der
Spektren der Reinsubstanz eindeutig zugeordnet werden und sind nachfol-
gend nicht aufgefu¨hrt] d (ppm) ¼ 2.1l––2.81 (m, 4 H, 6––7-H2), 3.21 (dd,
0
0
0
0
7.18––7.43 (m, 5 H, aromat. H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):
d (ppm) ¼ 19.31 (CH3, 3A), 19.73 (CH3, 3B), 21.85 (C-4, 3B), 22.45
(C-4, 3A), 32.70 (C-3, 3A), 32.76 (C-3, 3B), 53.80 (C-5, 3A), 54.06 (C-20,
3A), 55.44 (C-5, 3B), 55.71 (C-20, 3B), 59.70 (C-2, 3A), 60.46 (C-2, 3B),
62.98 (C-10, 3A), 63.12 (C-10, 3B), 126.49 (ortho-C, 3B#), 126.60 (or-
tho-C, 3A#), 126.85 (para-C, 3A#), 126.96 (para-C, 3B#), 128.23 (meta-C,
3A þ 3B), 144,60 (ipso-C, 3A), 144.99 (ipso-C, 3B). # Zuordnung aus-
tauschbar, nach Inkrementberechnungen und Signalintensita¨ten getroffen.
Zuordnung basiert auf 1H/1H- und 13C/1H-COSY-Experimenten in CDCl3.
C13H20N2 (204.3)
3
2J ¼ ––9.1 Hz, J3b, 2 ¼ 4.9 Hz, 1 H, 3b-H [ABX]), 3.37 (,t‘, ,J‘ ¼ 10 Hz,
3
1 H, 3a-H [ABX]), 4.20 (m, 1 H, 5-H), 5.46 (dd, J2, 3a ¼ 10.1 Hz,
3J2, 3b ¼ 4.9 Hz, 1 H, 2-H [ABX]), 7.12––7.41 (m, 10 H, aromat. H).
13C NMR (50 MHz, CDCl3): d (ppm) ¼ 22.73 (C-6), 36.03 (C-7), 54.19
(C-3), 62.20 (C-5), 75.62 (C-2), 126.08, 126.38, 127.01, 127.68, 128.50,
128.77 (ortho-, para-, meta-C), 141.17, 143.83, (ipso-C), 175.23 (C-7a).
Der Zuordnung liegt ein 13C/1H-COSY-Experiment in CDCl3 zugrunde.
C
18H18N2 (262.4)
3.7. 1-(2-Amino-2-phenylethyl)-2-methylpyrrolidin (4)
3.10. 1-(2-Amino-2-phenylethyl)-5-phenyl-2-pyrrolidinon (6)
Nach AV 2: Aus a-Chloracetophenonoxim und 2-Methylpiperidin. Nach
Kugelrohrdestillation farbloses ꢂl von 4. Ausb. 3.93 g (60 %). Sdp.
120 ꢁC/0.03 mbar (Luftbadtemperatur). IR (CHCl3): 3460 (NH) cm––1. MS
(EI, 50 ꢁC): m/z (%) ¼ 219 (2; [M þ 1]þ), 217 (0.3; [M –– 1]þ), 112 (100),
106 (11), 98 (5), 91 (2), 84 (9), 77 (8). 1H NMR (80 MHz, CDCl3): Dia-
stereomerengemisch aus 4A und 4B: d (ppm) ¼ 1.01 d, 3J = 6 Hz, CH3
4B), 1.07 (d, 3J = 6 Hz, CH3 4A), 1.8 (s br, NH2 [aust.]) u¨berlagert
Darstellung und Ausbeute s. 5. Farbloses ꢂl, erstarrt im Kugelrohr zu wei-
ßen Kristallen. (Diastereomerengemisch). Schmelzbereich: 70–110 ꢁC. IR
(KBr): 3367, 3322 (NH), 1687–1667 (NC¼O) cm––1. MS (EI, 130 ꢁC):
m/z (%) ¼ 174 (1), 119 (8), 106 (100), 91 (10), 79 (12), 77 (6). 1H NMR
(200 MHz, CDCl3) [Das Diastereomerenverha¨ltnis von 6A : 6B betra¨gt
40 : 60 bestimmt aus der Integration bei 4.55, 4.19––4.12, 4.05, 3.91, 3.77,
2.90 und 2.61 ppm] d (ppm) ¼ 1.54 (s, 2 H, NH2), 1.71––1.96 (m, 1 H,
0.97––3.00 (m, 3––6-H2, 10-H2, 2-H) insgesamt 16 H; 4.01 (dd, 3J
¼
0
0
2 , 1a
3
0
3
3
0
0
0
0
0
0
10 Hz, J 2 ,1b ¼ 4 Hz, 2 -H 4B), 4.10 (dd, J 2 ,1a ¼ 11 Hz, J 2 ,1b ¼ 3 Hz,
4b-H), 2.23––2.58 (m, 3 H, 3-H2, 4a-H), 2.61 (dd, 2J ¼ ––13.9 Hz,
3
20-H 4A) insgesamt 1 H; 7.22––7.40 (m, 5 H, aromat. H).
J1b ,2 ¼ 6.8 Hz, 0.4 H, 1b0-H 6A [ABX]), 2.90 (dd, 2J ¼ ––13.9 Hz,
0
0
3
3
3
3
0
0
C
14H22N2 (218.3)
J1b ,2 ¼ 7.7 Hz, 0.6 H, 1b0-H 6B), 3.77 (dd, 2J ¼ ––13.9 Hz,
þ
––
Hydrochlorid (4 ꢀ HCl): Schmp. 221 ꢁC (EtOH/Et2O). –– C14H22N2 2 Cl
J1a ,2 ¼ 5.2 Hz, 0.6 H, 1a0-H 6B), 3.91 (dd, 2J ¼ ––13.9 Hz,
0
0
3
J1a ,2 ¼ 8.1 Hz, 0.4 H, 1a0-H 6A [ABX]), 4.05 (dd, J2 ,1a ¼ 5.2 Hz,
0
0
0
0
(291.3)
J2 ,1b ¼ 7.7 Hz, 0.6 H, 20-H 6B), 4.12––4.19 (m, 0.8 H, 5-H 6A, 20-H 6A
0
0
[ABX]), 4.55 (dd, 3J ¼ 7.8 Hz, 3J ¼ 5.2 Hz, 0.6 H, 5-H 6B), 7.00––7.15
(m, 2 H, aromat. H), 7.18––7.41 (m, 8 H, aromat. H). 13C NMR (50 MHz,
CDCl3): d (ppm) ¼ 28.44 (C-4, 6B), 28.60 (C-4, 6A), 29.98 (C-3, 6B),
30.18 (C-3, 6A), 48.73 (C-10, 6A), 49.10 (C-10, 6B), 53.58 (C-20, 6A),
54.89 (C-20, 6B), 62.37 (C-5, 6A), 64.02 (C-5, 6B), 126.25, 126.54,
126.60, 126.65, 127.30, 127.57, 128.10, 128.47, 128.56, 128.92, 128.97
(ortho-, para-, meta-C), 140.72, 141.08, 143.65, 143.86 (ipso-C), 176.02,
176.13 (C-2).). Der Zuordnung liegt ein 13C/1H-COSY-Experiment in
CDCl3 zugrunde.
3.8. 2,5-Diphenyl-3,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrrolo[1,2-a]imidazol (5)
Nach AV 1: Aus 1.33 g (5 mmol) 1, 4.33 g (20 mmol) HgO (8 Oxid.-ꢁquiv.),
7.45 g (20 mmol Na2EDTA ꢀ 2 H2O, LM: 40 ml H2O/EtOH (4 þ 1). Hg-Ab-
scheidung: 1.87 g (93 % bez. auf 4 Oxid.-ꢁquiv.). Die i. Vak. eingeengten
CH2Cl2-Extrakte werden dreimal i. Vak. im Kugelrohr destilliert, woraus
1.05 g einer Mischung von 75 % 5 und 25 % 6 (NMR-spektroskopisch
bestimmt; entspr. Ausb. 60 % 5 und 20 % 6) resultiert. Aus 0.50 g dieser
Mischung erfolgt die Trennung in die Komponenten u¨ber Sa¨ulenchromatogra-
phie (Kieselgel, La¨nge 12 cm, Durchmesser 2 cm), Elution mit CHCl3/EtOH
(100 þ 20) ergibt 150 mg 6 (Rf ¼ 0.55), Elution mit CHCl3/EtOH/10 %
NH3-Lo¨sung (100 þ 20 þ 1) 5 (Rf ¼ 0.20). Anschließend werden die sepa-
rierten Substanzen durch Kugelrohrdestillation gereinigt.
C18H20N2O (280.4)
3.11. 1-(2-Amino-2-phenylethyl)-5-phenyl-2-pyrrolidinon (6A)
Farbloses, za¨hflu¨ssiges ꢂl (5) vom Sdp. 210 ꢁC/0.08 mbar (Luftbadtempera-
tur). IR (CHCl3): 1675, 1641 (C¼N) cm––1. MS (EI, 40 ꢁC): m/z (%) ¼ 262
(5; Mþ), 261 (4), 185 (4), 158 (13), 130 (7), 117 (7), 106 (8), 103 (18), 91
(20), 82 (6), 77 (12), 55 (100). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) [Die NMR-Pro-
be entha¨lt 75 % Amidin 5 (bei 5.51––5.41, 3.65 und 3.35 ppm bestimmt) und
25 % Lactam 6 (bei 4.55, 3.91, 3.77 und 1.96––1.71 ppm bestimmt) –– je-
weils als Diastereomerengemisch. Die Signale von 6 ko¨nnen anhand der
Spektren der Reinsubstanz eindeutig zugeordnet werden und sind nachfol-
gend nicht aufgefu¨hrt] d (ppm) ¼ 2.10––2.79 (m, 4.35 H, 6––7-H2 + 3b-H
5B), 3.20 (dd, 2J ¼ ––9.0 Hz, 3J ¼ 4.9 Hz, 0.65 H, 3b-H 5A), 3.35 (,t‘,
,J‘ ¼ 9 Hz, 0.65 H, 3a-H 5A), 3.65 (,t‘, ,J‘ ¼ 9 Hz, 0.35 H, 3a-H 5B), 4.01
(dd, 3J ¼ 8.7 Hz, 3J ¼ 6.7 Hz, 0.35 H, 5-H 5B), 4.17 (,t‘, ,J‘ ¼ 7 Hz, 0.65 H,
5-H 5A), 5.41––5.51 (m, 1 H, 2-H), 7.12––7.44 (m, 10 H, aromat. H). 13C
NMR (50 MHz, CDCl3): d (ppm) ¼ 22.55 (C-6, 5A), 22.92 (C-6, 5B), 35.92
(C-7), 54.11 (C-3, 5A), 56.37 (C-3, 5B), 62.03 (C-5, 5A), 63.09 (C-5, 5B),
75.76 (C-2), 125.95, 125.98, 126.26, 126.82, 127.49, 127.54, 128.24,
128.34, 128.58, 128.61 (ortho-, para-, meta-C), 141.17, 141.37, 143.21,
143.80 (ipso-C), 175.06, 175.10 (C-7a). Der Zuordnung liegt ein
13C/1H-COSY-Experiment in CDCl3 zugrunde.
Darstellung und Ausbeute s. 5A. Farbloses ꢂl, erstarrt im Kugelrohr zu
weißen Kristallen vom Schmp.: 118––120 ꢁC (Mikroskop). IR (KBr): 3440,
3322, 3196 (NH), 1682 (NC¼O) cm––1. MS (EI, 130 ꢁC): m/z (%) ¼ 281
(6; [M þ 1]þ), 264 (3), 174 (3), 119 (8), 106 (100), 91 (14), 79 (16), 77
(8). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d (ppm) ¼ 1.71––1.90 (m, 1 H, 4b-H),
2.06 (s, 2 H, NH2), 2.23––2.58 (m, 3 H, 3-H2, 4a-H), 2.61 (dd,
2J ¼ ––13.8 Hz, J1b ,2 ¼ 6.8 Hz, 1 H, 1b0-H [ABX]), 3.91 (dd,
3
0
3
2J ¼ ––13.8 Hz, J1a ,2 ¼ 8.1 Hz, 1 H, 1a0-H [ABX]), 4.14 (dd, 3J ¼ 7.7 Hz,
0
3
3
3J ¼ 5.8 Hz, 5-H) þ 4.16 (dd, J2 ,1a ¼ 8.1 Hz, J2 ,1b ¼ 6.8 Hz, 20-H
[ABX]) insgesamt 2 H; 7.00––7.06 (m, 2 H, aromat. H), 7.18––7.41 (m,
8 H, aromat. H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d (ppm) ¼ 28.55 (C-4),
30.13 (C-3), 48.64 (C-10), 53.52 (C-20), 62.34 (C-5), 126.49, 126.55,
127.55, 128.02, 128.53, 128.87 (ortho-, para-, meta-C), 140.66, 143.71
(ipso-C), 176.15 (C-2). Der Zuordnung liegt ein 13C/1H-COSY-Experiment
in CDCl3 zugrunde.
0
0
0
0
C
18H20N2O (280.4)
3.12. 1-(2-Amino-2-phenylethyl)-5-phenyl-2-pyrrolidinon (6B)
Nach AV 1: Aus 0.80 g (3 mmol) 1B, 2.60 g (12 mmol) HgO (8 Oxid.-
ꢁquiv.), 4.47 g (12 mmol Na2EDTA ꢀ 2 H2O, LM: 40 ml H2O/EtOH (4 þ
1). Hg-Abscheidung: 1.20 g (100 % bez. auf 4 Oxid.-ꢁquiv.). Die i. Vak.
eingeengten CH2Cl2-Extrakte werden dreimal i. Vak. im Kugelrohr destil-
liert, woraus 0.50 g einer – wie aus dem DC ersichtlich – Mischung von
5B und 6B resultiert. Beim Versuch der Trennung in die Komponenten
mittels Sa¨ulenchromatographie [Kieselgel, La¨nge 12 cm, Durchmesser
1.5 cm, Elution mit CHCl3/EtOH (100 þ 5), CHCl3/EtOH (100 þ 20),
CHCl3/EtOH/10 % NH3-Lo¨sung (100 þ 20 þ 1) und EtOH/10 % NH3-Lo¨-
sung (100 þ 1)] kann nur noch 6B isoliert werden. Farbloses ꢂl, erstarrt
im Kugelrohr zu weißen Kristallen. Schmp. 89––91 ꢁC (Mikroskop). Ausb.
0.20 g (24 %). IR (KBr): 3420, 3368, 3310 (NH), 1685, 1670 (NC¼O)
cm––1. MS (EI, 130 ꢁC): m/z (%) ¼ 281 (14; [M þ 1]þ), 264 (7), 174 (4),
119 (8), 106 (100), 91 (17), 79 (18), 77 (10). 1H NMR (200 MHz, CDCl3)
C
18H18N2 (262.4)
3.9. 2,5-Diphenyl-3,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrrolo[1,2-a]imidazol
(Diastereomer 5A)
Nach AV 1: Aus 0.80 g (3 mmol) 1A, 2.60 g (12 mmol) HgO (8 Oxid.-
ꢁquiv.), 4.47 g (12 mmol Na2EDTA ꢀ 2 H2O, LM: 40 ml H2O/EtOH (4 þ
1). Hg-Abscheidung: 1.17 g (97 % bez. auf 4 Oxid.-ꢁquiv.). Die i. Vak.
eingeengten CH2Cl2-Extrakte werden dreimal i. Vak. im Kugelrohr destil-
liert, woraus 0.55 g einer Mischung von 65 % 5A, 25 % 6A und 10 % 19
(NMR-spektroskopisch bestimmt; entspr. Ausb. 45 % 5A, 17 % 6A, 7 % 19
resultiert. Aus 0.30 g dieser Mischung erfolgt die Trennung in die Kom-
ponenten u¨ber Sa¨ulenchromatographie (Kieselgel, La¨nge 12 cm, Durchmes-
ser 1.5 cm) Elution mit CHCl3/EtOH (100
þ
5) ergibt 30 mg 19
(Rf ¼ 0.50), Elution mit CHCl3/EtOH (100 þ 5) 90 mg 6A (Rf ¼ 0.30),
Elution mit CHCl3/EtOH/10 % NH3-Lo¨sung (100 þ 20 þ 1) 180 mg 5A
(Rf ¼ 0.20). Anschließend werden 5A und 6A durch Kugelrohrdestillation
gereinigt. Farbloses, za¨hflu¨ssiges ꢂl (5A) vom Sdp. 220 ꢁC/0.11 mbar
(Luftbadtemperatur). IR (CHCl3): 1641 (C¼N) cm––1. MS (EI, 40 ꢁC): m/z
(%) ¼ 262 (2; Mþ), 261 (1), 185 (3), 158 (7), 130 (5), 117 (9), 106 (33),
103 (22), 91 (27), 82 (5), 77 (20), 55 (100). 1H NMR (200 MHz, CDCl3)
[Wegen der geringen Substanzmenge wurde das Rohprodukt NMR-spektros-
kopisch untersucht. Die NMR-Probe entha¨lt 65 % Amidin 5A (bei 5.46,
3.37 und 3.21 ppm bestimmt), 25 % Lactam 6A (bei 3.91 und
d (ppm) ¼ 1.78––1.96 (m, 1 H, b-H), 2.11 (s, 2 H, NH2), 2.28––2.60 (m,
3
3 H, 3-H2, 4a-H), 2.92 (dd, 2J ¼ ––13.9 Hz, J1b ,2 ¼ 7.7 Hz, 1 H, 1b0-H),
0
0
3.76 (dd, 2J ¼ ––13.9 Hz, J1a ,2 ¼ 5.1 Hz, 1 H, 1a0-H), 4.07 (dd,
3
0
0
3
3
J2 ,1a ¼ 5.1 Hz, J2 ,1b ¼ 7.7 Hz, 1 H, 20-H), 4.54 (dd, 3J ¼ 7.8 Hz,
0
0
0
0
3J ¼ 5 Hz, 1 H, 5-H), 7.03––7.15 (m, 2 H, aromat. H), 7.17––7.40 (m, 8 H,
aromat. H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): d (ppm) ¼ 28.42 (C-4), 29.99 (C-3),
49.03 (C-10), 54.89 (C-20), 64.07 (C-5), 126.29, 126.68, 127.38, 128.12,
128.52, 128.98 (ortho-, para-, meta-C), 141.06, 143.25, (ipso-C), 176.16
(C-2). Zuordnung basiert auf einem 13C/1H-COSY-Experiment in CDCl3.
C
18H20N2O (280.4)
Pharmazie 64 (2009) 9
571

ORIGINAL ARTICLES
3.13. 2-(2-Oxo-5-phenyl-1-pyrrolidinyl)-1-phenylethylammoniumchlorid
scheidung: 1.22 g (122 % bez. auf 2 Oxid.-ꢁquiv.). Die eingeengten
(6 ꢀ HCl)
CH2Cl2-Extrakte werden i. Vak. im Kugelrohr destilliert. Anschließend er-
folgt sa¨ulenchromatographische Trennung des Aminals 15 und des Amidins
16: (Kieselgel, La¨nge 40 cm, Durchmesser 2 cm), Elution mit CHCl3/EtOH
(100 þ 20) liefert 15 (Rf ¼ 0.40), mit CHCl3/EtOH/10 % NH3-Lo¨sung (100
þ 20 þ 1) 16 (Rf ¼ 0.30). Beide Komponenten werden jeweils durch Kugel-
rohrdestillation gereinigt, 15 zusa¨tzlich umkristallisiert.
In die Lo¨sung von 1.00 g einer Mischung von 5 und 6 in 40 ml absol.
Ether wird HCl bis zur stark sauren Reaktion eingeleitet, der Niederschlag
abfiltriert und umkristallisiert. Weiße Kristalle aus EtOH/Et2O. Ausb.
0.14 g. Schmp. 236 ꢁC. IR (KBr): 3000––2400 (þNH3), 1673
(NC¼O) cm––1. MS (EI, 150 ꢁC): m/z (%) ¼ 280 (0.1; Mþ), 206 (1), 174
(1), 119 (9), 106 (100), 91 (9), 77 (6). 1H-NMR (200 MHz, [D6]DMSO)
{Die Bezeichnung des Diastereomerengemischs 6 ꢀ HClA und 6 ꢀ HClB ist
willku¨rlich gewa¨hlt und entspricht nicht zwangsla¨ufig der der freien Base
6. Das Diastereomerenverha¨ltnis 6 ꢀ HClA : 6 ꢀ HClB wird aus der Integra-
tion bei 4.79––4.73, 4.23––4.17, 4.02, 3.74, 3.08 und 2.63 ppm zu 65 : 35
bestimmt}: d (ppm) ¼ 1.68––1.82 (m, 1 H, 4b0-H), 2.1––2.5 (m, 3 H, 30-H2,
15: Weiße Kristalle aus Acetonitril. Schmelzbereich: 55–59 ꢁC. Ausb. 0.69 g
(64 %). IR (KBr): n ¼ 3270 (NH) cm––1. MS (EI, 40 ꢁC): m/z (%) ¼ 216 (6;
Mþ), 201 (24), 139 (43), 111 (39), 104 (37), 91 (24), 77 (33), 55 (100).
1H NMR (80 MHz, CDCl3) Diastereomerengemisch aus 15A und 15B: d
(ppm) ¼ 1.31 (s, 3 H, CH3) [nach D2O-Aust.: 1.30 (s, CH3 15B) þ 1.31 (s,
CH3 15A) insgesamt 3 H], 1.60 (,s‘ br, 6 H, 6––8-H2), 2.14 (s, 1 H, NH
[aust.]), 2.82––3.48 (m, 4 H, 3-H2, 5-H2), 4.50 (,t‘, ,J‘ ¼ 7 Hz, 1 H, 2-H)
[nach D2O-Aust.: 4.50 (,td‘, 1 H, 2-H 15A þ 15B], 7.20––7.40 (m, 5 H, aro-
mat. H). MS (EI, 40 ꢁC): m/z (%) ¼ 216 (6; Mþ), 201 (24), 139 (43), 111
(39), 104 (37), 91 (24), 77 (33), 55 (100).
4a0-H), 2.63 (dd, 2J ¼ ––14.0 Hz, J2b, 1 ¼ 6.6 Hz, 0.35 H, 2b-H 6 ꢀ HClB),
3
2
3
3.08 (dd, J ¼ ––14.0 Hz, J2b,1 ¼ 7.5 Hz, 0.65 H, 2b-H 6 ꢀ HClA [ABX]),
3.74 (dd, 2J ¼ ––14.0 Hz, J2a, 1 ¼ 6.6 Hz, 0.65 H, 2a-H 6 ꢀ HClA [ABX]),
3
4.02 (dd, 2J ¼ ––14.0 Hz, J2a, 1 ¼ 8.0 Hz, 0.35 H, 2a-H 6 ꢀ HClB),
3
C14H20N2 (216.3)
4.17––4.23 (m, 0.35 H, 50-H 6 ꢀ HClB), 4.3––4.5 (m, 1 H, 1-H; [nach
D2O-Aust.: 4.33 (,t‘, ,J‘ ¼ 7 Hz, 0.65 H, 1-H 6 ꢀ HClA [ABX]) þ 4.45 (,t‘,
,J‘ ¼ 7 Hz, 0.35 H, 1-H 6 ꢀ HClB)], 4.73––4.79 (m, 0.65 H, 50-H 6 ꢀ HClA),
7.10––7.14 (m. 0.7 H, aromat. H), 7.23––7.27 (m, 1.3 H, aromat. H),
7.31––7.49 (m, 8 H, aromat. H), 8.7––8.9 (m, 3 H, þNH3).
3.17. 5-Methyl-2-phenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydroimidazo[1,2-a]pyridin (16)
Darstellung s. 3.16. Farbloses ꢂl vom Sdp. 130 ꢁC/0.03 mbar (Luftbadtem-
peratur). Ausb. 0.23 g (21 %). IR (KBr): 1610 (C¼N) cm––1. MS (EI,
40 ꢁC): m/z (%) ¼ 214 (54; Mþ), 213 (98), 199 (27), 137 (100), 103 (23),
96 (13), 91 (32), 82 (41), 77 (26). 1H NMR (80 MHz, CDCl3) Diastereo-
merengemisch aus 16A und 16B): d (ppm) ¼ 1.13 (d, 3J ¼ 6 Hz, CH3
16B) þ 1.17 (d, 3J ¼ 6 Hz, CH3 16A) insges. 3 H; 1.29––2.12 (m, 4 H,
6––7-H2), 2.26––4.03 (m, 5 H, 3-H2, 5-H, 8-H2), 4.35––5.02 (m, 1 H, 2-H),
7.26––7.46 (m, 5 H, aromat. H).
C
18H21N2Oþ Cl–– (316.8)
3.14. 2,5-Diphenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydroimidazo[1,2-a]pyridin (10)
Nach AV 1: Aus 1.40 g (5 mmol) 2, 4.33 g (20 mmol) HgO (8 Oxid.-ꢁquiv.),
7.45 g (20 mmol Na2EDTA ꢀ 2 H2O, LM: 40 ml H2O/EtOH (3 þ 1); Reakti-
onszeit: 15 min. Hg-Abscheidung: 1.95 g (97 % bez. auf 4 Oxid.-ꢁquiv.).
Nach Aufarbeitung und Kugelrohrdestillation: Za¨hflu¨ssiges, farbloses ꢂl
vom Sdp. 200––220 ꢁC/0.04 mbar (Luftbadtemperatur). Ausb. 1.27 g (92 %).
IR (CHCl3): 1615 (C¼N) cm––1. MS (EI, 120 ꢁC): m/z (%) ¼ 276 (57; Mþ),
275 (63), 199 (86), 185 (9), 173 (23), 158 (23), 117 (49), 103 (54), 91 (100),
82 (29), 77 (74). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) [Das Diastereomerenverha¨ltnis
10A : 10B, bestimmt aus der Integration bei 3.96 und 3.83 ppm, betra¨gt
65 : 35. Die Signalzuordnung ist nach Einstrahlversuchen bei 4.89, 3.96, 3.83
und 3.57 ppm getroffen worden.]: d (ppm) ¼ 1.63––1.84 (m, 2 H, 7-H2),
1.88––2.15 (m, 2 H, 6-H2), 2.38––2.79 (m, 2.35 H, 3b-H 10B, 8-H2), 3.22 (dd,
2J ¼ ––9.5 Hz, 3J ¼ 4.9 Hz, 3b-H 10A, [ABX]) þ 3.30 (,t‘, ,J‘ ¼ 10 Hz,
3a-H 10A [ABX]) zusammen 1 H, 3.57 (,t‘, ‘J’ ¼ 9.5 Hz, 0.35 H, 3a-H 10B),
3.83 (dd, 3J ¼ 10.1 Hz, 3J ¼ 4.0 Hz, 0.35 H, 5-H 10B), 3.96 (dd,
C
14H18N2 (214.3)
3.18. 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin (18)
Darstellung: a) Nach Martin et al. (1968) modifiziert: 1.50 g (7.5 mmol)
2-Phenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydroimidazolo[1,2-a]pyridin (17), dargestellt
nach Mo¨hrle und Berkenkemper (2002), werden in 30 ml CHCl3 mit 6.0 g
aktiviertem MnO2 versetzt und 2 h unter Ru¨ckfluss erhitzt. Danach erfolgt
sa¨ulenchromatographische Aufarbeitung (Al2O3 neutral, La¨nge 2 cm,
Durchmesser 2 cm), Elution mit CHCl3 liefert 18.
c) Nach Amemiya et al. (1990) modifiziert: 300 mg (1.5 mmol) 17 in
10 ml Toluen werden mit 0.6 g Pd/C (10 %, angefeuchtet) versetzt und 2 h
unter Ru¨ckfluss erhitzt. Aufarbeitung wie bei a).
3J ¼ 9.9 Hz, 3J ¼ 4.1 Hz, 0.65 H, 5-H 10A), 4.89 (dd, J2, 3a ¼ 9.8 Hz,
3
Weiße Kristalle aus Ether. Schmp. 106 ꢁC (Lit. Schmp. 105 ꢁC, Gehlen
1990). Rf ¼ 0.50 (CHCl3/EtOH 100 þ 5). Ausb. a.) 1.09 g (74 %). c)
220 mg (74 %).
3J2, 3b ¼ 2.6 Hz, 2-H 10B) þ 4,97 (dd, 3J2, 3a ¼ 10.0 Hz, 3J2, 3b ¼ 4.9 Hz, 2-H
10A [ABX]) zusammen 1 H, 7.17––7.40 (m, 10 H, aromat. H).
Perchlorat: Schmp. 100––103 ꢁC (EtOH/Et2O)
C19H21N2þ ClO4 (376.8)
––
3.19. 2,5-Diphenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol (19)
Darstellung analog 3.18.: a) 300 mg (1.1 mmol) 5, 1.2 g aktiviertes MnO2,
10 ml CHCl3. c) 300 mg (1.1 mmol) 5, 0.6 g Pd/C (10 %), 10 ml Toluen.
Ausb. a) 202 mg (68 %), b) 164 mg (55 %) 19. Za¨hflu¨ssiges ꢂl. IR
(CHCl3): 1604, 1543, 1528, 1494 (aromat. C¼C, C¼N) cm––1. MS (EI,
60 ꢁC): m/z (%) ¼ 260 (65; Mþ), 245 (4), 183 (6), 158 (100), 129 (21),
117 (20), 104 (90), 91 (62), 77 (58). 1H NMR (200 MHz, CDCl3)
d (ppm) ¼ 2.39––2.56 (m, 1 H, 6b-H), 2.92––3.14 (m, 3 H, 6a-H, 7-H2),
5.23––5.28 (m, 1 H, 5-H), 7.02 (s, 1 H, 3-H), 7.09–7.54 (m, 8 H, meta-,
para-H (2-Ph) þ aromat. H (5-Ph), 7.72––7.76 (,d‘, ,J‘ ¼ 8 Hz, 2 H, or-
tho-H (2-Ph).
3.15. 5-Methyl-2-phenyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydro-1-H-pyrrolo[1,2-a]imida-
zol (12); 7a-Methyl-2-phenyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydro-1H-pyrrolo¼
[1,2-a]imidazol (14)
Nach AV 1: Aus 1.02 g (5 mmol) 3, 4.33 g (20 mmol) HgO (8 Oxid.-ꢁquiv.),
7.45 g (20 mmol Na2EDTA ꢀ 2 H2O, LM: 40 ml H2O. Hg-Abscheidung:
1.06 g (106 % bez. auf 2 Oxid.-ꢁquiv.). Nach Aufarbeitung und Kugelrohr-
destillation: Farbloses ꢂl vom Sdp. 110––120 ꢁC/0.04 mbar (Luftbadtempera-
tur). Ausb. 0.71 g eines Gemischs aus 85 % 14 und 15 % 12 (entspr. 60 % 14
und 10 % 12). IR (CHCl3): 3500––3100 (NH) cm––1. MS (EI, 35 ꢁC): m/z
(%) ¼ 202 (0.5; Mþ), 201 (1), 187 (5), 125 (43), 104 (20), 97 (100), 91 (5),
Perchlorat: 19 ꢀ HClO4: Schmp. 199 ꢁC (EtOH/Et2O) hygroskopisch.
1
þ
18H17N2 ClO4ꢂ ꢃ 0.1 H2O (362.6)
84 (6), 77 (33). H NMR (200 MHz, CDCl3) [Es liegen die Diastereomere
C
14A und 14B vor, sowie zu 15 % – bestimmt aus der Integration bei 4.70,
4.58, 1.42, 1.41, 1.17 und 1.13 ppm – das Isomer 12 als Diastereomerenge-
3.20. 2,5-Diphenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin (20)
3
*
misch 12A und 12B]: d (ppm) ¼ 1.13 (d, J ¼ 6.2 Hz, CH3 12B ) þ 1.17 (d,
3J ¼ 6.2 Hz, CH3 12A ) zusammen 0.45 H; 1.41 (s, CH3 14B) þ 1.42 (s,
*
Darstellung analog 3.18.: Aus 10 resultieren nach a) 245 mg (82 %), nach
c) 245 mg (82 %) 20. Weiße Kristalle aus Petrola¨ther (60/80) vom Schmp.
140 ꢁC (Lit. 141 ꢁC, Gehlen 1990). IR-, MS- und NMR-Spektren entspre-
chen den Angaben von Gehlen (1990).
CH3 14A) zusammen 2.55 H; 1.32––2.22 (m, 5 H, 6-H2, 7-H2, NH [aust.] 14
und 12), 2.55 (,t‘, ,J‘ ¼ 10 Hz, 3b-H 14B) þ 2.46––2.75 (m, 5-Hax 14) þ 2.82
(dd, 2J ¼ ––11.8 Hz, 3J ¼ 10.0 Hz, 3b-H 14A [ABX] þ zusa¨tzliche Signale
von 12 zusammen 2 H; 3.00––3.11 (m, 5-Heq 14B)
þ
3.14 (dd,
2J ¼ ––11.8 Hz, 3J ¼ 5.4 Hz, 3a-H 14A [ABX]) insgesamt 0.85 H; 3.20––3.31
(m, 0.65 H, 5-Heq 14A; zusa¨tzliche Signale von 12), 3.54 (dd, 2J ¼ ––9.5 Hz,
3J ¼ 6.4 Hz, 0.35 H, 3a-H 14B; zusa¨tzliche Signale von 12), 4.23 (dd,
3J ¼ 5.4 Hz, 3J ¼ 10 Hz, 0.65 H, 2-H 14A [ABX]; zusa¨tzliche Signale von
12), 4.49 (dd, 3J2, 3a ¼ 6.4 Hz, 3J2,3b ¼ 9.4 Hz, 0.35 H, 2-H 14B; zusa¨tzliche
Signale von 12), 4.58 (dd, 3J ¼ 6 Hz, 3J ¼ 4 Hz, 7a-H 12B) þ 4.70 (,t‘,
,J‘ ¼ 6 Hz, 7a-H 12A) insgesamt 0.15 H; 7.19––7.41 (m, 5 H, aromat. H).
3.21. 5-Methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin (21)
Darstellung analog 3.18.: Aus 16 resultieren nach a) 196 mg (66 %), nach
c) 178 mg (60 %) 21. Weiße Kristalle aus Ethylacetat/Ether vom Schmp.
78 ꢁC. IR (CHCl3): 1607, 1514 (aromat. C¼C, C¼N) cm––1. MS (EI,
50 ꢁC): m/z (%) ¼ 212 (36; Mþ), 197 (14), 183 (6), 157 (9), 135 (13), 127
(84), 112 (100), 105 (64), 98 (75), 91 (18), 84 (29), 77 (100). 1H NMR
(200 MHz, CDCl3): d (ppm) ¼ 1.52 (d, 3J ¼ 6.6 Hz, 3 H, CH3), 1.56––2.19
(m, 4 H, 6––7-H2), 2.86––3.04 (m, 2 H, 8-H2), 4.11––4.21 (m, 1 H, 5-H),
7.17 (s, 3-H) þ 7.16––7.38 (m, meta-, para-H) insgesamt 4 H; 7.72––7.78
(d, ,J‘ ¼ 8 Hz, 2 H, ortho-H).
Die Zuordnung der Diastereomeren ist hier willku¨rlich gewa¨hlt. 13C-NMR
*
(50 MHz, CDCl3): s. Tab. Die Zuordnungen basieren auf 1H/1H- und
13C/1H-COSY-Experimenten in CDCl3.
C
13H18N2 (202.3)
C
14H16N2 (212.3)
3.16. 8a-Methyl-2-phenyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroimidazo[1,2-a]pyridin
(15)
Acknowledgements: Herrn Dr. Robert Spiske, Institut fu¨r Anorganische
Chemie und Strukturchemie der Universita¨t Du¨sseldorf, danken wir fu¨r
wertvolle Hinweise bei der iterativen Simulation der NMR-Spektren und
dem Fonds der Chemischen Industrie fu¨r die Fo¨rderung dieser Arbeit.
Nach AV 1: Aus 1.09 g (5 mmol) 4, 4.33 g (20 mmol) HgO (8 Oxid.-ꢁquiv.),
7.45 g (20 mmol Na2EDTA ꢀ 2 H2O, LM : 40 ml H2O/EtOH (3 þ 1). Hg-Ab-
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