Synthesis in a stage of N-methoxyindolinones, N-methoxymaleimides and maleic anhydrides starting from α-halogen hydroxamic acids

Article abstract of DOI:10.1016/j.tetlet.2005.07.124

α-Halo hydroxamic acids were used in the synthesis of N-methoxyindolinones, symmetric and dissymmetric N-methoxymaleimides in good yields. The hydrolysis of N-methoxymaleimides constitues a new and good route to maleic anhydrides.

Full text of DOI:10.1016/j.tetlet.2005.07.124

Tetrahedron
Letters
Tetrahedron Letters 46 (2005) 7455–7458
`
´
´
Synthese en une etape de N-methoxyindolinones, de
`
´
´
´
N-methoxymaleimides et dÕanhydrides maleiques a partir dÕacides
´ ´
hydroxamiques a-halogenes
Saıd Boukhris* et Abdelaziz Souizi
¨
`
´ ´
Laboratoire de Synthese Organique et d’Agrochimie, Departement de Chimie, Faculte des Sciences,
Universite´ Ibn Tofaı¨l, BP 133 Ke´nitra, Maroc
´
´
Rec¸u le 19 Avril 2005; rec¸u en forme revisee le 19 Juillet 2005; accepte 25 Juillet 2005
Available online 13 September 2005
Abstract—a-Halo hydroxamic acids were used in the synthesis of N-methoxyindolinones, symmetric and dissymmetric N-meth-
oxymaleimides in good yields. The hydrolysis of N-methoxymaleimides constitues a new and good route to maleic anhydrides.
Ó 2005 Elsevier Ltd. All rights reserved.
´
´
´
LÕetude des indolinones N-substituees a connu un devel-
´ ´ ´
H
O
O
´
´
oppement considerable, en effet elles se sont revelees pre-
senter des activites biologiques et pharmacologiques
4-
XC6H4
NEt3
´
N
OCH3
1–4
NHOCH
3
´
´
´ ´
interessantes. Ces composes sont generalement obte-
H
Br
1
`
´
nus a partir de la reaction dÕune amine primaire avec lÕa-
X
3
5
´
´
cide 2-nitrophenylacetique, avec le chlorure de lÕacide
diphenylchloroacetique3,4,6 ou avec le chlorure de lÕacide
´
´
´
4
5
6
7
´
diphenylhydroxyacetique. Ces conditions relativement
dures nous ont conduits a envisager un mode de syn-
`
X
N
X
N
O
O
OCH3
7
H
`
these beaucoup plus simple et doux.
OCH3
2
´ ´
En effet, les acides hydroxamiques a-halogenes 1, dont
nous avons recemment decrit la synthese, permettent
8
´
`
´
`
Schema 1. Synthese des N-methoxyindolinones 2.
´
´
´
´
dÕacceder facilement aux N-methoxyindolinones 2 non
´
´
substituees en position 3. La reaction consiste simple-
`
´
´
´
ment a faire reagir les acides hydroxamiques 1 en pre-
`
´
Tableau 1. Synthese des N-methoxyindolinones 2
`
`
sence de triethylamine dans du toluene a reflux
Substrat
X
Produit (Rdt (%))a
´
(Schema 1). On obtient ainsi avec de bons rendements
´
les N-methoxyindolinones 2 (Tableau 1). La structure
1a
1b
1c
1d
H
CH3
Cl
2a (67)
2b (75)
2c (78)
2d (64)
´
´ ´ ´
`
´
de ces composes a ete etablie a partir des donnees spec-
troscopiques de RMN et de masse.9
NO2
En effet, en RMN du 13C, le signal correspondant au
a
`
Rendements obtenus apres purification sur colonne de gel de silice.
Eluant: hexane/acetate dÕethyle 7:3.
`
carbonyle apparaˆıt a 162 ppm sous forme dÕun triplet
´
´
(2J = 6 Hz). Il est, par ailleurs, facile de reconnaˆıtre le
`
carbone 7 en b par rapport a lÕazote nettement plus
´
blinde que les autres carbones de lÕaryle.
´
´
Mots cle´s: Acides hydroxamiques; N-Meyhoxyindolinones; N-Meth-
´
´
oxymaleimides; Anhydrides maleiques.
*
`
Lorsque X = CH3, le signal correspondant a ce carbone
Auteur de correspondant. Tel.: +212 37371901; fax: +212 37372770;
e-mail: nsboukhris@yahoo.com
1
´
(d = 115.2 ppm) est constitue de 10 raies ( J = 164 Hz
0040-4039/$ - see front matter Ó 2005 Elsevier Ltd. All rights reserved.
doi:10.1016/j.tetlet.2005.07.124

7456
S. Boukhris, A. Souizi / Tetrahedron Letters 46 (2005) 7455–7458
3
et couplage J = 6.1 Hz entre les CH voisins et le CH3).
N
NH2
O
´
Il est donc clair que le CH3 est fixe sur le carbone 6.
O
Ar
Ar
Ar
N OCH3
NHOCH
´
La formation de bromure de triethylammonium que
3
CH3CN
H
Br
´
´
´
nous avons observee au cours de la reaction resulte vrai-
O
1
4
´ ´
´
semblablement dÕune heterocyclisation intramoleculaire
´ ´
`
de lÕacide hydroxamique a-halogene 1 conduisant a
´
´
´
´
´
Schema 2. Preparation en une etape de N-methoxymaleimides 4.
´
´
lÕaziridinone intermediaire 3 (Schema 1) qui ensuite se
´
rearrange en indolinones 2. Par ailleurs, des aziridinones
´ ´
´
´
`
analogues ont ete preparees a partir des amides a-halo-
´ ´
genes.
´
´
´
Tableau 2. Preparation des N-methoxymaleimides 4
10–12
Produit
Ar
Ar0
Rdt (%)
4a
4b
4c
4d
4e
4f
C6H5
—
—
—
—
64
72
70
68
70
71
68
69
65
´
´
´
´
Les maleimides N-methoxy substitues sont des precur-
4-MeC6H4
4-ClC6H4
4-NO2C6H4
C6H5
´
´
´ ´
seurs de pyridazones-3,6-diones presentant des activites
13
´
´
antibacteriennes. Cependant, ces composes nÕont ete
`
´
jusquÕici que tres peu decrits. Comme les acides hydrox-
amiques 1 sont aisement accessibles, il nous a paru inte-
4-MeC6H4
4-ClC6H4
4-ClC6H4
4-NO2C6H4
4-NO2C6H4
´
´
C6H5
´
´
ressant dÕetudier la reaction de ces derniers avec la 2-
4g
4h
4i
4-MeC6H4
4-MeC6H4
4-ClC6H4
aminopyridine.12
´
En effet, places en milieu basique, les acides hydroxa-
´ ´
´
miques a-halogenes 1 reagissent rapidement avec des
´
´
´ ´
Le Schema 3 propose un mecanisme qui permet de ren-
reactifs nucleophiles pour conduire via une aziridinone
´
`
´ ´
dre compte de la formation des N-methoxymaleimides 4.
intermediaire a des acides hydroxamiques a-fonc-
8
´
´
´
`
tionnalises. Nous montrons ici que cette reaction est
Cette reaction est comparable a celle de la pyridine et
des pyridines substitue´es avec les a-haloge´nohydrazides
conduisant aux sels de pyridinium.15
`
´
´
une voie dÕacces originale aux N-methoxy- maleimides
´
lorsque le nucleophile est la 2-aminopyridine.
´
`
´
´
´
Ainsi, les acides hydroxamiques 1 portes a reflux de
La betaine 5, instable dans le milieu reactionnel, evolue
´
´
´ ´
lÕacetonitrile en presence de 2-aminopyridine condui-
par heterocyclisation en 4-hydroxyimidazo-pyridine 6
´
´
´
´
sent, avec de bons rendements, aux N-methoxymalei-
que nous avons isolee en operant dans des conditions
douces.
mides 414 (Schema 2, Tableau 2). La structure des N-
´
´
´
´
`
´
methoxymaleimides 4 est etablie a partir des caracteris-
1
´
´
LÕevolution de la 4-hydroxyimidazopyridine 6 pour con-
tiques IR, RMN H et par la spectrometrie de masse.
`
´
´
duire a lÕintermediaire imidazopyridine substituee 7 nÕest
´ ´
Les spectres NMR 13C sont egalement en accord avec la
´
pas inattendue puisquÕil
a
ete montre que lÕa-
halogenohydrazide sÕadditionne de fac¸on similaire sur
´
´
´
structure proposee. On observe en particulier que les
15
´
´
`
deux atomes C3 et C4 sont equivalents, dans le cas de
lÕimidazopyridine selon une reaction de type ‘‘ene’’. Il
semble raisonnable de postuler que lÕinterme´diaire 7
e´volue ensuite vers 8 sous lÕinfluence dÕune base telle
substituants aryles identiques, puisquÕils apparaissent
sous la forme dÕun unique singulet vers 123 ppm.
O
N
N
NH2
Ar
OH
Ar
O
NHOCH
NH2
Ar
3
N
N
H
+ CH ONH
3
2
NHOCH
3
H
Br
1
5
6
Ar
H
H
O
N
O
CONHOCH3
O
CH
Ar
Ar
N
Ar
Ar
N
+ 1
OCH3
N
O
OCH3
Ar
N
N
OH
N
NH
7
8
9
O
Ar
Ar
N
NH2
N OCH3
+
O
4
´
´
´
´
Schema 3. Mecanisme de la formation des N-methoxymaleimides 4.

S. Boukhris, A. Souizi / Tetrahedron Letters 46 (2005) 7455–7458
7457
´
´
Tableau 3. Preparation des anhydrides maleiques 10
´
´
que 5, presente dans le milieu reactionnel seulement en
Produit
Ar
Ar0
Rdts (%)
´
´
´
´
´
tout debut de la reaction. Puis lÕintermediaire tetraedri-
´
que 8 instable sÕouvre pour donner 9 qui perd spontane-
10a
10b
10c
10d
10e
10f
10g
10h
10i
C6H5
C6H5
78 (77)
80 (79)
82 (80)
78 (79)
76
80
77
79
75
´
ment une molecule de 2-aminopyridine conduisant ainsi
4-MeC6H4
4-ClC6H4
4-NO2C6H4
C6H5
4-MeC6H4
4-ClC6H4
4-NO2C6H4
4-MeC6H4
4-ClC6H4
4-ClC6H4
4-NO2C6H4
4-NO2C6H4
´
´
aux N-methoxy-maleimides 4.
´
`
`
Pour etayer de fac¸on plus complete cette hypothese de
´
´
C6H5
mecanisme, nous avons fait reagir le 4-hydroxyimidazo-
pyridine 6, obtenue par voie independante,16 avec lÕacide
4-MeC6H4
4-MeC6H4
4-ClC6H4
´
´
´
hydroxamique 1 en presence de la triethylamine.
´
`
ˆ
`
Conformement a ce qui pouvait etre attendu, dÕapres le
( ): Rendements obtenus par hydrolyse directe sur le produit brut.
´
´
´
mecanisme propose dans le Schema 3, on observe la for-
´
´
´
symetriques
mation 0des N-methoxymaleimides
4
17
´
´ ´ ´
´
compose 10 a ete egalement effectuee en se basant sur
´
´
(Ar = Ar ) ou dissymetriques (Schema 4, Tableau 2).
15
´
´
les donnees de la litterature.
´
`
Nous venons de decrire une voie de synthese simple et
´
En conclusion, la reaction des acides hydroxamiques a-
´ ´
´
´
´
´
rapide des N-methoxymaleimides 4 et il etait seduisant
dÕutiliser ces composes comme materiaux de depart pour
preparer les anhydrides maleiques substitues qui sont
´
halogenes avec la triethylamine ou la 2-aminopyridine
constitue une methode rapide, douce et simple pour la
synthese dÕune nouvelle serie des N-methoxyindolinones
et des N-methoxymaleimides symetriques.
´
´
´
´
´
´
´
18,19
`
´
´
`
souvent difficiles dÕacces.
´
´
´
20
´
En effet, les anhydrides maleiques 10 sont facilement
`
´
´
´
La mise a profit des resultats du mecanisme propose, qui
obtenus par simple hydrolyse basique des N-
´
met en evidence que les 4-hydroxy-imidazopyridines
´
´
´
methoxymaleimides 4. Les rendements de la reaction
´
´
sont des intermediaires de la reaction, nous a permis
de developper une voie dÕacces originale aux N-
methoxymaleimides substitues dissymetriques.
´
´
´
ne sont pas affectes si lÕhydrolyse est realisee sur le pro-
´
`
´
duit brut (Schema 5, Tableau 3).
´
´
´
´
´
´
`
La structure de ces anhydrides maleiques 10 est etablie a
1
partir des donnees spectrales IR, RMN H et RMN 13C.
´
´
LÕhydrolyse basique in situ des N-methoxymaleimides
´
`
constitue une nouvelle voie dÕacces efficace aux anhy-
´
LÕattribution de la structure dÕanhydride maleique au
´
drides maleiques.
O
´ ´
References et notes
Ar
NHOCH
3
O
H
Br
1. Welstead, W. J.; Moran, H. W. U.S. Patent 3,975,531, 17
August, 1976, Appl. 254, 284, 17 May, 1976.
2. Butler, D. E. U.S. Patent 3,595,856, 27 July, 1978, Appl.
19 Jan, 1978.
3. Butler, D. E. Ger. Offen. 2,102,192, 29 Jul, 1986.
4. Butler, D. E.; Meyer, R. F.; Alexander, S. M.; Bassa, P.;
Kennedy, J. A. J. Med. Chem. 1981, 16, 49.
5. Baumgarten, H. E.; Wittman, W. F.; Lehmann, G. J. J.
Heterocycl. Chem. 1979, 6, 33.
Ar
NEt3
1
N OCH3
Ar'
Ar'
OH
O
4
N
N
6
6. Glushkov, V. A.; Berdinskii, I. S. Khim. Geterotsikl.
Soedin. 1980, 1215.
´
`
´
´
´
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7. Avdeev, V. B.; Berdinskii, I. S.; Belykh, Z. D. Khim.
Geterotsikl. Soedin. 1983, 524.
8. (a) Boukhris, S.; Souizi, A. Tetrahedron Lett. 2000, 41,
2559; (b) Boukhris, S.; Souizi, A.; Robert, A. Tetrahedron
Lett. 1996, 37, 4693.
NH2
/ CH CN
N
O
1)
3
Ar
´
9. Les donnees spectrales sont en accord avec les structures
1
NHOCH
3
´
´
`
proposees. Les spectres RMN H sont enregistres a
300 MHz, les spectres RMN C sont enregistres a
2) NaOH / EtOH
H
Br
13
O
´
`
Ar
1
´
75 MHz. Les spectres IR sont enregistres avec un spec-
`
O
trometre Perkin Elmer no 681.
Pour exemple: 2a: IR (Nujol): m: 1724 cmꢀ1
.
Ar'
10
1
O
RMN H (CDCl3) d ppm: 7.10–7.35 (m, 5H, Ar), 3.64 (s,
O
Ar
2H, CH2), 3.41 (s, 3H, CH3).
NaOH / EtOH
RMN 13C : 120.2, 124.5, 126.3, 127.9, 130.0 (Ar–cycle C),
36.5 (t, 1J = 144.2 Hz, CH2), 162.3 (s, CO), 62.2 (q,
1J = 127.2 Hz, OCH3).
N OCH3
Ar'
O
2b: IR (Nujol): m: 1722 cmꢀ1. RMN H (CDCl3) d ppm:
7.08–7.32 (m, 4H, Ar), 3.60 (s, 2H, CH2), 2.32 (s, 3H,
1
4
´
´
´
Schema 5. Hydrolyse basique des N-methoxymaleimides 4.
CH3), 3.42 (s, 3H, OCH3).

7458
S. Boukhris, A. Souizi / Tetrahedron Letters 46 (2005) 7455–7458
RMN 13C: 115.2 (C en position 7), 124.3, 125.2, 130.5,
Pour exemple 4g, IR (Nujol): m: 1759, 1760 cmꢀ1
.
1
137.1, 140.2 (Ar–cycle C); 36.5 (t, 1J = 145.1 Hz, CH2),
162.2 (s, CO), 24.2 (q, 1J = 127.2 Hz, CH3), 62.2 (q,
1J = 127.2 Hz, OCH3).
RMN H (CDCl3) d ppm: 7.10–7.36 (m, 8H, Ar), 3.81 (s,
3H, OCH3); 2.31 (s, 3H, CH3).
RMN 13C: 126.1, 127.8, 128.4, 128.9, 129.6, 130.3, 133.5,
HMRS Calcd pour C10H11NO2 (M+Å): 177.078 tr.:
177.077.
137.4 (Ar–cycle C), 62.5 (q, J = 144.9 Hz, OCH3), 123.1
1
1
(s, C3@C), 122.8 (s, C@C4), 24.2 (q, J = 126.2 Hz, CH3),
Anal. Calcd: C, 67.81; H, 6.30; N, 7.92; tr.: C, 67.84; H,
6.33; N, 7.98.
162.1 (s, CO).
HMRS Calcd pour C18H14NO3Cl (M+Å): 327.0662 tr.:
327.112.
1
2c: IR (Nujol): m: 1726 cmꢀ1. RMN H (CDCl3) d ppm:
7.12–7.42 (m, 4H, Ar), 3.62 (s, 2H, CH2), 3.42 (s, 3H,
18. Denivelle, L.; Razavi, D. Comput. Rend. Acad. Sci. 1983,
237, 570.
19. Herrera, A.; Hoberg, H. Synthesis 1984, 831.
CH3). RMN 13C: 116.4, 124.3, 125.2, 131.6, 134.3, 140.0
1
(Ar–cycle C), 36.7 (t, J = 144.8 Hz, CH2), 162.4 (s, CO),
1
´
´
62.3 (q, J = 127.3 Hz, OCH3).
20. Anhydrides maleiques symetriques: 5 mmol dÕacide
hydroxamique 1 et 15 mmol de 2-aminopyridines sont
HMRS Calcd pour C9H8NO2Cl (M+Å): 197.024 tr.:
197.031.
´
` ´
´
portees a ebullition dans 50 mL dÕacetonitrile pendant 4 h.
´ ´ ´ ´
LÕacetonitrile est evapore et le residu est repris par 15 mL
10. Lai, J. L. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 595.
´
´
´ `
11. Scrimin, P.; DÕAngeli, F.; Veronese, A. C. Synthesis 1989,
de soude N et 20 mL dÕethanol. Le melange est porte a
` ´
reflux pendant 1 h. Apres evaporation partielle du solvant,
586.
´ ´
`
la solution est diluee a lÕeau et extraite au dichlorome-
12. Legrel, P.; Baudy-FlocÕh, M.; Robert, A. Tetrahedron
´ ´
thane. La phase organique est sechee sur Na2SO4 et
Lett. 1986, 27, 5609.
´ ´ ´
evaporee. LÕhuile residuelle est ensuite reprise par un
13. Tister, M.; Stanovnik, B. Compr. Heterocycl. Chem. 1984,
3, 1.
´
´
´
´
´
melange ether–ether de petrole. LÕanhydride 10 precipite.
´
´
´
´
´
14. 10 mmol dÕa-halogeno acide hydroxamique 1 sont portees
Il est recristallise dans un melange ethanol-eau.
a reflux pendant 4 h dans 50 mL dÕacetonitrile en presence
de 10 mmol de 2-aminopyridine. Apres evaporation par-
tielle du solvant, la solution est diluee a lÕeau, acidifiee par
HCl 1/3 puis extraite au dichloromethane, sechee et
evaporee. Les N-methoxymaleimides ainsi obtenus sont
ensuite purifies par chromatographie sur colonne de silice
Pour exemple, 10b, F = 171 °C (lit.15 F = 172 °C); IR
`
´
´
(Nujol): m: 1817, 1758, 1744 cmꢀ1
.
`
´
1
´
`
´
RMN H (CDCl3) d ppm: 7.25–7.35 (m, 8H, Ar), 2.36 (s,
6H, CH3). RMN 13C: 129.3, 130.4, 132.5, 136.4 (Ar–cycle
´
´
´
1
´
´
´
´
C), 137.4 (s, C@C), 164.2 (s, CO), 21.4 (q, J = 126.4 Hz,
´
CH3).
´
´
´
´
´
(eluant: ether de petrole/acetate dÕethyle 2:3).
Anal. Calcd: C, 77.71; H, 5.10; tr.: C, 77.57; H, 5.01.
Pour exemple 4b, IR (Nujol): m: 1758 cmꢀ1
.
Anhydrides maleiques dissymetriques: 5 mmol dÕacide
hydroxamique 1 et 5 mmol de 4-hydroxyimidazopyridine
´
´
1
RMN H (CDCl3) d ppm: 7.14–7.25 (m, 8H, Ar), 3.80 (s,
3H, OCH3), 2.30 (s, 6H, CH3). RMN 13C : 125.2, 128.5,
6 sont portes a ebullition dans 50 mL dÕacetonitrile en
´
` ´
´
1
´ ´ ´
presence de 2 mL de triethylamine pendant 5 h. LÕaceto-
130.5, 137.2 (Ar–cycle C), 62.8 (q, J = 145.8 Hz, OCH3),
123.2 (s, C@C), 24.2 (q, 1J = 126.4 Hz, CH3), 162.0 (s, CO).
nitrile est evapore et le residu est repris par 30 mL de
´
´
´
HMRS Calcd pour C19H17NO3 (M+Å): 307.120 tr.: 307.132.
soude N et 40 mL dÕethanol. Le melange est porte a reflux
´
´
´ `
4c, IR (Nujol): m: 1760 cmꢀ1. RMN H (CDCl3) d ppm:
pendant 1 h. Apres evaporation partielle du solvant, la
1
`
´
´ ´
`
solution est diluee a lÕeau, acidifiee par HCl 1/3 et extraite
7.20–7.36 (m, 8H, Ar), 3.82 (s, 3H, OCH3).
RMN 13C: 127.1, 128.4, 131.0, 133.1 (Ar–cycle C), 62.5 (q,
1J = 145.4 Hz, OCH3), 123.0 (s, C@C), 161.9 (s, CO).
HMRS Calcd pour C17H11NO3Cl2 (M+Å): 347.011 tr.:
347.018.
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au dichloromethane. La phase organique est sechee sur
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Na2SO4, filtree et evaporee. Le residu est repris par un
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melange ether–ether de petrole. LÕanhydride 10 qui preci-
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pite est recristallise dans un melange ethanol-eau.
15. Florac, C.; Baudy-FlocÕh, M.; Robert, A. Tetrahedron
1990, 46, 445.
16. Guinamant, J. L.; Robert, A. Tetrahedron 1986, 42, 1169.
Pour exemple, 10g, F = 148 °C (lit.15 F = 150 °C), IR
(Nujol): m: 1822, 1758, 1736 cmꢀ1
.
1
RMN H (CDCl3) d ppm: 7.23–7.36 (m, 8H, Ar), 2.38 (s,
3H, CH3).
17. 5 mmol dÕacide hydroxamique 1 et 5 mmol de 4-hydroxy-
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imidazopyridine 6 sont portees a reflux dans 50 mL
RMN 13C : 125.2, 129.3, 130.4, 132.5, 136.4, 138.1, 140.4,
145.2 (Ar–cycle C), 137.1 (s, C3@C), 135.2 (s, C@C4),
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dÕacetonitrile en presence de 3 mL de triethylamine pen-
1
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dant 3 h. Le melange obtenu est ensuite traite comme
165.3 (s, CO), 21.8 (q, J = 126.6 Hz, CH3).
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precedemment (Ref. 14) pour obtenir les N-methoxymalei-
Anal. Calcd: C, 68.30; H, 3.64; Cl, 11.90; tr.: C, 68.20; H,
3.60; Cl, 11,75.
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mides substitues symetriques ou dissymetriques 4.