Reduction of cyclic maleic acid derivatives

Article abstract of DOI:10.1515/znb-1996-0317

A series of potentially cytotoxic αβ-unsaturated γ-hydroxy-butyrolactones, -lactams and -thiolactones has been synthesized via regioselective hydride reduction of the appropriate maleic acid anhydrides, imides and thioanhydrides. By this means a straightforward access to naturally occurring antibiotic narthigenine 2, its hitherto unknown thio-analogue 5b and higher substituted derivatives and analogues of 2 is presented.

Full text of DOI:10.1515/znb-1996-0317

Reduktion cyclischer Maleinsäurederivate
Reduction of Cyclic Maleic Acid Derivatives
Hans-Dietrich Stachel*, Josef Schachtner111, Josef Seidel121
Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universität München,
Sophienstraße 10, D-80333 München
Z. Naturforsch. 51 b, 409-416 (1996); eingegangen am 28. Juni 1995
Reduction, Narthigenine, Butyrolactones, Butyrolactams, Tetramic Acids
A series of potentially cytotoxic a,/?-unsaturated 7 -hydroxy-butyrolactones, -lactams and
-thiolactones has been synthesized via regioselective hydride reduction of the appropriate
maleic acid anhydrides, imides and thioanhydrides. By this means a straightforward access to
naturally occurring antibiotic narthigenine 2, its hitherto unknown thio-analogue 5b and higher
substituted derivatives and analogues of 2 is presented.
Einleitung
R
R
MeO
HO
Me
Zahlreiche natürlich vorkommende Verbindun-
gen mit cytotoxischen oder antibakteriellen Wir-
kungen wie Cyclopaldsäure [3], Cinnolid, Rubrato-
xin [4] oder die Mannoalide [5] enthalten das Struk-
turelement eines 7 -Lactols oder 7 -Hydroxylactams
der allgemeinen Formel 1. Besonders einfache Ver-
bindungen diesen Typs sind die Naturstoffe Narthi-
genin 2 [6] und Jatropham 3 [7], Bei der erstgenann-
ten Verbindung, einem Inhaltsstoff des Beinbrech
(Narthecium ossifragum Hud., Liliaceae) konnte
Tschesche [6] eine antibiotische Aktivität gegen Ba-
cillus subtilis sowie eine Wachstumshemmung bei
Pythium debaryanum nachweisen. Dem von Cole
[7a] aus der in Mittelamerika heimischen Jatropha
m acrorhiza Benth. (Euphorbiaceae) isolierten Ja-
tropham werden tumorinhibitorische Eigenschaften
zugeschrieben. Für diese physiologischen Wirkun-
gen dürfte dabei neben der additionsfähigen Parti-
alstruktur einer a,ß-ungesättigten Carbonylverbin-
dung auch die reaktionsfähige Halbacetalstruktur
verantwortlich sein. Von 7 -Hydroxylactamen ist
obendrein bekannt [8], daß sie in Form ihrer Acyli-
miniumsalze alkylierend wirken können.
H
HO
x
HO
2
Schema 1
Es liegen hierzu zahlreiche Erfahrungen ver-
schiedener Arbeitsgruppen über die Reduktion von
unsymmetrisch substituierten M aleinsäureanhydri-
den und -imiden mit komplexen Hydriden vor [9-
11]. Die Reduktionen verlaufen dabei häufig regio-
selektiv. Es ist daher nicht überraschend, daß auch
die Hydrierung der Verbindungen 4 mit geeigneten
Hydriden einheitlich abläuft (Schema 2). Aus 4a er-
hält man mit Lithium-tri-terf-butoxyalanat Narthi-
genin 2, das bisher nur auf einem anderen Wege her-
gestellt worden ist. Aus dem Imid 4c entsteht mit
Natriumboranat das Hydroxylactam 5c, das eben-
falls schon auf anderem Wege hergestellt wurde
[12]. Entsprechend glatt verläuft die Hydrierung der
Imide 4d und e zu den 0,N -H albacetalen 5d und e.
Der Strukturbeweis läßt sich, unabhängig vom
Bezug auf die bekannte Verbindung 5c, durch Re-
duktion der Hydroxylactame zu Tetramsäureethem
erbringen. So entsteht bei der Umsetzung von 5e
mit Triethylsilan [13] das Tetramsäurederivat 6e.
NMR-spektroskopisch läßt sich die Nachbarschaft
des methoxylierten C-3 zum unsubstituierten C-4
durch ein 2D-INADEQUATE-Experiment zeigen.
Dadurch ergibt sich auch die Zuordnung der Signale
Ergebnisse und Diskussion
Zu einem systematischen Vergleich haben wir da-
her Verbindungen des allgemeinen Typs 1 (Sche-
ma 1) durch Reduktion entsprechend substituierter
M aleinsäureanhydride,- imide und -thioanhydride
hergestellt.
* Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H.-D. Stachel.
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410
H.-D. Stachel et al. ■Reduktion cyclischer Maleinsäurederivate
im 1’C-NMR-Spektrum, in dem die großen Unter-
schiede in der Signallage der C-Atome 2 und 3
auffallen. Durch Zugehörigkeit zu einem ;3-alkoxy-
lierten Enonsystem erscheint das C-3-Signal stark
tieffeldverschoben bei 6 = 176, das C-2-Signal bei 6
= 96 ppm. Das gleiche Signalmuster findet man bei
allen ^ -Hydroxylactamen 5c-e sowie bei Narthige-
nin 2. Tabelle I enthält eine Zusammenstellung der
erwähnten l3C-NMR-Resonanzsignale.
Tab. I. I?C Resonanzsignale,
2|a|
5b|a|
5d|bl
<5(ppm)
6e[cl
C-l
C-2
C-3
C-4
178.1
89.1
170.0
193.1
102.4
183.6
60.7
175.3
94.0
170.4
82.0
178.4
96.0
176.2
58.5
93.4
[a]: in CD3CN; [b]: in [D6]DMSO; [c]: in [D6]-Aceton.
Sein 'H-NM R-Spektrum zeigt, daß kein Gleich-
gewicht mit der ringoffenen Aldehydform besteht,
sondern daß 5b jedenfalls in Lösung einheitlich als
„Thiolactol“ vorliegt.
Auf diese Weise läßt sich auch festlegen, daß
bei der Boranatreduktion des Maleinsäurethioan-
hydrids 4b das „Thionarthigenin“ 5b erhalten wird.
Das Maleinsäurethioanhydrid 4b ist bisher noch
nicht beschrieben worden. Es wurde von uns durch
partielle Etherspaltung des Bemsteinsäurethioan-
hydrids 12b mit Bortribromid und anschließen-
de Dehydratisierung hergestellt. Aus dem gesättig-
ten Thioanhydrid 12b kann man durch M ono-
bromierung und anschließende thermische De-
hydrobromierung zudem das disubstituierte M al-
einsäurethioanhydrid 8b hersteilen. Analog erhält
man aus dem Bemsteinsäureanhydrid 12a das di-
substituierte Maleinanhydrid 8a und aus diesem mit
den entsprechenden Aminen die bisher nicht be-
schriebenen Maleinimide 8c-f.
MeO
MeO
5a-e: R = OH
4a-f
6e,f: R = H
7b:
R = OMe
MeO
OMe
MeO
OMe
o üX o
R
^ i o
8a-f
9a-f:
10a,b,e,f
11b,c:
R =OH
RR ==HOMe
Die Reduktion der Dimethoxymaleinsäure-Ab-
kömmlinge 8a-f mit komplexen Hydriden verläuft
genauso glatt wie die der analogen Monomethoxy-
Verbindungen 4a-f. Man erhält die halbacetali-
schen Derivate 9a-f, deren Weiterreduktion zu den
Methylen-Verbindungen 10 möglich ist. So liefert
das Anhydrid 8a oder das Lactol 9a mit Natri-
umboranat das Lacton 10a und das Hydroxylac-
tam 9e mit Triethylsilan das Lactam lOe. Hinge-
gen haben wir das Thiolactol 9b nicht mit Trie-
thylsilan zum Thiolacton 10b reduzieren können.
Das Thiolacton ist jedoch auf anderem Wege erhält-
lich. Durch Wittigreaktion des Maleinsäurethioan-
hydrids 8b mit dem Phosphoran 13 [14] läßt sich
das 7 -Alkylidenthiophenon 14 herstellen, das als
leicht trennbares Isomerengemisch anfällt. Bei der
Umsetzung beider Isomeren mit Natriummethylat
entsteht in guter Ausbeute das Thiolacton 10b. Zum
Reaktionsverlauf muß man annehmen, daß die Al-
koholyse der Lactonteilstruktur schneller als die des
Thiolactons eintritt, sodaß zunächst das Salz des
Methoxalylthiolactons entsteht, das offenbar rasch
unter Säurespaltung zum Endprodukt 10b weiter-
reagiert. Unter sorgfältig kontrollierten Reaktions-
MeO
OMe
X
4-12
° ^ Y ^ °
a
b
c
d
e
f
O
s
12a,b
NH
NMe
NO(tBu)
NOH
PPh,
0
&
13
10b
I+Sb
MeO
OMe
MeO
OMe
H
0 ,
Me02C
15
Schema 2
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H.-D. Stachel et al. ■Reduktion cyclischer Maleinsäurederivate
411
bedingungen läßt sich jedoch bei Verwendung von
3-Methoxy-2,5-thiophendion (4b): Man läßt eine
Lösung von 0.35 g (2 mmol) 12b in 20 ml trockenem
Dichlormethan mit 0.50 g (2 mmol) Bortribromid 1 h
bei RT. stehen. Hierzu tropft man 0.30 g (2 mmol) 1,8-
Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) in 5 ml Dichlor-
methan. Nach dem Entfernen des Flüchtigen i. Vak. rei-
nigt man den Rückstand säulenchromatographisch. Elu-
tionsmittel: Petrolether / Ethylacetat (2 : 1), Rf = 0.37.
Farblose Nadeln, Schmp. 98 °C (aus Diisopropylether),
Ausb. 0.10 g (35 %). - IR\ v - 3095 cm "1, 2950,
1730, 1680, 1620. - UV: Amax (lg e) = 253 nm (4.120),
319 (2.996). - 'H-NMR (CDC13): <5 = 6.10 (s, 1 H),
4.04 (s, 3 H).
äquimolaren Mengen Natriummethanolat das Me-
thoxalylthiolacton 15 in guter Ausbeute isolieren.
Anstelle von Alkalimethylat lassen sich auch ande-
re Basen zur Herstellung des Thiolactons 10b aus 14
verwenden. Die beste Ausbeute erzielt man durch
Einwirkung von Hydrazin auf 14.
Durch Abspaltung der terf-Butylgruppe der Lac-
tame 6e und lOe mit Trifluoressigsäure erhält man
die cyclischen Hydroxamsäuren 6f und lOf, die man
auch als Derivate eines neuen Typs von Tetramsäur-
en ansehen kann.
C,H4OsS (144.15)
Es ist interessant, daß die 0 ,N - und 0,S-Halbace-
tale 5 und 9 leicht mit Diazomethan in die entspre-
chenden Acetale überführt werden. Als Beispiele
dienen die Verbindungen 7b, 11b und c. Wie orien-
tierende Versuche zeigen, sind von einzelnen 0,N -
und 0,S-A cetalen interessante Reaktionen mit Nu-
kleophilen zu erwarten.
Ber. C 41.66 H 2.80 S 22.24%,
Gef. C 41.86 H 2.82 S 22.14%,
Molmasse 144 (MS).
3-Methoxy-l-( 1,1-dimethylethoxy)-pyrrol-2,5-dion
(4e): Man erhitzt 1.28 g (10 mmol) 4a [15] mit 1.0
g (11 mmol) O-terf-Butylhydroxylamin [16] in 50 ml
trockenem Benzol 20 h am Wasserabscheider, entfernt
das Flüchtige i. Vak. und kristallisiert den Rückstand aus
Ethanol. Farblose Kristalle, Schmp. 105 °C (aus Etha-
nol), Ausb. 1.30 g (65 %) - IR: u = 3114 cm“ 1, 2980,
2943,2848, 1737,1633, 1451.-UV: Amax(lge) = 231 nm
(4.191). - 1H-NMR (CDC13): 6 = 5.37 (s, 1 H), 3.93 (s, 3
H), 1.33 (s, 9H).
Experimenteller Teil
Schmelzpunkte (unkorrigiert): Gallenkamp Schmelz-
punktapparat (Fa. Gallenkamp). - Säulenchromatogra-
phie: Flash-Säulen (Größe 450 ml, Fa. Baker) mit Kie-
selgel der Korngröße 0.040 - 0.063 mm (Fa. Merck).
— IR (in KBr): IR-Spekrometer 71OB und 881 (Fa.
Perkin-Elmer). - UV VIS: Uvikon 810 Anacomp 220 (Fa.
Kontron Analytik GmbH). - 'H-NMR (innerer Standard
Tetramethylsilan): Kernresonanzspektrometer Jeol GSX
400 (Fa. Jeol), EM 360 A (Fa. Varian). - MS: Massen-
C9Hi3N 04 (199.20)
Ber. C 54.27 H 6.58 N 7.03%,
Gef. C 54.27 H 6.61 N 7.00%,
Molmasse 199 (MS).
l-Hydroxy-3-methoxypyrrol-2,5-dion (4f): Man läßt
spektrometer CH7 (Fa. Varian MAT). - Elementaranaly- eine Lösung von 0.26 g (2 mmol) 4a [15] und 0.14 g (2
sen: Analysator CHN-O-Rapid (Fa. Heraeus), z.T. durch mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml trockenem
das mikroanalytische Labor Ilse Beetz, Kronach.
Pyridin 15 min stehen. Danach säuert man mit stark sau-
rem Ionentauscher (DOWEX 50 W X 2) an, filtriert und
entfernt das Lösungsmittel i. Vak. Der Rückstand wird
mit Dichlormethan extrahiert und eingedampft. Farblose
Kristalle, Schmp. 129 °C (Zers., aus Toluol), Ausb. 37 mg
(15 %). - IR: // = 3400 - 3100 cm“ 1, 3080, 1780, 1730,
1625, 1610. - UV: Amax(lg e) = 234 nm (4.002), 295 sh
(2.316).- ’H-NMR ([D6]DMSO): 6 = 10.32 (s, 1H),5.79
(s, 1 H), 3.93 (s, 3 H).
5-Hydroxy-4-methoxy-2(5H)-furanon (2) [6]: Man
tropft zu einer auf -78 °C abgekühlten Lösung von 0.65
g (5 mmol) 4a in 30 ml trockenem THF 10.0 ml einer
1 M - Li[Al(/erf-Bu03)H]-Lösung und säuert nach 15
min mit verd. HCl an. Man dampft i. Vak. ein und reinigt
den Rückstand säulenchromatographisch. Elutionsmittel:
Chloroform / Ethylacetat (2: 1), Rf = 0.28. Farblose Kri-
stalle, Schmp. 141 °C (aus Ethylacetat), Ausb. 0.17 g
(25%). - IR: v = 3235 cm“ 1, 3117, 2953, 1737, 1639,
1458. - UV: Amax (lg e) = 223 nm (4.124). - 'H-NMR
(CD3CN): 6 = 5.81 (s, 1 H, H-5), 5.55 (s, 1 H, OH), 5.15
(s, 1 H, H-3), 3.88 (s, 3 H).
C^H,N04 (143.10)
Ber. C 41.97 H 3.52 N 9.79%,
Gef. C 41.99 H 3.66 N 9.64%,
Molmasse 143 (MS).
5-Hydroxy-4-methoxythiophen-2(5H)on (5b): Zu einer
Lösung von 0.14 g (1 mmol) 4b in 10 ml trockenem THF
fügt man 0.10 g (2.65 mmol) NaBH4. Man rührt 1h, säuert
durch Zugabe von stark saurem Ionentauscher (DOWEX
50 W X 2) an, filtriert und entfernt das Lösungsmittel i.
C5H60 4 (130.10)
Ber. C 46.16 H 4.65%,
Gef. C 46.17 H 4.67%,
Molmasse 130 (MS).
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412
H.-D. Stachel et al. • Reduktion cyclischer Maleinsäurederivate
Vak. Der Rückstand kristallisiert nach Zugabe von Diiso-
propylether. Farblose Nadeln. Schmp. 84 °C (aus Diiso-
propylether), Ausb. 73 mg (50 %). - IR: u = 3300 cm-1
br., 2920, 1650 sh, 1595. - UV: Amax(lg e) = 229 nm
(3.997), 268 (3.305). - 'H-NMR (CD3CN): 6 = 6.09 (d,
1 H, J = 4 Hz; s, nach H/D-Austausch mit D20), 5.44 (s,
1 H), 4.75 (br. s, 1 H, OH), 3.88 (s, 3 H). - l3C-NMR
(CD3CN): b = 193.1; 183.6; 102.4; 79.1; 60,7.
wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rück-
stand säulenchromatographisch gereinigt. Elutionsmittel
Petrolether / Ethylacetat (2 : 1), Rf = 0.16. Farblose Kri-
stalle, Schmp. 56 °C (aus Hexan), Ausb. 0.31 g (85 %).
- IR: v = 3089 cm "', 2980. 1724. 1623, 1443. - UV:
A
m
a
x
O
g
e) = 215 nm (4.085). - 'H-NMR (CDC13): 6 =
4.99 (s, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 1.27 (s, 9 H).
- 13C-NMR ([D6]-Aceton): b = 178.4; 176.2; 96.0; 83.7;
60.8; 58.5; 29.7.
C,H60 3S (146.17)
Ber. C 41.09 H 4.14 S 21.94%,
Gef. C 40.92 H 4.31 S 21.77%,
Molmasse 146 (MS).
C9H,5N 03 (185.22)
Ber. C 58.36 H 8.16 N 7.56%,
Gef. C 58.53 H 8.46 N 7.56%,
Molmasse 185 (MS).
5-Hydroxy-4-methoxy-l-methylpyrrol-2(5H)on (5d):
Die Herstellung erfolgt analog 5b aus 1.41 g(10mmol)4d
und 1.51 g (40 mmol) NaBH4. Der Rückstand kristallisiert
beim Versetzen mit Diisopropylether / Acetonitril (3 : 1).
Farblose Kristalle, Schmp. 140 °C (aus Diisopropylether
/ Acetonitril), Ausb. 1.0 g (70 %). - IR: u = 3268 cm-1,
3106, 2949, 1678, 1633, 1438. - UV: Amax (lg e) = 210
nm (4.097), 250 (3.398). - 'H-NMR ([D6]DMSO): 6 =
6.44 (d, J = 8 Hz, 1 H, OH), 5.06 (d, J = 8 Hz, 1 H; s,
nach H/D-Austausch mit D20), 5.02 (s, 1 H), 3.76 (s, 3
H), 2.72 (s, 3 H). - I3C-NMR ([D6JDMSO): b = 175.3;
170.4; 94.0; 82.0; 59.2; 26.1.
J-Hydroxy-4-methoxypyrrol-2(5H)on (6f): Man rührt
0.93 g (5 mmol) 6e in 15 ml Trifluoressigsäure 12 h
bei RT., entfernt das Reagenz i. Vak. und nimmt den
Rückstand zur Kristallisation in wenig Diisopropylether
/ Methanol (5:1) auf. Farblose Kristalle, Schmp. 163 °C
(aus Diisopropylether / Methanol), Ausb. 71 mg (11 %).
- IR: v = 3098 c m '1br., 2951, 1655, 1612, 1500, 1452.
- UV: Amax(lg s) = 213 nm (3.884), 252 sh (3.261). -
' H-NMR ([D6]DMSO): b = 9.18 (s, 1 H, OH), 4.91 (s, 1
H), 3.94 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H).
C5H7N 03 (129.11)
C6H9N 03 (143.14)
Ber. C 46.51 H 5.46 N 10.85%,
Gef. C 46.56 H 5.48 N 10.77%,
Molmasse 129 (MS).
Ber. C 50.35 H 6.34 N 9.79%,
Gef. C 50.39 H 6.34 N 9.84%,
Molmasse 143 (MS).
4,5-Dimethoxythiophen-2(5H)on (7b): Man versetzt
0.15 g (1 mmol) 5b unter Eiskühlung mit überschüssiger
etherischer Diazomethanlösung. Nach beendeter Reakti-
on wird das Flüchtige i. Vak. entfernt und der Rückstand
aus Diisopropylether umkristallisiert. Farblose Kristalle,
Schmp. 71 °C (aus Diisopropylether), Ausb. 0.13 g (80
%). -\R :v = 3080 cm“ 1,2930,1675,1615. - UV: Amax(lg
e) = 228 nm (4.020), 267 (3.511).-' H-NMR (CDC13): 6
= 6.05 (s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H).
5-Hydroxy-4-methoxy-l-(1,1 -dimethylethoxy)-pyrrol-
2(5H)on (5e): Man rührt 1.99 g (10 mmol) 4e und 2.16 g
(40 mmol) KBH4in 75 ml trockenem Ethanol 3 h bei RT.,
kühlt dann auf 0 °C ab, gibt portionsweise stark sauren
Ionentauscher (DOWEX 50 W X 2) zu und filtriert. Man
entfernt das Flüchtige i. Vak. und reinigt den Rückstand
säulenchromatographisch. Elutionsmittel: Chloroform /
Ethylacetat (2 : 1), Rf= 0.15. Farblose Kristalle, Schmp.
139 °C (aus Diisopropylether), Ausb. 1.53 g (76 %). - IR:
IV= 3371 cm“ ', 3110, 2977, 1729, 1691, 1633, 1459. -
UV: Amax(lg s) = 213 nm (4.060). - 'H-NMR (CD3CN):
«5 = 5.11 (d, J = 6 Hz, 1 H; s, nach H/D-Austausch mit
D20), 5.01 (s, 1 H), 4.53 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH), 3.80 (s,
3 H), 1.27 (s, 9 H).
C6H80 3S (160.19)
Ber. C 44.99 H 5.03 S 20.02%,
Gef. C 45.04 H 5.10 S 20.05%,
Molmasse 160 (MS).
3A-Dimethoxyfuran-2,5-dion (8a): Man erhitzt 1.60 g
(10 mmol) 12a [17] mit 1.98 g (11 mmol) NBS und 50 mg
a,a'-Azo-bisisobutyronitril (AIBN) in 10 ml trockenem
CC14 unter Rückfluß, bis kein HBr mehr entweicht. Die
erkaltete Suspension wird filtriert und eingedampft. Der
Rückstand wird i. Hochvak. destilliert. Sdp. 72 °C (0.01
C9Hl5N 04 (201.22)
Ber. C 53.72 H 7.51 N 6.96%,
Gef. C 53.49 H 7.83 N 7.07%,
Molmasse 201 (MS).
4-Methoxy-l-(1,1 -dimethylethoxy)-pyrrol-2(5H)on
(6e): Man rührt 0.402 g (2 mmol) 5e, 1.14 g (8 mmol) Torr). Das farblose Öl kristallisiert auf Zusatz von Diiso-
Bortrifluorid-Etherat und 0.93 g (8 mmol) Triethylsilan
in 50 ml trockenem Dichlormethan 10 h bei RT.. säuert mit
verd. H2S04 an und schüttelt die Wasserphase zweimal
propylether. Farblose Kristalle. Schmp. 40 °C (aus Diiso-
propylether), Ausb. 0.95 g (60 %). - IR: v = 3010 cm-1,
2960. 2850. 1840. 1765, 1675. - UV: Amax (lg e) = 304
mit Dichlormethan aus. Nach dem Trocknen mit Na2S04 nm (3.522). - 1H-NMR (CDC13): b = 4.20 (s, 6 H).
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H.-D. Stachel et al. • Reduktion cyclischer Maleinsäurederivate
413
- IR: v = 2978 cm“ 1, 1732, 1682, 1466. - UV: Amax (lg e)
= 203 nm (3.832), 235 (4.114), 268 (3.660). - 'H-NMR
(CDC13): 6 = 4.09 (s, 6 H), 1.33 (s, 9 H).
C6H60 5 (158.11)
Ber. C 45.58 H 3.82%,
Gef. C 45.41 H 4.00%,
Molmasse 158 (MS).
Ci0H15NO5 (229.23)
Ber. C 52.40 H 6.60 N 6.11%,
Gef. C 52.40 H 6.64 N 6.10%,
Molmasse 229 (MS).
3.4-Dimethoxythiophen-2,5-dion (8b): Die Herstel-
lung erfolgt analog 8a aus 1.76 g (10 mmol) 12b, 1.80
g (10 mmol) NBS und 50 mg AIBN. Gelbes Öl, Sdp.
82 °C (0.002 Torr), gelbe Nadeln, Schmp. 36 °C (aus
Diisopropylether), Ausb. 1.04 g (60 %). - IR: v = 3050
cm“ 1, 2940, 1730, 1700, 1640. - UV: Amax(lg e) = 257
nm (4.011), 365 (3.131). - 'H-NMR (CDC13): 6 = 4.18
(s, 6 H).
3,4-Dimethoxy-l-hydroxypyrml-2,5-dion (8f): Man
läßt eine Lösung von 0.32 g (1 mmol) 8a und 0.14 g (2
mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml trockenem
Pyridin 12 h bei RT. stehen. Man dampft i. Vak. ein und
nimmt den Rückstand in wenig verd. HCl auf, sättigt die
wässrige Phase mit NaCl und extrahiert mehrmals mit Di-
chlormethan. Die vereinigten organischen Phasen trock-
net man mit Na2S04, entfernt das Lösungsmittel i. Vak.
und kristallisiert den verbleibenden Rückstand aus Tolu-
ol. Gelbe Nadeln, Schmp. 118 °C (aus Toluol), Ausb. 0.14
g (40 %). - IR: v = 3400 - 3000 cm“ 1, 2940, 1715,1705,
1665. - UV: Amax(lg e) = 234 nm (4.121), 353 (2.687). -
' H-NMR (CDC13): <5= 4.08 (s, 6 H).
C6H60 4S (174.18)
Ber. C 41.38 H 3.47 S 18.41%,
Gef. C 41.41 H 3.51 S 18.30%,
Molmasse 174 (MS).
3.4-Dimethoxypyrrol-2,5-dion (8c): 1.58 g (10 mmol)
8a werden mit 0.80 g (11 mmol) Ammoniumacetat in
40 ml Eisessig 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen gießt man den Ansatz in 150 ml Wasser
und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Pha-
se wäscht man mit gesättigter NaHC03-Lösung, trocknet
mit Na2S04 und dampft i. Vak. ein. Hellgelbe Kristalle,
Schmp. 121 °C (aus Ethanol), Ausb. 0.94 g (60 %). - IR:
i/ = 3230 cm "1, 2950, 1790, 1720, 1690. - UV: Amax(lg
e) = 225 nm (4.100), 330 (2.712). - 'H-NMR (CDC13): 6
= 7.2 - 7.7 (1 H, br, NH), 4.12 (s, 6 H).
C6H7N 0 5 (173.12)
Ber. C 41.63 H 4.08 N 8.09%,
Gef. C 41.67 H 4.16 N 7.97%,
Molmasse 173 (MS).
5-Hydroxy-3,4-dimethoxyfuran-2(5H)-on (9a): Zur
Lösung von 0.32 g (2 mmol) 8a in 10 ml trockenem THF
gibt man bei -78 °C 1.02 g (4 mmol) Li[Al(ter/-BuO)3H],
Nach 8 h läßt man auf Zimmertemp. kommen, säuert mit
stark saurem Ionentauscher (DOWEX 50 W X 2) an und
filtriert. Man entfernt das Flüchtige i. Vak. und reinigt
den verbleibenden Rückstand säulenchromatographisch.
Elutionsmittel: Cyclohexan / Ethylacetat (2 : 1). Dabei
erhält man zuerst 0.05 g (17 %) 10a, Rf = 0.30, dann das
Hauptprodukt 9a, Rf = 0.15. Farblose Kristalle, Schmp.
30 °C (aus Diisopropylether), Ausb. 0.16 g (50%). - IR:
v = 3600 - 3100 cm“ 1, 2980, 2830, 1750, 1685. - UV:
Amax (lg e) = 318 nm (4.189). - 'H-NMR (CDC13): 6 =
5.90 (s, 1 H), 5.5 - 4.5 (br., 1 H, OH), 4.17 (s, 3 H), 3.90
(s, 3 H).
C6H7N 04 (157.12)
Ber. C 45.87 H 4.49 N 8.91%,
Gef. C 46.05 H 4.65 N 8.52%,
Molmasse 157 (MS).
3.4-Dimethoxy-l-methyIpyrrol-2,5-dion (8d): 1. Die
Herstellung erfolgt analog 8c aus 0.32 g (2 mmol) 8a und
einem Überschuß Methylammoniumacetat in Eisessig.
Gelbliche Kristalle, Schmp. 65 °C (aus Ligroin), Ausb.
0.27 g (80 %). 2. Man versetzt 0.16 g (1 mmol) 8c in 10
ml Methanol unter Eiskühlung mit überschüssiger ethe-
rischer Diazomethan-Lösung, dampft i. Vak. ein und kri-
stallisiert den Rückstand aus Ligroin um. Ausb. 0.14 g
(80%). - IR: v = 2950 cm“ 1, 1715, 1685. - UV: Amax(lg
s) = 234 nm (4.198), 348 (2.803). - ' H-NMR (CDC13): 6
= 4.08 (s, 6 H), 2.95 (s, 3 H).
C6H8Ö5 (160.12)
Ber. C 45.01 H 5.04%,
Gef. C 45.08 H 4.95%,
Molmasse 160 (MS).
C7H9N 04 (171.15)
Ber. C 49.12 H 5.30 N 8.18%,
Gef. C 49.27 H 5.49 N 7.84%,
Molmasse 171 (MS).
5-Hydwxy-3,4-dimethoxythiophen-2(5H)on (9b):
Man rührt 0.35 g (2 mmol) 8b und 0.1 g NaBH4 (2.65
mmol) in 10 ml trockenem THF bei RT. bis sich die Sus-
pension entfärbt hat, säuert mit stark saurem Ionentau-
scher (DOWEX 50 W X 2) an, filtriert über Kieselgel und
3.4-Dimethoxy-l-( 1,1-dimethylethoxy)-pyrrol-2,5-di-
on (8e): Man rührt 1.58 g (10 mmol) 8a und 0.90 g (10
mmol) O-rm-Butylhydroxylamin [16] in 50 ml Diethy- reinigt den Verdampfungsrückstand säulenchromatogra-
lether 12 h bei RT., entfernt das Flüchtige i. Vak. und kri- phisch. Elutionsmittel: Petrolether / Ethylacetat (2 : 1),
stallisiert den Rückstand aus Ligroin um. Hellgelbe Kri-
stalle, Schmp. 77 °C (aus Ligroin), Ausb. 1.83 g (80 %).
Rf = 0.20. Farblose Kristalle, Schmp. 62 °C (aus Diiso-
propylether), Ausb. 0.21 g (60 %). - IR: u = 3600 - 3100
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414
H.-D. Stachel et al. • Reduktion cyclischer Maleinsäurederivate
cm“ 1, 3000, 2940. 2840, 1685, 1625. - UV: Amax (lg e)
= 237 nm (3.698), 282 (3.291). - 'H-NMR (CDC13): 6 =
5.90 (s, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.8 - 3.3 (br., 1
H, OH).
1,5-Dihydroxy-3,4-dimethoxypyrrol-2(5H)on (9f): Die
Herstellung erfolgt analog 9c aus 1.73 g (10 mmol) 8f und
1.51 g (40 mmol) NaBH4 in 100 ml THF. Der Rückstand
wird säulenchromatographisch gereinigt. Elutionsmittel:
Diisopropylether / Acetonitril (3 : 1), Rf = 0.22. Farbloses
Pulver, Schmp. 112 °C (aus Ethylacetat), Ausb. 0.37 g
(21 %). - IR: u = 3348 cm“ 1, 3242, 2957, 1679, 1504,
1463. - UV: Amax(lg e) = 216 nm (4.017), 270 sh (3.488).
- 'H-NMR ([D6]DMSO): 6 = 9.37 (s, 1 H, OH), 6.77
(d, 7 = 7 Hz, 1 H, OH), 5.07 (d, J = 1 Hz, 1 H; s, nach
H/D-Austausch mit D20), 3.96 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H).
C6H ,0 4S (176.19)
Ber. C 40.90 H 4.58 S 18.20%,
Gef. C 40.89 H 4.50 S 18.18%,
Molmasse 176 (MS).
5-Hydroxy-3,4-dimethoxypyrrol-2(5H)on (9c): Zu ei-
ner Lösung von 0.31 g (2 mmol) 8c in 10 ml trockenem
THF fügt man 0.30 g (8 mmol) NaBH4. Man rührt lh,
säuert danach mit stark saurem Ionentauscher (DOWEX
50 W X 2) an, filtriert, entfernt das Flüchtige i. Vak. und
kristallisiert den Rückstand aus Ethylacetat um. Farblose
C6H9NOj (175.14)
Ber. C 41.15 H 5.18 N 8.00%,
Gef. C 40.96 H 5.06 N 8.00%,
Kristalle, Schmp. 159 °C (aus Ethylacetat), Ausb. 0.22 g Molmasse 175 (MS).
(70 %). - IR: u = 3270 cm“ 1, 2990, 2840, 1670. - UV:
3.4-Dimethoxyfuran-2(5H)on (10a): Zu einer Lösung
Amax(lg e) = 213 nm (3.705), 254 (3.487). - 'H-NMR
([D6]DMSO): 6 = 7.90 (br., 1 H, NH), 6.20 (d, J = 8 Hz,
1 H), 5.27 (dd, 7, = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H, OH; s, nach
H/D-Austausch mit D20), 4.02 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H).
C6H9N 04 (159.14)
Ber. C 45.28 H 5.70 N 8.80%,
Gef. C 45.30 H 5.62 N 8.64%,
Molmasse 159 (MS).
von 0.32 g (2 mmol) 8a in 20 ml trockenem THF gibt man
0.1 g (2.65 mmol) NaBH4. Nach 7 Tagen säuert man mit
verd. HCl an, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die
organische Phase mit Na2S04 und entfernt das Lösungs-
mittel i. Vak. Der Rückstand wird säulenchromatogra-
phisch gereinigt. Elutionsmittel: Cyclohexan / Ethylace-
tat (2 : 1), Rf = 0.30. Farbloses Öl, im Gefrierfach tritt
Kristallisation ein. Ausb. 86 mg (30 %). - IR: u = 2940
cm“ 1, 2840, 1765, 1670. - UV: Amax (lg e) = 233 nm
(3.092). - 1H-NMR (CDC13): 6 = 4.63 (s, 2 H), 4.11 (s, 3
H), 3.95 (s, 3 H).
5-Hydroxy-3,4-dimethoxy-l-methylpyrrol-2(5H)on
(9d): Die Herstellung erfolgt analog 9c aus 1.71 g (10
mmol) 8d und 1.51 g (40 mmol) NaBH4 in 100 ml THF.
Farblose Kristalle, Schmp. 70 °C (aus Ethylacetat), Ausb.
I.26 g (73 %). - IR: v = 3297 cm“ 1, 3014, 2965, 2938,
2836, 1666, 1445. - UV: Amax(lg e) = 210 nm (4.101),
260 (3.468). - 1H-NMR (CDC13): ö = 4.97 (d, J = 10 Hz,
1H;s, nach H/D-Austausch mit D20), 4.21 (d, y=10H z,
1 H, OH), 4.02 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 2.85 (s, 3 H).
C6HH0 4 (144.13)
Ber. C 50.00 H 5.59%,
Gef. C 49.72 H 5.89%,
Molmasse 144 (MS).
3.4-Dimethoxythiophen-2(5H)on (10b): Zu einer Sus-
pension von 0.31 g (1 mmol) 14a in 10 ml Methanol
gibt man 50 mg (1 mmol) Hydrazinhydrat. Man rührt
12 h bei RT., entfernt das Flüchtige i. Vak. und reinigt
den Rückstand säulenchromatographisch. Elutionsmittel:
Cyclohexan / Ethylacetat (2: 1), Rf = 0.45. Farbloses Öl,
C7H ,,N 04 (173.17)
Ber. C 48.55 H 6.40 N 8.09%,
Gef. C 48.61 H 6.56 N 8.00%,
Molmasse 173 (MS).
5-Hydroxy-3,4-dimethoxy-l-(1,1 -dimethylethoxy)-
pyrrol-2(5H)on (9e): Die Herstellung erfolgt analog 9c Sdp. 105 °C (0.05 Torr), Ausb. 128 mg (80 %). - IR: u
aus 2.29 g (10 mmol) 8e und 1.51 g (40 mmol) NaBH4 = 2970 cm“ 1, 2840. 1685, 1635. - UV: Amax(lg e) = 243
in 100 ml THF. Der Rückstand wird säulenchromatogra- nm (3.799), 268 (3.682). - 'H-NMR (CDC13): 6 = 4.10
phisch gereinigt. Elutionsmittel: Petrolether / Ethylacetat (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H).
(2 : 1), Rf = 0.22. Farblose Kristalle, Schmp. 92 °C (aus
Diisopropylether), Ausb. 1.53 g (66 %). - IR: v = 3371
cm“ 1,2990,2938,2834,1716,1675, 1464. - UV: Amax(lg
e) = 216 nm (4.097), 265 sh (3.663). - 1H-NMR (CDC13):
6 = 5.13 (d, 7 = 7 Hz, 1 H; s, nach H/D-Austausch mit
D20), 4.08 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 2.95 (d, J = 7 Hz, 1 H,
OH), 1.33 (s, 9 H).
C6HxOjS (160.19)
Ber. C 44.99 H 5.03 S 20.02%,
Gef. C 44.90 H 5.11 S 20.00%,
Molmasse 160 (MS).
3.4-Dimethoxy-1-( 1,1-dimethylethoxy)pyrrol-2(5H)-
on (lOe): Man rührt 0.46 g (2 mmol) 9e, 1.14 g (8 mmol)
Bortrifluorid-Etherat und 0.93 g (8 mmol) Triethylsilan
in 50 ml trockenem Dichlormethan 2 h bei RT., säuert mit
verd. H2S04 an und schüttelt die Wasserphase zweimal
mit Dichlormethan aus. Nach dem Trocknen mit Na2S04
C,0Hl7NO5 (231.25)
Ber. C 51.94 H 7.41 N 6.06%,
Gef. C 52.05 H 7.53 N 6.05%,
Molmasse 231 (MS).
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H.-D. Stachel et al. • Reduktion cyclischer Maleinsäurederivate
415
wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rück-
stand säulenchromatographisch gereinigt. Elutionsmittel:
Petrolether / Ethylacetat (2 : 1), Rt = 0.34. Farblose Na-
deln, Schmp. 57 °C (aus Hexan / Diisopropylether), Ausb.
0.37 g (86 %). - IR: is = 2983 cm“ 1, 2946, 2829, 1714,
1672, 1453. - UV: Amax (lg e) = 219 nm (3.998). - 'H-
NMR (CDC13): 6 = 4.00 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 3.83 (s, 3
H), 1.29 (s, 9H).
C7H ,,N 04 (173.17)
Ber. C 48.55 H 6.40 N 8.09%,
Gef. C 48.66 H 6.35 N 8.07%,
Molmasse 173 (MS).
3,4-Dimethoxy-3,4-dihydrothiophen-2,5-dion (12b):
Zur Lösung von 22.5 g (100 mmol) Dimethoxybern-
steinsäuredichlorid [17] in 150 ml trockenem Toluol gibt
man bei -25 °C 15.8 g (200 mmol) trockenes Pyridin
und leitet 30 min H2S ein. Die Temperatur soll dabei
-20 °C nicht überschreiten. Danach wird das ausgefalle-
ne Pyridiniumchlorid abfiltriert und das Lösungsmittel i.
Vak. entfernt. Der Rückstand kristallisiert auf Zusatz von
Ligroin. Farblose Nadeln, Schmp. 53 °C (aus Ligroin),
Ausb. 14.1 g (80 %). - IR: v = 1770 cm-1, 1720. - UV:
Amax (lg e) = 221 nm (3.602). - 'H-NMR (CDC13): ö =
4.33 (s, 2 H), 3.74 (s, 6 H).
C,0H ,7NO4 (215.25)
Ber. C 55.80 H 7.96 N 6.51%,
Gef. C 55.86 H 8.13 N 6.54%,
Molmasse 215 (MS).
1
-Hydroxy-3,4-dimethoxypyrrol-2(5H)on (lOf): Man
erhitzt 0.65 g (3 mmol) lOe in 20 ml Trifluoressigsäure 20
d unter Rückfluß, entfernt das Reagenz i. Vak. und reinigt
säulenchromatographisch. Elutionsmittel: Ethylacetat, Rf
= 0.27. Farblose Kristalle, Schmp. 104 °C (aus Diisopro-
pylether / Ethylacetat), Ausb. 0.27 g (57 %). - IR: u =
3125 c m '1br, 2858, 1708, 1677, 1465.-UV: Amax(lg e)
= 217 nm (3.956). - 'H-NMR ([D6]DMSO): 6 = 9.49 (s,
1 H, OH), 4.02 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H).
C6HH0 4S (176.19)
Ber. C 40.90 H 4.58 S 18.20%,
Gef. C 40.66 H 4.73 S 18.07%,
Molmasse 176 (MS).
(E,Z)-(2,5-Dihydro-3,4-dimethoxy-5-oxo-2-thieny-
C6H9N 04 (159.14)
liden)-2-cyclohexanspiro-1,3-dioxolan-4-on (14a, b): Zu
einer 70 °C warmen Suspension von 0.99
g (2
Ber. C 45.28 H 5.70 N 8.80%,
Gef. C 45.22 H 5.74 N 8.82%,
mmol) 5-Oxo-2-cyclohexanspiro( 1,3-dioxolan)-4-yltri-
phenylphosphoniumbromid [14] in 50 ml trockenem To-
luol unter N2 gibt man unter Rühren 0.224 g (2 mmol)
l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) in 10 ml Toluol
sowie nach 5 min eine Lösung von 0.35 g (2 mmol) 8b in
10 ml Toluol. Man rührt 1 h bei der angegebenen Tem-
peratur. Die erkaltete Suspension wird filtriert und i. Vak.
vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird säulen-
chromatographisch gereinigt. Elutionsmittel: Petrolether
/ Diisopropylether (4 : 1). (Z)- 14a: Rf = 0.16. Gelbe Na-
deln, Schmp. 119 °C (aus Petrolether), Ausb. 0.36 g (58
%). - IR: // = 2948 cm“ 1, 2867, 1791, 1664, 1617, 1597,
1459. - UV: Amax(lg e) = 218 nm (4.022), 334 (4.426). -
'H-NMR (CDC13): 6 = 4.16 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 1.68
(m, 10 H).
Molmasse 159 (MS).
3.4.5-Trimethoxythiophen-2(5H)on (11b): Man ver-
setzt 0.18
g (1 mmol) 9b unter Eiskühlung mit
überschüssiger etherischer Diazomethanlösung und ei-
nem Tropfen Bortrifluorid-Etherat. Nach beendeter Re-
aktion entfernt man das Flüchtige i. Vak. und destilliert
den Rückstand im Kugelrohr. Farbloses Öl, Sdp. 120 °C
(0.1 Torr), Ausb. 0.15 g (80 %). - IR: u = 2995 cm-1,
2940, 2820, 1695, 1640. - UV: Amax(lg e) = 281 nm
(3.699), 237 (2.411). - ' H-NMR (CDC13): 6 = 5.86 (s, 1
H), 4.20 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H).
C7H,0O4S (190.22)
Ber. C 44.20 H 5.30 S 16.86%,
Gef. C 44.48 H 5.33 S 16.48%,
Cl4Hl60 6S (312.34)
Ber. C 53.84 H 5.16 S 10.27%,
Gef. C 53.83 H 5.17 S 10.41%,
Molmasse 190 (MS).
3.4.5-Trimethoxypyrrol-2(5H)on (11c): Zu einer Lö-
sung von 0.32 g (2 mmol) 9c in 10 ml Methanol gibt man
unter Eiskühlung einen geringen Überschuß etherischer
Diazomethanlösung. Nach beendeter Reaktion wird das
Flüchtige i. Vak. entfernt. Farblose Kristalle, Schmp. 63
°C (aus Diisopropylether), Ausb. 0.24 g (70 %). - IR: u =
3150 cm“ 1, 3000, 2920, 2860, 2810, 1695, 1665. - UV:
AmaxOg e) = 210 nm (3.912), 256 (3.410). - ‘H-NMR
(CDC13): 6 = 6.60 (d, J = 2 Hz, 1 H, NH), 5.30 (d, J = 2
Hz, 1 H; s, nach H/D-Austausch mit D20), 4.10 (s, 3 H),
3.92 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H).
Molmasse 312 (MS).
(E)- 14b: Rf = 0.06. Gelbe Nadeln, Schmp. 151 °C (aus
Methanol), Ausb. 44 mg (7 %). - IR: u = 2950 cm-1,
2863, 1773, 1677,1628, 1604, 1463. - UV: Amax(lg e) =
214 nm (3.754), 341 (4.119). - 'H-NMR (CDC13): 6 =
4.13 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 1.69 (m, 10 H).
C,4Hl60 6S (312.34)
Ber. C 53.84 H 5.16 S 10.27%,
Gef. C 53.68 H 5.32 S 10.26%,
Molmasse 312 (MS).
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416
Methyl (2,5-dihydro-3,4-dimethoxy-5-oxo-2-thieny-
H.-D. Stachel et al. ■Reduktion cyclischer Maleinsäurederivate
- IR: v = 3340 cm-1,2960,2840,1720,1670,1620, 1590.
liden)-hydroxyacetat (15): Man tropft unter N2 zu einer
Suspension von 3.12 g (10 mmol) 14 in 30 ml trockenem
Methanol eine frisch hergestellte Lösung von 0.23 g (10
mmol) Natrium in 20 ml trockenem Methanol und läßt
1 h bei RT. stehen. Daraufhin wird die Mischung durch
Zugabe einer Lösung von 0.5 g Ameisensäure in 20 ml
Diethylether acidifiziert und unter vermindertem Druck
vom Flüchtigen befreit. Der verbleibende Rückstand wird
säulenchromatographisch gereinigt. Elutionsmittel: Di-
isopropylether / Ameisensäure (30 : 1), Rf = 0.20. Gelbe
- UV: Amax (lg e) = 371 nm (4.187). - 1H NMR (CDC13):
6 = 4.32 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H).
C9Hw0 6S (246.24)
Ber. C 43.90 H 4.09 S 13.02%,
Gef. C 43.78 H 4.20 S 13.16%,
Molmasse 246 (MS).
Dank
Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir für
Nadeln, Schmp. 115 °C (aus Toluol), Ausb. 1.97 g (85%). die finanzielle Unterstützung der Arbeit.
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