158
G. T. Wang et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 153–158
9. Lobell, R. B.; Omer, C. A.; Abrams, M. T.; Bhimnath-
Table 4 (continued)
wala, H. G.; Brucker, M. J.; Buser, C. A.; Davide, J. P.;
deSolms, S. J.; Dinsmore, C. J.; Ellis-Hutchings, M. S.;
Kral, A. M.; Liu, D.; Lumma, W. C.; Machotka, S. V.;
Rands, E.; Williams, T. M.; Graham, S. L.; Hartman, G.
D.; Oliff, A. I.; Heimbrook, D. C.; Kohl, N. F. Cancer
Res. 2001, 61, 8758.
Compd R1R2N–
IC50 (nM)
FTa GGTb
EC50 (nM)
Ras processingc
N
2j
1.3
2000
30
N
HO
10. Augeri, D. J.; OꢀConner, S. J.; Janowick, D.; Szczepan-
kiewicz, B.; Sullivan, G.; Larsen, J.; Kalvin, D.; Cohen, J.;
Devine, E.; Zhang, H.; Cherian, S.; Saeed, B.; Ng, S.-C.;
Rosenberg, S. J. Med. Chem. 1998, 41, 4288.
N
2k
7.7
7.5
2200
2400
201
285
H
O
N
H
11. OꢀConner, S. J.; Barr, K. J.; Wang, L.; Sorensen, B. K.;
Tasker, A. S.; Sham, H. L.; Ng, S.-C.; Cohen, J.; Devine,
E.; Cherian, S.; Saeed, B.; Zhang, H.; Lee, J. Y.; Warner,
R.; Tahir, S.; Kovar, P.; Ewing, P.; Alder, J.; Mitten, M.;
Leal, J.; Marsh, K.; Bauch, J.; Hoffman, D. J.; Sebti, S.
M.; Rosenberg, S. H. J. Med. Chem. 1999, 42, 3701.
12. Henry, K. J., Jr.; Wasical, J.; Tasker, A. S.; Cohen, J.;
Ewing, P.; Mitten, M.; Larsen, J. J.; Kalvin, D. M.;
Swenson, R.; Ng, S.-C.; Saeed, B.; Cherian, S.; Sham, H.
L.; Rosenberg, S. H. J. Med. Chem. 1999, 42, 4844.
13. Venet, M. G.; Angibaud, P. R.; Muller, P.; Sanz, G. C.;
W.O. patent 97/21701, 1997.
2l
O
2m
9.1
2300
750
>1000
>1000
N
H
F
N
2n
10
H
a Bovine FT used.
b Bovine GGT used.
c H-ras processing in NIH 3T3 cells.
14. Williams, T. M.; Bergman, J. M.; Brashear, K.; Breslin,
M. J.; Dinsmore, C. J.; Hutchinson, J. H.; MacTough, S.
C.; Stump, C. A.; Wei, D. D.; Zartman, B.; Bogusky, M.
J.; Culberson, C.; Buser-Doepner, C.; Davide, J.; Green-
berg, I. B.; Hamilton, K. A.; Koblan, K. S.; Kohl, N. E.;
Liu, D.; Lobell, R. B.; Mosser, S. D.; OꢀNeill, T. J.; Rands,
E.; Schaber, M. D.; Wilson, F.; Senderak, E.; Motzel, S.
L.; Bibbs, J. B.; Graham, S. L.; Heimbrook, D. C.;
Hartman, G. D.; Oliff, A. I.; Huff, J. R. J. Med. Chem.
1999, 42, 3779.
sites of FT and GGT. Replacing the C-ring with o-tri-
fluoromethylphenyl represents an acceptable compro-
mise. Finally, changing the A-ring into 2-amino-3-
cyano-6-pyridyl resulted in further improvement in
selectivity and cellular activity, leading to compounds
such as 2e and 2g with desirable properties.
15. Hutchins, C., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., in
preparation.
References and notes
16. Wang, L.; Wang, G. T.; Wang, X.; Tong, Y.; Sullivan, G.;
Park, D.; Leonard, N. M.; Li, Q.; Cohen, J.; Gu, W.-Z.;
Zhang, H.; Bauch, J. L.; Jakob, C. G.; Hutchins, C. W.;
Stoll, V. S.; March, K.; Rosenberg, S. H.; Sham, H. L.;
Lin, N.-H. J. Med. Chem. 2004, 47, 612.
1. Bell, I. M. J. Med. Chem. 2004, 47, 1869.
2. Ayral-Kaloustian, S.; Salaski, E. Curr. Med. Chem. 2002,
9, 1003.
3. Adjei, A. A. Drugs Future 2000, 25, 1069.
4. Bos, J. L. Cancer Res. 1989, 49, 4682.
5. Lebowitz, P. F.; Prendergast, G. C. Oncogene 1998, 17,
1439.
6. Prendergast, G. C.; Davide, J. P.; deSolms, S. J.; Giuli-
anin, E. A.; Graham, S. L.; Gibbs, J. B.; Oliff, A.; Kohl,
N. E. Mol. Cell. Biol. 1994, 14, 4183.
7. Prendergast, G. C.; Rane, N. Expert Opin. Invest. Drugs
2001, 10, 2105.
8. deSolms, S. J.; Ciccarone, T. M.; MacTough, S. C.; Shaw,
A. W.; Buser, C. A.; Ellis-Hutchings, M.; Fernandes, C.;
Hamilton, K. A.; Huber, H. E.; Kohl, N. E.; Lobell, R. B.;
Robinson, R. G.; Tsou, N. N.; Graham, S. L.; Beese, L.
S.; Taylor, J. S. J. Med. Chem. 2003, 46, 2973.
17. We have undertaken an effort to further optimize 10j,
primarily by introducing nitrogen into various rings.
Wang, W.-B., et al., in preparation.
18. Hasvold, L. A.; Wang, W.-B.; Gwaltney, S. L.; Rockway,
T. W.; Nelson, L. T. J.; Mantei, R. A.; Fakhoury, S. A.;
Sullivan, G. M.; Li, Q.; Lin, N.-H.; Wang; Le; Zhang, H.;
Cohen, J.; Gu, W.-Z.; Marsh, K.; Bauch, J.; Rosenberg, S.
H.; Sham, H. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4001.
19. Strickland, C. L.; Weber, P. C.; Windsor, W. T.; Wu, Z.;
Le, H. V.; Albanese, M. M.; Alvarez, C. S.; Cesarz, D.;
Rosario, J.; Deskus, J.; Mallams, A. K.; Njorge, F. G.;
Piwinski, J. J.; Reminszewski, S.; Rossman, R. R.;
Taveras, A. G.; Vibulbhan, B.; Doll, R. J.; Girijavallab-
han, V. M.; Ganguly, A. K. J. Med. Chem. 1999, 42, 2125.