Synthesis of the fluorinated, phosphonated or sulfonated analogs of aspartic acid

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Two stable hemiaminals, N acylated by the p-nitrobenzoyl or Boc group and each substituted by the difluorocarboxylethylester moiety, were obtained in a single step from the corresponding ethylhemiacetal. The Boc compound, after acylation by trifluoroaceti

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Phosphorus, Sulfur, and Silicon
and the Related Elements
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Synthese Simple des Analogues
Fluores, Phosphones ou
Sulfones de L'Acide Aspartique
Laurent Bijeire a , Colette Denier b , Michel Mulliez b
& Waldir Tavares De Lima c
a Laboratoire Interactions Moléculaires et
Réactivités Chimiques et Photochimiques, UMR 5623
du CNRS , Université Paul Sabatier , France
b Laboratoire Synthèse et Physico-Chimie de
Molécules d'Intérêt Biologique, UMR 5068 du CNRS ,
Université Paul Sabatier , France
c Institut de Physique Sao Carlos, Université de Sao
Paulo , Brésil
Published online: 24 Feb 2007.
To cite this article: Laurent Bijeire , Colette Denier , Michel Mulliez & Waldir Tavares
De Lima (2007) Synthese Simple des Analogues Fluores, Phosphones ou Sulfones de
L'Acide Aspartique, Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 182:4,
881-891, DOI: 10.1080/10426500601087418
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Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 182:881–891, 2007
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ISSN: 1042-6507 print / 1563-5325 online
DOI: 10.1080/10426500601087418
Synthese Simple des Analogues Fluores, Phosphones ou
Sulfones de L’Acide Aspartique
Laurent Bijeire
Laboratoire Interactions Mole´culaires et Re´activite´s Chimiques et
Photochimiques, UMR 5623 du CNRS, Universite´ Paul Sabatier, France
Colette Denier
Michel Mulliez
Laboratoire Synthe`se et Physico-Chimie de Mole´cules d’Inte´reˆt
Biologique, UMR 5068 du CNRS, Universite´ Paul Sabatier, France
Waldir Tavares De Lima
Institut de Physique Sao Carlos, Universite´ de Sao Paulo, Bre´sil
Two stable hemiaminals, N acylated by the p-nitrobenzoyl or Boc group and each
substituted by the difluorocarboxylethylester moiety, were obtained in a single step
from the corresponding ethylhemiacetal. The Boc compound, after acylation by tri-
fluoroacetic anhydride followed by in situ reaction either with trimethylsilylated
derivatives of cyanide or diethylphosphite, or with sodium sulfite, led to the pro-
tected carboxylic, phosphonic, and sulfonic α-aminoacids, respectively. Acid hydrol-
ysis, preceded by acidolysis in the cases of the sulfonic and phosphonic compounds,
led to the free aminoacids.
Keywords Aminoacids analogs; fluorine; Phosphorus; protease inhibitors; sulphur
INTRODUCTION
Les c-asp-ases constituent une famille particulie`re de prote´-ases, a` c-
yste´ine active, catalysant l’hydrolyse de diffe´rents peptides au niveau
du carboxyle de leurs re´sidus d’acide asp-artique. Elles sont notamment
implique´es dans les phe´nome`nes d’inflammation ou de mort cellulaire
programme´e (apoptose).1 En raison de cette grande importance phys-
iologique, il importe de disposer d’inhibiteurs a` leur e´gard puissants
mais surtout se´lectifs. A ce jour, cette dernie`re proprie´te´ de se´lectivite´
Received August 2, 2005; accepted Sepetember 22, 2006.
Address correspondence to Michel Mulliez, Laboratoire Synthe`se et Physico-Chimie
de Mole´cules d’Inte´reˆt Biologique, UMR 5068 du CNRS, Universite´ Paul Sabatier, 31062
Toulouse Cedex 09, France. E-mail: mulliez@chimie.ups-tlse.fr
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882
L. Bijeire et al.
n’est pas de´crite. Pour l’obtenir on peut se baser sur celle, e´tablie, de
petits peptides substrats en modifiant leur re´sidu d’acide aspartique de
fac¸on a` constituer un “analogue de l’e´tat de transition” de l’hydrolyse
de l’amide clive´. Ceci doit eˆtre le cas avec les peptides incorporant un
groupe α phosphoryle ou sulfonyle a` la place de l’α carboxyle.2 Mal-
heureusement ces deux types d’amides sont d’une tre`s grande labilite´.3,4
Toutefois nous avons e´tabli, dans le cas des analogues de l’alanine, que
la pre´sence de trois atomes de fluor dans la chaˆıne late´rale les sta-
bilise suffisamment.5,6 Avant d’examiner s’il en est de meˆme avec deux
atomes de fluor, pour les analogues correspondant a` l’acide aspartique,
et d’acce´der ainsi a` des inhibiteurs se´lectifs, nous de´crivons dans la
pre´sente publication la synthe`se des α aminoacides libres ou prote´ge´s.
RESULTATS
La me´thodologie utilise´e est celle e´tablie avec l’analogue trifluore´ de
l’alanine, de´bute´e dans les anne´es 70 par le groupe de Weygand.
L’interme´diaire clef est l’he´miaminal 4 qui apre`s trifluoroace´tylation
suivant Weygand,7 conduisant a` 5, est source de l’imine 6, non isole´e,
laquelle conduit finalement aux α aminoacides soit carboxylique 10
via le nitrile8 7b, soit phosphonique 12 via le diester5 9, soit sul-
fonique 11 via le sel9 8. L’obtention de l’he´miaminal 4 est tre`s simple
suivant notre me´thode10 au tamis mole´culaire 5 A pie´geant l’e´thanol
˚
libe´re´ a` partir de l’he´miace´tal 3. Celui-ci a de´ja` e´te´ obtenu en deux
e´tapes11 a` partir du chlorodifluoroace´tate 1, mais nous avons ame´liore´
sa pre´paration (rendement supe´rieur a` 90%) en modifiant sensible-
ment le mode ope´ratoire de´crit. L’ensemble des synthe`ses fait l’objet du
sche´ma ci-dessous. Les caracte´ristiques physiques et spectrales princi-
pales des produits obtenus sont consigne´es dans les Tableaux I et II.
L’ine´quivalence magne´tique de chaque atome de fluor est bien no-
table et l’on observe en RMN du 19F des spectres de type ABX (X = Cα-
H) analyse´s suivant Martin et Martin.12 Les produits ont e´te´ obtenus
sous forme race´mique mais in fine le de´doublement des aminoacides
est facilement re´alisable comme ceci a e´te´ de´ja` montre´ dans le cas de
10 (synthe´tise´ par une autre voie13 ne´cessitant la manipulation dan-
gereuse du re´actif de fluoration FClO3).
DISCUSSION
La difficulte´ principale dans ces synthe`ses provient de la grande
acidite´ du proton Cα-H (cf de´blindage, Tableau II; par comparaison
avec 10, pour l’acide aspartique, dans l’eau deute´rie´e, les valeurs des
de´placements chimiques sont de ∼3,8 et 37,2 ppm, en RMN du proton

Synthese Simple des Analogues Fluores
883
SCHEMA 1
et du carbone ce qui empeˆche l’utilisation de milieux basiques, meˆme
le´ge`rement. Ainsi l’hydrolyse de la fonction ester late´rale ne peut eˆtre
effectue´e qu’en milieu acide. Meˆme en milieu neutre, dans le cas du ni-
trile 7a, l’e´limination du fluorure d’hydroge`ne peut se produire comme

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L. Bijeire et al.
TABLEAU I Produits Synthe´tise´s, Caracte´ristiques Physiques
% Rdt
F◦C (solvant de (re)cristallisation)/ Eb◦C (pression)
2
3
95
92
95
90–92 (12 mm de Hg)10
125 (∼ 5 mm de Hg)
123–124 (dichloroe´thane)
90–91 (CCl4)
4a
4b
7a∗
7b
8
85
35∗
70
huile
65–67 ( CCl4 - pentane)
136–138 (e´ther diisopropylique)
101–102 (pentane)
180–182, dec. (eau-e´thanol)
>200 (Me2CO)
65
65
41
86
9
10
11
12
13∗
qtif
>200 (Me2CO)
174–176 (MeOH)
36∗
∗7a et 13 produits dans la meˆme re´action.
le montre l’isolement de la fluoroole´fine14 13. Paradoxalement ceci est
sans doute un avantage, au point de vue de l’activite´ biologique des
produits, en raison de l’inhibition alors possible non pas seulement
compe´titive, comme vu ci dessus, au titre de l’analogie de l’e´tat de
transition,2 mais irre´versible, avec formation d’une liaison covalente
par addition de l’ole´fine forme´e sur un centre nucle´ophile du site actif
des caspases.
Une difficulte´ secondaire est apparue lors de la synthe`se du sulfinate
14 suivant notre me´thode a` la rongalite.6 Le produit, n’a pas pu eˆtre
isole´, e´tant trop soluble, sans doute par suite de l’hydrolyse tre`s (trop)
facile) de l’ester e´thylique (lui meˆme de´ja` active´ par la pre´sence des deux
atomes de fluor), par participation de la fonction sulfinate. L’utilisation
de l’ester de tertiobutyle devrait y reme´dier.15
Finalement, il apparaˆıt que la stabilisation apporte´e par le groupe
CF2COOEt compare´e a` celle de CF3 comme pre´ce´demment e´tabli5,6
reste tre`s importante. Ainsi les de´rive´s 4a et 4b ne pre´sentent aucune
de´gradation apre`s plusieurs mois. Ceci augure donc favorablement de
l’isolement des deux he´miaminals diaste´re´oisome`res re´sultant du cou-
plage de 3 avec un oligopeptideamide ne´cessairement prote´ge´, perme-
ttant l’obtention du peptide modifie´ inhibiteur potentiel spe´cifique des
diffe´rentes caspases.16
PARTIE EXPERIMENTALE
Les conditions ge´ne´rales (produits, appareils) sont identiques a` celles
pre´ce´demment de´crites.5,10

885

886
L. Bijeire et al.
He´mi-ace´tal-aminal Mixte (2)
19,8 g (300 mmol) de zinc en poudre recouvert par 12 g de DMF sont
active´s17 par addition de 2,24 g (12 mmol) de dibromoe´thane, 1 minute
a` 65◦C, puis, avec effervescence, de 0,97 g (9 mmol) de chlorure de
trime´thylsilane (de´shydratant) a` tempe´rature ordinaire. Apre`s 15 min-
utes on tire sous vide (15 mm de Hg) pendant 20 minutes et on met sous
argon. On ajoute alors 23,7 g (150 mmol) de ClCF2COOEt redistille´
puis, sous forte agitation magne´tique et progressivement de fac¸on a` ne
pas de´passer de´passer 40◦C, une solution de DMF (70 g) alkyle´ apre`s
chauffage 2 h a` 90◦C en pre´sence de die´thylsulfate (46,2 g, 300 mmol).
Apre`s 4 h de chauffage a` 60◦C, le zinc re´siduel (7,90 g apre`s se´chage)
est essore´ sur fritte´ et rince´ soigneusement avec 5 × 10 g de DMF.
La solution brun clair est extraite en continu18 avec environ 100 g de
pentane, jusqu’a` ce qu’un controˆle en RMN du fluor montre l’absence de
produit dans la phase DMF (une dizaine d’heures). L’extrait pre´sentant
deux phases (DMF et pentane) est concentre´ (e´limination du pentane)
et dilue´ avec environ 1,5 volume d’e´ther puis additionne´ progressive-
ment de 70 g d’une solution a` environ 2% de bicarbonate. La phase
aqueuse est extraite encore une fois avec 30 g d’e´ther, puis l’ensemble
de la solution organique est extraite a` son tour par 4 × 30 g d’eau, pour
e´liminer le DMF, se´che´e (Na2SO4) et concentre´e a` sec laissant 32 g de
produit pur (RMN).
En ope´rant dans les conditions de´crites11 le rendement n’a pas exce´de´
20%. Avec un e´talon de PhCF3 la RMN du 19F montre une importante
perte (environ 65%) de fluor (polyme´risation), la formation de difluo-
roace´tate δ: –52,5; J = 52, 3 Hz (pie´geage du zincique) et une extrac-
FH
tion incomple`te au pentane. L’ester e´thylique 2 est e´galement obtenu
lorsqu’on utilise l’ester me´thylique correspondant a` 1 (transesterifica-
tion).
Hemiace´tal (3)
A 18 g d’Amberlyst 15 (1 e´quivalent, le dosage sur un aliquot donnant
1,5 mmol d’acide par gramme) on ajoute 40 g d’alcool absolu et une
solution de 6,03 g (26,8 mmol) de 2 dans 20 g d’alcool a` 95 (soit environ 2
e´quivalents d’eau) et laisse une nuit. Sur fritte´, on essore puis suspend
pendant quelques minutes la re´sine dans environ 10 g d’alcool a` 95
et essore de nouveau (10 fois). Le filtrat total est concentre´ a` sec et
dilue´ avec environ 10 g d’e´ther. Apre`s avoir laisse´ quelques heures sur
K2CO3 anhydre on filtre et concentre a` sec. Le produit (5,67 g) incolore,
pur (RMN), est utilise´ tel quel pour l’e´tape suivante, la distillation a`
(trop) haute tempe´rature s’accompagnant d’une de´gradation avec perte,
d’environ 30%.

Synthese Simple des Analogues Fluores
887
Les extractions en milieu aqueux doivent eˆtre e´vite´es car, comme
observe´ avec l’analogue trifluore´,9 la transformation en hydrate (δ19F:
-48,6; J = 6, 2 Hz) non extractible, est tre`s rapide. Dans nos mains
FH
suivant les conditions de´crites,[11]1, le rendement exce`de difficilement
60%.
Hemiaminal N-Acyle´ (4a)
A partir d’un me´lange de 1,63 g (8,23 mmol) de 3, de 1,24 g (7,44 mmol)
˚
de para nitrobenzamide, de 16 g de tamis 5 A active´ et de 30 g de
dioxanne on obtien suivant le mode ope´ratoire de´crit9 apre`s 10 jours de
chauffage a` 75◦C, 2,25 g de produit. Analyse e´le´mentaire: % trouve´s: C:
45,28; H: 3,82; N: 8,98; % calcule´s: C: 45,29; H: 3,80; N: 8,80.
Avec un exce`s (10%) d’amide le compose´ 3 est entie`rement consomme´
mais la se´paration de l’amide restant, de plus grande polarite´ que 4a,
s’ave`re difficile.
Hemiaminal N-Acyle´ (4b)
A partir d’un me´lange de 29 g (24 mmol) de 3, de 3,75 g (32 mmol)
˚
de Boc-NH2, de 48 g de tamis 5 A active´ et de 36 g de dioxanne on
obtient, suivant le mode ope´ratoire de´crit,10 apre`s 5 jours a` 40◦C, 5,48
g de produit (l’exce`s de Boc-NH2 e´tant facilement e´limine´ par lavages
aqueux). Apre`s addition de PhCF3, e´talon, l’inte´gration en RMN du
19F montre la pre´sence de 2,57 mmol dans les eaux-me`res (Rdt global
95,5%). RMN 1H (CDCl3): δ = 1, 35 (t, J = 7, 1 Hz, 3H, Me), 1,45
HH
(s, 9H, tBu), 4,37 (q, J = 7, 1 Hz, 2H, CH2), 5,66 (t, J = 5, 8 Hz,
HH
HH
1H, CH). RMN 13C (CDCl3): δ = 13, 8 (CH3 e´thyl), 28,2 (CH3 tBu), 63,3
(CH2), 74,2 (t, J = 24, 5 Hz, CH), 81,5 (C quat. tBu), 112,1 (t, J
=
CF
CF
257 Hz, CF2), 155,1 (CO ester), 162,7 (t, J = 31, 3 Hz, CO ure´thane).
CF
Spectre de masse (impact e´lectronique): M = 269,11 (valeur attendue:
idem). Analyse e´le´mentaire: % trouve´s: C: 44,62; H: 6,14; N: 5,19; %
calcule´s: C: 44,61; H: 6,36; N: 5,20.
Nitrile (7a)
Sous argon, a` une solution refroidie (eau-glace) dans 4 g de pyridine an-
hydre de 318 mg (1 mmol) de 4a, on ajoute goutte a` goutte en 1 minute
environ, 0,18 mL (1,27 mmol) d’anhydride trifluoroace´tique puis, apre`s
5 minutes, 300 mg (3 mmol) de trime´thylsilylcyanure lique´fie´. Apre`s
15 minutes (la RMN du 19F montre la conversion acheve´e du quadru-
plet ABX centre´ sur δ − 36 de 5 en un autre δ − 35,3 de 7a), en
ope´rant a` ∼ 4◦C, le me´lange re´actionnel est dilue´ avec environ 40 g de
dichlorome´thane et la solution est ajoute´e, sous aspiration maximale

888
L. Bijeire et al.
d’une sorbonne, progressivement, a` environ 30 g de solution d’acide cit-
rique a` 10%. La phase organique est extraite avec des solutions d’acide
citrique a` 10% (2 × 20 g) et a` l’eau (3 × 20 g), se´che´e (Na2SO4) et
concentre´e a` sec. Le re´sidu est repris par quelques mL d’AcOEt lais-
sant 110 mg de poudre noiraˆtre de 13, finalement recristallise´e dans le
me´thanol. Spectre de masse (ionisation chimique, ammoniac): M = 325
(valeur attendue: idem). Analyse e´le´mentaire: % trouve´s: C: 51,27; H:
3,35; N: 13,18; % calcule´s: C: 50,82; H: 3,28; N: 13,68. Le filtrat AcOEt
est concentre´ a` sec laissant 116 mg de 7a sous forme de paˆte.
Par comparaison, le trime´thylsilycyanure conduit apre`s trifluo-
roace´tylation de Z-NHCHCF3OH10 au nitrile de´crit.8 Par contre le
cyclohexylisonitrile conduit (t 1/2 ∼ 12 h) a` l’isolement (Rdt 25%)
d’une huile attribue´e a` ZNHCHCF3CON(COCF3)C6H11 (δ19F: + 4,5
et –4,9), puisque, apre`s re´action de detrifluoroace´tylation, acheve´e
en une semaine, dans EtOH + NEt3 (6 equiv.) on isole (Rdt 87%)
Z-NHCHCF3CONHC6H11 (δ19F: +2) qui cristallise spontane´ment, F
227◦C (lit.8 F 217◦C). Analyse e´le´mentaire: % trouve´s: C: 56,42; H: 5,72;
N: 7,82; % calcule´s: C : 56,98; H: 5,91; N: 7,82.
Nitrile (7b)
On ope`re comme pour la pre´paration de 7a mais avec une dure´e de
re´action de 4 h. Apre`s addition de PhCF3, e´talon, l’inte´gration en RMN
de 19F montre la pre´sence dans les eaux me`res de ∼ 15% de produit:
Rdt global 72 %. Spectre de masse (impact e´lectronique): M = 278,10
(valeur attendue: idem). Analyse e´le´mentaire: % trouve´s: C: 47,48; H:
5,97; N: 10,17; % calcule´s: C: 47,48; H: 5,80; N: 10,07
Il est important d’effectuer rapidement la se´paration du produit en
raison de sa de´shydrofluoration (cf ci dessus la formation de 13): ob-
servation en RMN du 19F des signaux de δ −45 (s) et –81 (m, J = 7
FH
Hz, TMSF, identifie´ par coinjection). Les tentatives de saponification
conduisent a` sa de´gradation (en RMN du 19F: s, δ: −44,5), comple`te en
moins de 5 minutes en pre´sence d’une solution de K2CO3 a` 7%.
Sel (8)
Sous forte agitation magne´tique, a` une solution refroidie (eau-glace)
de 0,26 g (2,06 mmol) de sulfite de sodium dans 6 g d’eau, on ajoute
goutte a` goutte en 5 min une solution aussi froide de 5 juste pre´pare´e a`
partir de 0,28 g (1,05 mmol) de 4b, dans 1,5 g de pyridine anhydre, et
0,18 mL (1,3 mmol) d’anhydride trifluoroace´tique, et enfin une solution
dans 16 g d’eau de 1 g (4,76 mmol) d’acide citrique et de 0,86 g (4,76
mmol) de dicyclohexylamine. Le me´lange re´actionnel est extrait avec

Synthese Simple des Analogues Fluores
889
du dichlorome´thane (4 × 25 g), puis les extraits organiques cumule´s
sont a` leur tour extraits a` l’eau (10 × 15 g; la RMN du 19F montre
alors la disparition du trifluoroace´tate contaminant). Apre`s se´chage
(Na2SO4), concentration a` sec, dissolution du re´sidu dans environ 5 g
d’e´ther diisopropylique la cristallisation a −30◦C est rapide. Analyse
e´le´mentaire: % trouve´s: C: 50,15; H: 7,51 ; N: 5,23. % calcule´s avec 0,5
H2O: C: 50,46 ; H: 7,89; N: 5,23.
Diester Phosphonique (9)
A partir de 0,65 g (2,40 mmol) de 4b practicum,, 0,41 mL (2,90 mmol,
1,2 eq) d’anhydride trifluoroace´tique,1,15 g (10,58 mmol, 4,4 eq.) de
chlorure de trime´thylsilyle, et 0,52 g (4,81 mmol, 2 eq.) de diethylphos-
phite, ajoute´ en dernier, on obtient suivant le mode ope´ratoire de´crit5
0,6 g de cristaux. Apre`s addition de PhCF3, e´talon, l’inte´gration en RMN
du 19F montre la pre´sence de 0,6 mmol dans les eaux-me`res (Rdt global
85%). Analyse e´le´mentaire: % trouve´s: C: 43,48; H: 6,67; N: 3,72; %
calcule´s: C: 43,19; H: 6,73; N: 3,60.
Aminoacide Carboxylique (10)
A une solution dans 2 g d’acide ace´tique de 456 mg (1,64 mmol) de
7b on ajoute 4 g de solution d’HBr a` 48% et chauffe au reflux du-
rant 2 h. Le spectre de RMN du proton du re´sidu d’un aliquot, dans
le DMSO-d6,montre la persistance de l’ester e´thylique. Apre`s 10 h a`
tempe´rature ordinaire, l’hydrolyse est acheve´e (un seul Cα−H δ: 4,99;
dd, J = 24, 2 et 3,8 Hz). Apre`s concentration a` sec (Rdt 98% pour un
FH
me´lange de bromhydrate d’aminoacide et de bromure d’ammonium)
et dissolution dans environ l g d’eau, le produit est pre´cipite´ in-
comple´tement par addition d’un volume d’alcool. Il peut aussi eˆtre
obtenu apre`s addition d’ace´tone et filtration de l’insoluble, essentiellem-
rnt du bromure d’ammonium,19 puis concentration, rajout d’alcool et
(pre´cipitation imme´diate) d’oxyde de propyle`ne (environ 0,2 volume).
Analyse e´le´mentaire : % trouve´s: C: 28,48; H: 3,17; N: 8,36. % calcule´s:
C: 28,41; H: 2,98; N: 8,28.
La me´thode de Weygand et al.8 de se´paration du NH4Cl et de
l’aminoacide en milieu basique conduit a` la comple`te de´gradation du
produit (s, δ: -54 en RMN du 19F).
Aminoacide Sulfonique (11)
A 100 mg (0,15 mmol) de 8 on ajoute 3,5 g d’acide trifluoroace´tique.
La solution obtenue apre`s quelques minutes est concentre´e a` sec apre`s

890
L. Bijeire et al.
une heure. Le solide re´siduel est dissout dans environ 10 g d’eau. Apre`s
extraction au CH2Cl2(10 × 15 g), concentration a` sec et dissolution du
re´sidu dans environ l g d’ace´tone le produit cristallise (Rdt 77%) a` –
15◦C: F 147–148◦C. Analyse e´le´mentaire: % trouve´s: C: 31,78; H: 4,64;
N: 5,33; % calcule´s avec 0,75 Me2CO: C: 31,44; H: 4,87; N: 5,06. Le pro-
duit ne peut eˆtre recristallise´ entre chaud et froid sans de´composition
dans un me´lange d’isopropanol et d’alcool. Apre`s dissolution dans HCl
4N, 8 heures, il y a essentiellement formation de l’acide (t 1/2 ∼ 2 h) et
d’un peu d’hydrate qui est e´limine´ lors de la concentration a` sec. L’acide
se de´carboxyle a` la longue (t
∼ 2,5 mois). (RMN du 19F: δ −7; d,
1/2
J
= 50, 8 Hz).
FH
Aminoacide Phosphonique (12)
A 34 mg (0,09 mmol) de 9 on ajoute 0,7 g d’une solution a` environ 33%
d’HBr dans l’acide ace´tique. Apre`s 2 jours (90% de re´action apre`s 1
jour) la RMN du 19F et du 31P montre 1 seul produit avec les 2 fluors
ine´quivalents (respectivement un syste`me ABXY’ centre´ sur δ: -31,5
et un dd J = 20 et 22 Hz, δ: 6,58) et, apre`s concentration a` sec et
FP
dissolution dans CD3OD, celle du 1H et du 13C la persistance du groupe
e´thyle (confirme´ par l’IR: CO ester a` 1767 cm−1) et apre`s plusieurs jours
une certaine de´gradation observable e´galement en RMN du 19F et du
31P. Celle ci est e´vite´e en effectuant de suite l’hydrolyse acide (24 h en
solution aqueuse d’HBr 2N). L’acide 12 est obtenu par concentration a`
sec.
REMERCIEMENTS
Nous remercions les Drs: C. Viode´ (synthe`ses exploratoires e´tablissant
particulie`rement la stabilite´ de 4b), F. Lahkdar Ghazal (ref. 1 et 16),
Y. Ge´nisson (ref. 17), P. Hoffmann (re´f 13) et J. M. Escudier (discussion
sur des spectres de RMN), ainsi que Mme A. Colomer (spectres IR et
mise en forme du manuscrit).
REFERENCES
[1] S. J. Riedl et Y. Shi, Nat. Rev. Cell. Biol., 5, 897 (2004).
[2] W. J. Moree, L. C. Van Gent, G. A. Van der Marel, et R. M. J. Liskamp, Tetrahedron,
49, 1333 (1993).
[3] Pour les phosphonamides voir inter alia: N. E. Jacobsen et P. A. Bartlett, J. Am.
Chem. Soc., 103, 654 (1981).
[4] Pour les sulfonamides voir inter alia: S. Paik et E. H. White, Tetrahedron, 52, 5303
(1996).

Synthese Simple des Analogues Fluores
891
[5] P. De Medina, L. Ingrassia, et M. Mulliez, J. Org. Chem., 68, 8424 (2003).
[6] M. Mulliez, brevet franc¸ais n◦ 96.09845; Chem. Abstr., 128, 127754 (1998).
[7] F. Weygand, W. Steglich, A. Maierhofer, et F. Fraunberger,Chem. Ber, 100, 3838
(1967).
[8] F. Weygand, W. Steglich, et F. Fraunberger, Angew. Chem. Int. Ed., 6, 808 (1967).
L’autre fonctionnalisation de´crite de l’he´miaminal en acide via, non pas le nitrile,
mais l’amide, par re´action d’isonitriles avec l’imine se´pare´e (ne´cessitant pour ceci
une chloration pre´alable impossible avec le de´rive´ 6 Boc), ne peut eˆtre poursuivie
jusqu’a` son terme de detrifluoroace´tylation car ne´cessitant des conditions trop
basiques. De meˆme est inope´rante la re´action avec des sulfinylamines pour la fonc-
tionnalisation en sulfonamide en analogie avec celle en carboxamide utilisant des
isonitriles.
[9] L. Ingrassia, The`se de doctorat (21-12-2000), Universite´ Paul Sabatier Toulouse
(France).
[10] L. Ingrassia et M. Mulliez, Synthesis, 10, 1731 (1999).
[11] T. Tsukamoto et T. Kitazume, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1177 (1993).
[12] M. L. Martin et G. J. Martin, Manuel de Re´sonance Magne´tique Nucle´aire, Azoulay,
Paris, 1971.
[13] J .J. M. Hageman, M. J. Wanner, G. J Koomen, et U. K. Pandit, J. Med. Chem., 20,
1677 (1977).
[14] De´ja` Weygand et al.7 avaient note´ cette sensibilite´ dans le cas de l’analogue de
l’alanine, avec l’ion cyanure comme base. Celui-ci (formation initie´e in situ par
re´action de TMSCN avec des traces de fluorure) est sans doute aussi implique´ dans
la formation de 13. Par ailleurs le de´rive´ dime´thylamino correspondant a` 7, a` la
place du groupe Boc-NH-a` e´te´ obtenu a` partir de 2 en pre´sence d’acide de Lewis: T.
Tsukamoto et T. Kitazume, Chem. Lett., 7, 1377 (1992).
[15] On peut e´galement envisager l’addition directe sur l’imine 6 non pas seulement de
l’hydrosulfite NaHSO2conduisant au sulfinate 6 14, mais des adduits de SO2sur les
amines, assez stables tels Pr2NSO2H (A. Dorlars, dans Methoden der Organische
Chemie, Houben-Weyl, Vol. 9, pp 732–733, Thieme, Stuttgart, 1964) ou stabilise´s
(encombrement ste´rique, silylation) tel l’hypothe´tique Trityl(R) N-SO2SiMe3, con-
duisant directement aux sulfonamides (accessibles autrement indirectement par
amination e´lectrophile de 146).
[16] Ainsi, par exemple, avec la caspase 3, le tetrapeptideamide Asp-Glu-Val-Asp-NHR
est clive´ spe´cifiquement: voir, inter alia, R. V. Talamian, K. D. Brady, et V. L. Cryns,
J. Med. Chem., 43, 3351 (2000).
[17] P. Knochel, M. C. P. Yeh, S. L. Berk, et J. Tolbert, J. Org. Chem., 53, 2390 (1988).
[18] A. J. Vogel, Practical Organic Chemistry, 3rd ed., p. 223 (Longmans Green, 1956).
[19] Dans le Merck Index, 10th ed., Rayway, 1983, il est indique´ a` tort que le bromure
d’ammonium est “freely soluble” dans l’ace´tone.