ORIGINAL ARTICLES
2,91 (t, 2 H, CH2, J ¼ 5,7 Hz), 8,02 (s, 1 H, CH), 12,34 (s, 1 H, NH), mit
J ¼ 5,4 Hz, J ¼ 3,6 Hz, J ¼ 5,1 Hz), 3,94 (t, 2 H, CH2, J ¼ 4,8 Hz,
J ¼ 4,5 Hz), 6,14 (s, breit, 1 H, NH) mit D2O austauschbar, 7,42–7,53 (m,
5 H, Phenyl-H), 8,45 (s, 0,5 H, CH). IR (KBr, cmꢀ1): 3461 (O––H), 2933–
2869, 1578–1458, 1364, 1074, 1049.
D2O austauschbar. IR (KBr, cmꢀ1): 2939–2817, 1661 (C¼O), 1591–1467,
1171.
C10H10N2OS (206,1)
C15H15N3OS (285,1)
3.2. 4-Chlor-5-methyl-6-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin (3a)
3.4.4. 4-(2-Hydroxyethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[4,5]thieno[2,3-d]-
pyrimidin (4d)
0,7 g (2,9 mmol) Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on 2a wurden mit 21 ml Phos-
phoroxychlorid 5 Stunden unter Ru¨ckfluss erhitzt. Dann wurde der ꢀber-
schuss an Phosphoroxychlorid abdestilliert und der Destillationsru¨ckstand
mit Eis versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g (79%). Hellgelbe Kristalle
vom Schmpt. 139–14þ0 ꢁC (C2H5OH). MS (EI): m/z (%) ¼ 262
Nach AAVausgehend von 0,5 g (2,23 mmol) 3b mit 0,5 ml (8,4 mmol) Etha-
nolamin. Ausbeute 0,4 g (72%). Weiße Nadeln vom Schmpt. 90–95 ꢁC
(C2H5OH) [Ram 1979: 122 ꢁC (C2H5OH)]. MS (EI): m/z (%) ¼ 249 (Mþ
,
.
58), 230 (19), 218 (100), 205 (92), 190 (27), 176 (24), 162 (13), 150 (4), 135
(7), 123 (14), 116 (7). 1H NMR (CDCl3): ([ppm] ¼ 1,92 (m, 4 H, C6- und
C7-CH2), 2,84 (t, 2 H, CH2, J ¼ 5,4 Hz), 2,94 (t, 2 H, CH2, J ¼ 5,7 Hz), 3,75
(q, 2 H, CH2, J ¼ 5,1 Hz, J ¼ 3,9 Hz), 3,80 (t, 2 H, CH2, J ¼ 4,8 Hz,
J ¼ 4,5 Hz), 3,93 (s, breit, 0,5 H, OH), mit D2O austauschbar, 5,85 (s, 1 H,
NH), mit D2O austauschbar, 8,38 (s, 0,5 H, CH). IR (KBr, cmꢀ1): 3408–
3186 (O––H), 2931–2850 (C––H). 1577–1441, 1348, 1036, 1113, 1055.
C12H15N3OS (249,1)
([Mþ þ 2], 36), 260 (M ., 100), 225 (16), 195,9 (14), 182,9 (20), 170,9
.
(7), 153,9 (11), 126,9 (8), 121,0 (6), 114,9 (14), 98,3 (11), 76,8 (9).
1H NMR (d6-DMSO): d [ppm] ¼ 2,65 (s, 3 H, CH3), 7,58–7,62 (m, 5 H,
Phenyl-H), 8,94 (s, 0,5 H, CH). IR (KBr, cmꢀ1): 3423 (Wasserspuren im
KBr-Pressling), 3060–2926, 1532–1498, 1227, 1212.
C13H9ClN2S (260,5)
3.3. 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin (3b)
Nach Ram 1979, ausgehend von 1 g (5,1 mmol) 2b. Ausbeute 0,7 g (61%).
3.4.5 4-Ethylamino-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin
(4e)
Beige Kristalle vom Schmpt. 99–100 ꢁC (C2H5OH) [Ram 1979: 99–
Nach AAV, ausgehend von 0,3 g (1,33 mmol) 3b mit 0,1 ml (1,26 mmol)
Ethylamin (70%ige wa¨ssrige Lo¨sung). Ausbeute 0,23 g (74%). Farblose
Kristalle vom Schmpt. 153–155 ꢁC (C2H5OH) [Robba et al. 1973: 148 ꢁC]
MS (EI): m/z (%) ¼ 233 (Mþ., 100), 218 (29), 205 (35), 190 (29), 175
(5), 162 (10), 135 (5). 1H NMR (CDCl3): ([ppm] ¼ 1,27 (t, 3 H, CH3,
J ¼ 7,2 Hz), 1,90–1,98 (m, 4 H, C6- und C7-CH2), 2,80 (s, breit, 2 H,
CH2), 2,92 (s, breit, 2 H, CH2), 3,58–3,62 (m, 2 H, CH2, J ¼ 7,2 Hz), 5,24
(s, 1 H, NH), mit D2O austauschbar, 8,38 (s, 1 H, CH). IR (KBr, cmꢀ1):
3487 (NH), 3983–2842, 1578–1460, 1298, 1140, 1103.
þ
100 ꢁC (C2H5OH)]. MS (EI): m/z (%) ¼ 226 ([Mþ þ 2], 24), 224 (M
,
.
.
69), 195,9 (100), 182,9 (11), 168,9 (13), 161 (13), 133,9 (15), 120 (4),
76,9 (5). IR (KBr, cmꢀ1): 3426 (Wasserspuren im KBr-Pressling), 3059–
2860, 1560–1487, 1226, 1201.
C
10H9ClN2S (224,5)
3.4. 4-Aminothieno[2,3-d]pyrimidine (4a–e)
C12H15N3S (233,1)
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV): 1,15 mmol 4-Chlor-thienopyrimidin 3
wurden in Dichlormethan gelo¨st, wobei pro 1,15 mmol
3 3 ml Di-
chlormethan eingesetzt wurden. Anschließend wurde mit 4 mmol Amin
versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur stehengelassen. Trat
nach 5–10 Stunden keine Kristallisation ein, wurde das Gemisch mit Was-
ser versetzt. Nach beendeter Kristallisation wurde der Niederschlag abfil-
triert, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert.
3.5. 4-Ethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin (4f)
0,5 g (2,23 mmol) 4-Chlor-thienopyrimidin 3b wurden in 10 ml Natrium-
ethylat-Lo¨sung (1 mol/l in absolutem Ethanol) 12 Stunden unter Ru¨ckfluss
erhitzt. Danach wurde der Ethanol i. Vak. abdestilliert, der ausgefallene
Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristal-
lisiert. Ausbeute 0,44 g (85%). Farblose Kristalle vom Schmpt. 43,7–45 ꢁC
(C2H5OH) [Ram 1979: 45 ꢁC (C2H5OH)]. MS (EI): m/z (%) ¼ 234 (Mþ
,
.
3.4.1. 4-Diethylamino-5-methyl-6-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-sulfat (4a)
100), 219 (29), 206 (69), 191 (24), 178 (71), 162 (12), 150 (8), 135 (9),
123 (8), 91 (9). 1H NMR (CDCl3): ([ppm] ¼ 1,44 (t, 3 H, CH3,
J ¼ 7,2 Hz), 1,89–1,91 (m, 4 H, C6- und C7-CH2), 2,82 (t, 2 H, CH2,
J ¼ 5,1 Hz), 2,97 (t, 2 H, CH2, J ¼ 5,4 Hz), 4,51 (q, 2 H, CH2, J ¼ 7,2 Hz),
8,51 (s, 1 H, CH). IR (KBr, cmꢀ1): 3441 (breit, Wasserspuren im KBr-
Pressling), 3978–2860, 1566–1450, 1330, 1139, 1044.
Nach AAV, ausgehend von 0,2 g (0,77 mmol) 3a mit 2,5 ml (0,024 mol)
Diethylamin. Anschließend wurde der Reaktionsansatz mit Wasser gewa-
schen, die organische Phase wurde abgetrennt und mit Natriumsulfat ge-
trocknet. Reinigung durch Sa¨ulenchromatographie (Kieselgel 60, Korn-
gro¨ße 63–200 mm, Merck; Fließmittel: Ethanol). Das o¨lige Produkt wurde
mit Schwefelsa¨ure in absolutem Ether kristallin ausgefa¨llt. Ausbeute 0,17 g
(45%). Beige Kristalle vom Schmpt. 194–197 ꢁC (Diethylether). MS (ESI-
positiv, in CH3OH): m/z ¼ 298,1 (M. þ Hþ), 595,3 (2 M. þ Hþ), 914,4
(3 M. þ Naþ). 1H NMR (CDCl3): ([ppm] ¼ 1,37 (t, 6 H, 2 CH3,
J ¼ 7,2 Hz), 2,50 (s, 3 H, CH3), 3,85–3,93 (m, 4 H, 2 CH2, J ¼ 7,2 Hz),
7,50–7,55 (m, 5 H, Phenyl-H), 8,72 (s, 1 H, CH). IR (KBr, cmꢀ1): 3440
(breit, Wasserspuren im KBr-Pressling), 1588, 1559, 1512, 1382, 1130.
C12H14N2OS (234,1)
3.6. 2-Ethoxycarbonylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen-3-car-
bonitril (5)
Nach Sauter (1970): 3 g (0,015 mol) 1b wurden in 90 ml Chlorameisensa¨u-
reethylester 5,5 Stunden unter Ru¨ckfluss erhitzt. Dann wurde u¨ber-
schu¨ssiger Chlorameisensa¨ureethylester abdestilliert und der Ru¨ckstand
umkristallisiert.
C
17H19N3S ꢂ 1,5 H2SO4 (395,1)
Ausbeute 1,6 g (42%). Weiße Nadeln vom Schmpt. 102–103 ꢁC (CH3CN)
[Sauter (1970): 185 ꢁC (C2H5OH)]. MS (EI): m/z (%) ¼ 250,1 (Mþ., 89),
222,1 (7), 205,1 (19), 191,1 (13), 178,1 (100), 150,0 (93), 143,1 (10), 122,0
(7), 116,1 (11), 91,1 (7). 1H NMR (CDCl3): ([ppm] ¼ 1,36 (t, 3 H, CH3,
J ¼ 7,2 Hz), 1,85–1,87 (m, 4 H, C5- und C6-CH2), 2,60–2,67 (m, 4 H, C4-
und C7-CH2), 4,30 (q, 2 H, CH2, J ¼ 7,2 Hz), 7,60 (s, 1 H, NH), mit D2O
austauschbar. 13C NMR (CDCl3) d [ppm] ¼ 14,51 (COOCH2CH3), 22,18
(C-4), 23,21 (C-5), 24,08 (C-6), 24,14 (C-7), 62,99 (COOCH2CH3),
114,44 (CN), 127,52 (C-3), 131,38 (C-7a), 161,26 (C-3a), 148,32 (C-2),
152,58 (C¼O). IR (KBr, cmꢀ1): 3216 (N––H), 2992–2854, 2223 (CN),
1722 (C¼O), 1581, 1567, 1241, 1082–1024.
3.4.2. 4-Diethylamino-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin
(4b)
Nach AAV, ausgehend von 0,2 g (0,89 mmol) 3b mit 2,5 ml (0,024 mol)
Diethylamin. Anschließend wurde der Reaktionsansatz mit Wasser gewa-
schen, die organische Phase wurde abgetrennt und mit Natriumsulfat ge-
trocknet. Reinigung durch Sa¨ulenchromatographie (Kieselgel 60, Korn-
gro¨ße 63–200 mm, Merck; Fließmittel: Ethanol). Ausbeute 0,06 g (25%).
Schmpt. 47–49 ꢁC (C2H5OH). MS (EI): m/z (%) ¼ 261,2 (Mþ., 35), 246,1
(18), 232,1 (100), 218,1 (32), 205,1 (6), 189,1 (15), 162,0 (5), 135,0 (4),
91,9 (36), 85,9 (27), 76,9 (4), 72,0 (53). 1H NMR (CDCl3): ([ppm] ¼ 1,15
(t, 6 H, 2 CH3, J ¼ 7,2 Hz), 1,83 (t, 2 H, CH2, J ¼ 5,7 Hz), 1,96 (t, 2 H,
CH2, J ¼ 3,9 Hz), 2,90–2,96 (m, 4 H, C6- und C7-CH2), 3,47 (q, 4 H,
2 CH2, J ¼ 7,2 Hz), 8,54 (s, 1 H, CH). IR (KBr, cmꢀ1): 3440 (N––H),
2964–2864, 1559, 1532, 1499, 1380; 1275, 1160, 1094.
C12H14N2O2S (250,1)
3.7. 2-Ethoxycarbonylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen-3-car-
boxamid (7)
C
14H19N3S (261,1)
Zu einem Gemisch von 0,5 g (2,55 mmol) 1b und 1,4 g (10 mmol) Ka-
liumcarbonat in 10 ml Toluol wurde unter Ru¨hren bei 0 ꢁC 0,25 ml
(2,63 mmol) Chlorameisensa¨ureethylester zugetropft. Nach 3 Stunden Ru¨h-
ren wurde der anorganische Niederschlag abfiltriert und das Lo¨sungsmittel
i. Vak. abdestilliert. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und um-
kristallisiert. Ausbeute 0,2 g (31%). Hellgelbe Kristalle vom Schmpt. 209–
210 ꢁC (Dioxan) [Sauter (1970): 208–210 ꢁC (C2H5OH)]. MS (EI): m/z
(%) ¼ 268,1 (Mþ., 96), 251,1 (100), 235,1 (57), 222 (69), 205 (39), 178,1
(78), 149,9 (52), 123,1 (11), 117,1 (22), 90,8 (16), 88,9 (20). 1H NMR
(CDCl3): ([ppm] ¼ 1,34 (t, 3 H, CH3, J ¼ 7,2 Hz), 1,88–1,90 (m, 4 H, C5-
3.4.3. 4-(2-Hydroxyethylamino)-5-methyl-6-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin
(4c)
Nach AAV, ausgehend von 0,3 g (1,15 mmol) 3a mit 0,3 ml (5 mmol)
Ethanolamin. Ausbeute 0,3 g (91%). Weiße Nadeln vom Schmpt. 117–
119 ꢁC (C2H5OH). MS (EI): m/z (%) ¼ 285 (Mþ., 100), 266 (27), 254
(66), 241 (51), 225 (23), 198 (12), 171 (3), 154 (7), 127 (4), 115 (6).
1H NMR (CDCl3): ([ppm] ¼ 2,64 (s, 3 H, CH3), 3,82 (q, 2 H, CH2,
Pharmazie 63 (2008) 11
825