Synthese enantioselective d'α-aryl amino acides: subtitution nucleophile aromatique sur le fluorobenzene chrome tricarbonyle d'enolates chiraux

Article abstract of DOI:10.1016/0022-328X(91)86213-A

We report here a convenient synthesis of optically pure α-aryl amino acids by enantioselective substitution of fluorobenzene tricarbonylchromium using the Schiff bases of L-alanine methyl ester with (1R,2R,5R)-2-hydroxy-3-pinanone in presence of LDA or deprotonated 2-(tert-butyl)-4-methyl-1,3-oxazolidin-5 one.

Full text of DOI:10.1016/0022-328X(91)86213-A

C10
Journal of Organometallic Chemistry, 401 (1991) C10-C13
Elsevier Sequoia S.A., Lausanne
JOM 21428PC
Preliminary communication
Synth6se enantios61ective d'a-aryl amino acides: substitution
nucl6ophile aromatique sur le fluorobenz6ne chrome
tricarbonyle d'6nolates chiraux
M. Chaari, A. Jenhi, J.-P. Lavergne * et Ph. Viallefont
Laboratoire de Syntheses et d'Etudes Physicochimiques d'Aminoacides et de Peptides, URA CNRS 468,
Unwersit~ des Sciences et Techniques du Languedoc, Place E. Bataillon, 34095-Montpellier Cedex 5
(France)
(Re~u le 14 septembre 1990)
Abstract
We report here a convenient synthesis of optically pure a-aryl amino acids by enantioselective
substitution of fluorobenzene tricarbonylchromium using the Schiff bases of L-alanine methyl ester with
(1R,2R,5R)-2-hydroxy-3-pinanone in presence of LDA or deprotonated 2-(tert-butyl)-4-methyl-l,3-
oxazolidin-5 one.
Nous avons d6crit pr6c6demment [1] la synth6se d'et-aryl amino esters rac6miques
par substitution nucl6ophile aromatique d'halog6nobenz6nes chrome tricarbonyle
par des anions de bases de Schiff. I1 s'agit d'une m6thode facile h mettre en oeuvre
qui s'effectue avec de bons rendements et qui peut &re r6ahs6e sans isolement des
interm6diaires. Rose-Munch et al. [2] ont pubh6 ult6rieurement des r6sultats proches
dans la condensation d'anions d'a-imino nitriles et d'a-imino esters avec les mSmes
complexes aromatiques.
Nous rapportons ici nos premiers r6sultats dans la g6n6ralisation de cette
m&hode h l'obtention st6r6os61ective d'et-aryl amino acides h partir du fluorobenz6ne
chrome tricarbonyle 1. Nous avons pour cela utihs6 dans un premier temps une base
de Schiff de la 2-hydroxy-3-pinanone (1R,2R,3R) qui avait permis de pr6parer au
laboratoire avec de bons rendements chimiques et d'excellents exc6s 6nantiom6riques,
des amino acides a-mono (di)substitu6s [3,4].
Le dianion lithi6 de la base de Schiff 2 [5] a 6t6 pr6par6 dans le THF en
atmosph&e inerte h partir de deux 6quivalents de diisopropyl amidure de lithium
(LDA). Apr6s dilution avec 10 6quivalents d'HMPA le complexe aromatique en
exc6s (20%), dissous dans un minimum de THF, est additionn6 lentement/l - 75 o C
ou
~ - 1 0 0 ° C . Le m61ange r~actionnel est ensuite maintenu ~ la temperature
d'addition pendant 30 minutes puis abandonn6 sous agitation en atmosph6re inerte
pendant 16 heures.

C l l
H
F
Cr(CO)3--~
(I)
~ C r | C O ) ,
~ N
M.
H
\~l_'_/~' 0' P__k
"
~
O
C,9/r , C O ) ,
.
~
.
/.
.
0N~ HMe
=N- c,- CO~M,
CHI
IR,R,R
"OH
IS)
"rlIF/HMPA
-~s'c
(3)
(4)
(2)
I. aO 6 N, 7o'c
x~x / ca3
12 -78"C
N
~
M,
~lhanol
hv
0
\ o / '
A
(5)
(6)
Sch6ma 1.
Dans tous les cas/t -75 o C, on obtient, avec un rendement global de 58%, deux
lactones isom6res 3 (60%) et 4 (40%) [6*] (Sch6ma 1). I1 faut noter que l'on isole
6galement l'anisole chrome tricarbonyle qui provient d'une substitution du fluor d~u
fluorobenz6ne chrome tricarbonyle par l'ion MeO- lib6r6 lors de la lactonisation.
La st6r6ochimie du carbone asym6trique en a de 3 est 6tablie apr6s identification
de 6 qui pr6sente les caract6ristiques physiques et spectrales de la (R)-2-m6thyl
2-ph6nyl glycine [7]. Cet amino acide est obtenu /t partir de 3 en 2 &apes par
d6complexation du noyau aromatique puis hydrolyse et hb6ration in situ du
chlorhydrate form6 (Schema 1).
Nous avons r6alis6 cette mSme r6action/t -100 o C. Dans ces conditions la base
de Schiff aryl6e, 7, est majoritaire; le rendement global de la r6action est de 60% et
l'on obtient 6galement la lactone 4 (32% du m61ange) (Sch6ma 2).
La configuration du carbone asym6trique en a de 7 peut 8tre &ablie comme
pr6c6demment apr6s identification du produit d'hydrolyse. Ainsi apr6s hydrolyse de
l'imine et d6complexation, puis hydrolyse de l'ester on obtient la (S)-2-m6thyl
2-ph6nyl glycine 8, 6nantiom6re de 6.
Les st6r6ochimies observ6es sont conformes h ce qui avait 6t6 ant6rieurement
not6 au laboratoire pour les r6actions d'alkylation [4].
I. HCI IN
~ N \ ~ Ph
(1)
~
iPher(CO)3
7 jour,
Z o
(S)
c2)
.
c4), \ A
"
/
THF/HMPA
"IO0°C
v_~,,
CH3
2. HCl 6N
A, 5h
HOzC
d
""OH
(7)
3.
~
¢,8)
EIOH, A
Sch6ma 2.
*
Les num6ros de r6f6rence pourvus d'un ast6risque r6f6rent aux notes explicatives dans la iiste
bibliographique.

C12
C O O N a
0
0
I. LDEA/ THF
t. tBuCHO
2. PhCOCI
m
H
..
M e
(S)
N~
NI.H
2 . [ ~ CrtCO~
I
Me
Bz
(9)
(1)
(~o)
o
o
, , . .
.
Bz
COOH
Cll)
(~2)
t. ao 6~, F,c,3/sioz. ~
HZN
Ph
2. --~-O7 , EtOH, A
Me
(6)
SchEma 3.
Nous avons 6galement synth6tis6 la (R)-2-m6thyl 2-ph6nylglycine, 6, h partir de
l, selon la m6thode d6velopp6e par Seebach [8] de self-reproduction de chiralit6.
Le sel de sodium de la L-alanine 9 est condens6 avec le pivalald6hyde pour
donner une base de Schiff qui est cyclis6e en pr6sence de chlorure de benzoyle et
conduit aux oxazolidinones, cis et trans, avec un rendement de 81% (Sch6ma 3).
Nous avons s6par6 l'isom6re cis, 10 (75% du m61ange) par recristallisation puis
pr6par6 l'6nolate dans le THF h partir d'une solution 0, 5 M de di6thylamidure de
lithium (LDEA) h -78 °C h laquelle est ajout6e une solution 0.25 M de 10 dans le
THF. Apr6s 45 minutes la solution est dilu6e par 5 6quivalents d'HMPA, puis le
complexe aromatique 1 dissous dans le THF est ajout6 lentement. Le m61ange
r6actionnel est maintenu 30 minutes /l - 7 8 ° C puis abandonn6 sous agitation
pendant 16 heures. Apr6s les traitements habituels nous avons obtenu le seul
compos6 aryl6 11 avec un rendement de 60%. La d6complexation de 11, puis
rhydrolyse d l'oxazolidinone disubstitu6e, 12, a 6t6 r6alis6e par reflux dans HCI 6 N
pendant 3 heures en pr6sence du m61ange FeCl3/SiO2 (8/100). Le chlorhydrate
obtenu, trait6 h 6bullition dans l'6thanol par l'oxyde de propyl6ne, fournit la
(R)-2-m6thyl 2-ph6nylglycine, 6, dont les caract6ristiques physiques et spectrales
sont identiques h celles fournies par la litt6rature [7].
La st6r6ochimie de 11 correspond aux r6sultats obtenus par Seebach: l'Electrophile
se fixe sur la face la moins encombr6e le l'6nolate.
La g6n6ralisation de ces r6actions h d'autres amino acides sera publi6e prochaine-
ment.
Litt6rature et n o t e s
1 M. Chaari, J.-P. Lavergne et Ph. Viallefont, Synth. Commun., 19 (1989) 1211.
2 F. Rose-Munch, K. Aniss et E. Rose, J. Organomet. Chem., 385 (1990) C1.

C13
3 J.A. Bajgrowicz, B. Cosset, Ch. Pigi6re, R. Jacquier et Ph. Viallefont, Tetrahedron Lett., 24 (1983)
3721.
4 A. E1 Achqar, M. Boumzebra, M.L. Roumestant et Ph. Viallefont, Tetrahedron, 44 (1988) 5319.
5 T. Oguri, N. Kawai, T. Schiori et S.I. Yarnada, Chem. Pharm. Bull., 26 (1978) 803.
6 Les donnc~es spectrales et analytiques des nouveaux compos6s sont en accord avec les structures
propos6es. En particulier: spectres de RMN IH (360 MHz) de 3 (CDCI3): 1,10 (s, CH3); 1,24 (d, CH,
J =12 Hz); 1,38 (s, CH3); 1.42 (s, CH3); 1,87 (s, CH3); 2,16 (m, 2H); 2,42 (m, CH); 2,84 (syst6me AB,
CH2, J=17. 5 Hz); 5,10, 5,55, 6,08 (m, C6H5). De 7 (CDCI3): 0,85 (s, CH3); 1,32 (s, CH3); 1,56 (s,
CH3); 1,66 (s, CH3); 2,01-2,76 (m, 7H); 3,78 (s, OCH3); 5,10-6,12 (m, C6H5).
7 H. Mizuno, S. Terachima, K. Achiwa et S. Yamada, Chem. Pharm. Bull., 15 (1966) 579.
8 D. Seebach et A. Fadel, Helv. Chim. Acta, 68 (1985) 1243.