Orthoamides and iminium salts LXXVI [1]. A further contribution to the chemistry of trialkoxyacetonitriles

Article abstract of DOI:10.1515/znb-2012-0412

An improved procedure for the preparation of trimethoxyacetonitrile (3a) starting from trichlo-roacetonitrile and sodium methanolate is described. Carbanions, obtained by the action of sodium hydride on nitriles, ethyl acetate and methylketones, react with trialkoxyacetonitriles 3 to give α-imino-orthocarboxylic acid trialkylesters 12, 14 and 20, which form an equilibrium with the tautomeric enamines 13, 15 and 21. The enamines 21 react with N,N-dimethylformamide dimethylacetal (24) to give amidines 25 which are cyclized to pyridinium salts 28 and 29 on treatment with benzyl bromide and acetyl chloride, respectively. The reaction of the enaminonitrile 13a with the orthoamide derivative of phenylpropiolic acid 30 affords the pyridine-2-orthocarboxylic acid trimethylester 31. The N,O-protected 4-hydroxy-piperidine 35 can be deprotonated by means of sec-butyl lithium. The carbanions thus formed are trapped with D2O, dimethyl sulfate, phenylisocyanate, CO2, and dimethyl carbonate delivering the piperidine derivatives 37-41. The heterocyclic orthoester 43 can be prepared analogously from 35 and 3a. The piperidine derivatives 44, 46 and 47 are prepared from the N,O-protected piperidines 39 and 41.

Full text of DOI:10.1515/znb-2012-0412

Orthoamide und Iminiumsalze, LXXVI [1].
Ein weiterer Beitrag zur Chemie der Trialkoxyacetonitrile
Orthoamides and Iminium Salts LXXVI [1].
A Further Contribution to the Chemistry of Trialkoxyacetonitriles
Willi Kantlehnera,b, Markus Vettelb und Bernhard Eppingera
a Fakulta¨t Chemie/Organische Chemie, Hochschule Aalen, Beethovenstraße 1, 73430 Aalen,
Germany
b Institut fu¨r Organische Chemie, Universita¨t Stuttgart, Pfaffenwaldring 55, 70569 Stuttgart,
Germany
Reprint requests to Prof. Dr. Willi Kantlehner. Fax: +49(7361)5762250.
E-mail: willi.kantlehner@htw-aalen.de
Z. Naturforsch. 2012, 67b, 373 – 388; received February 18, 2012
Herrn Professor Volker Figala zum 70. Geburtstag gewidmet
An improved procedure for the preparation of trimethoxyacetonitrile (3a) starting from trichlo-
roacetonitrile and sodium methanolate is described. Carbanions, obtained by the action of sodium
hydride on nitriles, ethyl acetate and methylketones, react with trialkoxyacetonitriles 3 to give α-
imino-orthocarboxylic acid trialkylesters 12, 14 and 20, which form an equilibrium with the tauto-
meric enamines 13, 15 and 21. The enamines 21 react with N,N-dimethylformamide dimethylacetal
(24) to give amidines 25 which are cyclized to pyridinium salts 28 and 29 on treatment with benzyl
bromide and acetyl chloride, respectively. The reaction of the enaminonitrile 13a with the orthoamide
derivative of phenylpropiolic acid 30 affords the pyridine-2-orthocarboxylic acid trimethylester 31.
The N,O-protected 4-hydroxy-piperidine 35 can be deprotonated by means of sec-butyl lithium.
The carbanions thus formed are trapped with D2O, dimethyl sulfate, phenylisocyanate, CO2, and
dimethyl carbonate delivering the piperidine derivatives 37 – 41. The heterocyclic orthoester 43 can
be prepared analogously from 35 and 3a. The piperidine derivatives 44, 46 and 47 are prepared from
the N,O-protected piperidines 39 and 41.
Key words: Trialkoxyacetonitriles, Carbanions, Addition, α-Imino Carboxylic Acid Orthoesters,
Pyridinium Salts, Pyridines, 4-Hydroxypiperidine Derivatives
Einleitung
koholatmenge verringert, so entstehen wahrscheinlich
nur Gemische aus Imidaten 3 und Orthokohlensa¨ure-
estern 6.
Schon vor u¨ber 100 Jahren wurde von Bauer [2]
u¨ber eine Synthese von Trialkoxyacetonitrilen 3 aus
Natriumalkoholaten und Trichloracetonitril (1) berich-
tet, die u¨ber isolierbare Alkoxydichloracetonitrile 2
verlaufen sollte (Schema 1). Die Resultate der Arbeit
wurden von Cramer und Mitarbeitern [3] angezwei-
felt, weil bei der Einwirkung von Alkoholen auf 1,
in Gegenwart von katalytischen Alkoholatmengen, als
Reaktionsprodukt Trichloracetimidate 4 erhalten wur-
den. Das aus 1 und Natriumethanolat in Ethanol/Ether
entstehende Produkt wurde fu¨r das Imidat 5a gehal-
ten [3]. Spa¨tere Untersuchungen [4] haben gezeigt,
dass bei Umsetzungen von 1 mit Alkoholaten in Al-
kohol im Stoffmengenverha¨ltnis 1 : 4 ausschließlich
Orthokohlensa¨ureester 6 entstehen. Wird dabei die Al-
Zur Synthese von Trimethoxyacetonitril aus 1 wur-
de ein zufriedenstellendes Verfahren ausgearbeitet.
¨
Dabei wird 1 mit 3 Aquivalenten alkoholfreiem Na-
triummethanolat in absol. Ether umgesetzt [4]. Auch
Triethoxycarbenium-tetrafluorborat reagiert mit Kali-
umcyanid bzw. Bis(morpholino)acetonitril zum Ni-
tril 3b [4]. Die Spaltung des Orthokohlensa¨ure-
esters 6b mit Acetylcyanid liefert unter verscha¨rften
Reaktionsbedingungen mit ma¨ßigen Ausbeuten eben-
falls 3b [4, 5]. Dagegen verla¨uft die Spaltung von
Orthokohlensa¨ureestern 6 mit Trimethylsilylcyanid in
Gegenwart von Zinntetrachlorid unter sehr milden Be-
dingungen und fu¨hrt mit guten Ausbeuten zu den Ni-
trilen 3 [6].
c
ꢀ 2012 Verlag der Zeitschrift fu¨r Naturforschung, Tu¨bingen · http://znaturforsch.com
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374
W. Kantlehner et al. · Orthoamide und Iminiumsalze
Schema 1. Reaktionsprodukte bei der
Umsetzung von Trichloracetonitril (1)
mit Alkoholen und Alkoholaten.
Die Nitrile 3 verdienen pra¨paratives Interesse, weil in Bis(dimethylamino)methanals Lo¨sungsmittel konn-
sich aus ihnen u. a. Trialkoxyacetamide und -hydra- te 3a erhalten werden. Dagegen verlief die Umsetzung
zide [7], Trialkylorthobenzoate und Trialkyl-ortho- von 1 mit Natriummethanolat in 1,2-Dimethoxyethan
phenylpropinoate [8], α-Oxocarbonsa¨ureester [9], α- mit Ausbeuten zwischen 61 und 86 %. Die Ausbeuten
Imino-orthocarbonsa¨ureester [10] und N,N-Dialkyl- bei den Umsetzungen ha¨ngen offenbar stark von der
2,2,2-trialkoxy-acetamidine [11] herstellen lassen. Der Qualita¨t des methanolfreien Natriummethanolats ab.
aus 3b und Methyllithium erhaltene 2-Imino-ortho- Mit Lithium- und Kaliummethanolat gelang die Um-
carbonsa¨ureester konnte stereoselektiv zu einem N- wandlung des Nitrils 1 in das Nitril 3b nicht. Aus 1
substituierten α-Amino-orthopropionsa¨ureester redu- und ethanolfreiem Natriumethanolat la¨sst sich in 1,2-
ziert und weiter zum entsprechenden Alaninethylester Dimethoxyethan das Nitril 3b mit 62 % Ausbeute dar-
hydrolysiert werden [12].
stellen. Die bei den Versuchen verwendeten Alkohola-
◦
¨
Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu unter- te wurden 30 – 40 h bei 180 C im Olpumpenvakuum
suchen, ob sich die Synthese von Nitrilen 6 ausge- erhitzt, um sie von Alkoholresten zu befreien.
hend von 1 noch verbessern la¨sst. Weiter wurde der
Frage nachgegangen, ob hochfunktionalisierte Ortho-
carbonsa¨ureester durch Addition von Alkalimetalleno-
laten an die Nitrilgruppe von 3 im pra¨parativen Maß-
stab zuga¨nglich sind.
Das Verfahren la¨sst sich abku¨rzen, indem man die
Alkoholate aus Natriumhydrid und a¨quivalenten Alko-
holmengen in 1,2-Dimethoxyethan erzeugt. Allerdings
sind die Ausbeuten, mit denen die Nitrile 3a,b erhalten
werden, geringer (3a: 42 %, 3b: 47 %).
Organolithiumverbindungen, wie Butyllithium, 2-
und 3-Pyridyllithium, 2-(Lithio-methyl)-oxazolin, 2-
Lithiofuran und 2-Lithiothiophen addieren sich an die
Nitrilgruppe von 3a. Durch Methanolyse der dabei ge-
bildeten N-Lithio-imine 7 lassen sich α-Imino-ortho-
carbonsa¨ureester 8 herstellen 3 [10] (Schema 2).
Wir versuchten nun, mit Organonatrium-Verbin-
Ergebnisse und Diskussion
Bereits fru¨her haben wir Versuche unternommen,
welche die Nitrile 3a,b aus 1 und Alkoholaten un-
mittelbar zuga¨nglich machen sollten [4]. Versuche,
3b so zu gewinnen, verliefen wenig befriedigend. Da-
gegen lieferten die Umsetzungen von 1 mit metha- dungen entsprechende Umsetzungen durchzufu¨hren.
nolfreiem Natriummethylat in Hexan, Tetrahydrofu- Dazu wurde 3a mit den Nitrilen 9 in Gegenwart von
ran, Triethylamin und Diethylether bei Temperaturen
zwischen 35 und 50 C das reine Nitril 3a mit Aus-
Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyethanunter Ru¨ckfluss
◦
beuten zwischen 25 % (Hexan) und 58 % (Diethyl-
ether). Es wurde nun untersucht, ob sich in polaren
bzw. basischen Lo¨sungsmitteln die Ausbeuten bei der
Umsetzung von 1 mit methanolfreien Natriummetha- Schema 2. Addition von Organolithiumverbindungen an Tri-
methoxyacetonitril (3a).
nolat steigern lassen. Weder in Methylformiat noch
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375
Schema 4. 3-Amino-4,4,4-trimethoxy-but-2-en-sa¨ureethyl-
ester (15) aus Trimethoxyacetonitril (3b) und Ethylacetat.
unbefriedigender Ausbeute (14 %) 3-Imino-4,4,4-tri-
methoxybuttersa¨ure-ethylester (14), der in Chloroform
gelo¨st mit der Enaminform 15 im Gleichgewicht vor-
liegt (Schema 4).
Wird die Umsetzung von 3a mit Ethylacetat in
siedendem Tetrahydrofuran (20 h) durchgefu¨hrt und
der Ansatz mit 10 %-iger Salzsa¨ure neutralisiert, so
erha¨lt man 15 mit deutlich besserer Ausbeute (47 %).
Vermutlich vermindern die parallel verlaufende Clai-
sensche Esterkondensation und Reaktionen von 3a
mit den dabei gebildeten Intermediaten die Ausbeuten
an 14.
Bei der Umsetzung der Methylketone 16 mit den Ni-
trilen 3a,b in Gegenwart von Natriumhydrid rechneten
wir daher in erheblichem Umfang mit unerwu¨nschten
Nebenreaktionen, da Methylketone im basischen Me-
dium mit sich selbst leicht im Sinne einer Aldolreakti-
on reagieren. In Dimethoxyethan sollen sich diese Re-
aktionen aber zuru¨ckdra¨ngen lassen [13].
Aus Methylketonen und Natriumhydrid bilden sich
zuna¨chst Enolationen 17. Infolge ihres ambidenten
Charakters ko¨nnen sie sich entweder mit dem Sauer-
stoff oder mit dem Kohlenstoff an die Nitrilgruppe
von 3a addieren (Schema 5). Bei derartigen Umsetzun-
gen ist also mit der Bildung der Intermediate 18 und 19
zu rechnen.
Schema 3. 3-Amino-4,4,4-trimethoxy-but-2-en-nitrile 13 aus
Trimethoxyacetonitril (3a) und Nitrilen in Gegenwart von
Natriumhydrid.
erhitzt. Die dabei aus den Nitrilen entstehenden Carb-
anionen 10 sollten durch Addition an die Nitrilgrup-
pe von 3a in Form der Addukte 11 abgefangen wer-
den. Die Methanolyse der Addukte 11 mu¨sste zu den
3-Imino-4,4,4-trimethoxy-butyronitrilen12 fu¨hren, die
mit den 3-Amino-4,4,4-trimethoxy-2-buten-nitrilen 13
im Gleichgewicht stehen ko¨nnen (Schema 3).
In der Tat konnten so Acetonitril (9a) und Benzyl-
cyanid (9b) in die Orthoester 12a, b u¨bergefu¨hrt wer-
den, die in Chloroform gelo¨st u¨berwiegend in der En-
aminform 13 vorliegen. Unter vergleichbaren Bedin-
gungen konnten aus 3a und Propio- bzw. Butyroni-
tril in 1,2-Dimethoxyethan keine analysenreine Ver-
bindungen vom Typ 12 erhalten werden. Wir nehmen
an, dass die bei der Selbstkondensation der Nitrile nach
Ziegler-Thorpe gebildeten Verbindungen bzw. deren
Folgeprodukte die Reinigung der erwu¨nschten Addi-
tionsprodukte 12 erschweren. Es wurde auch exem-
plarisch untersucht, ob bei Verwendung des stark di-
polaren N,N-Dimethylformamids anstelle von 1,2-Di-
methoxyethan die Addition der Carbonionen 10 an die
Nitrilgruppe von 3a mit besseren Ausbeuten gelingt.
Ferner wurde bei der Umsetzung von 3a mit Aceto-
nitril (9a) der Ansatz hydrolysiert, um sicherzustellen,
dass die Umwandlung 11 → 12 quantitativ verla¨uft.
Diese Verfahrensvarianten erbrachten aber keine Aus-
beutesteigerung an 12a.
Bei der Methanolyse bzw. Hydrolyse von 18 sollten
2-Imino-4-oxo-trialkylorthocarbonsa¨ureester 20 ent-
Unter vergleichbaren Bedingungen sollten sich ana-
log zur Umsetzung von Acetonitril mit 3a auch aus
Carbonsa¨ureestern und 3a Additionsprodukte herstel-
len lassen. Tatsa¨chlich erhielten wir bei der Umsetzung
von Ethylacetat mit 3a und Natriumhydrid in 1,2-Di- trilen 3a,b und Methylketonen in Gegenwart von Natrium-
methoxyethan nach der Methanolyse des Ansatzes mit
Schema 5. Additionsprodukte 18, 19 aus Trialkoxyacetoni-
hydrid.
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Schema 6. Methanolyse bzw. Hydrolyse
der Addukte 18 bzw. 19.
stehen, wogegen die Hydrolyse bzw. Methanolyse deutlicht, in welchem Umfang das Solvationsvermo¨-
von 19 zu Methylketonen bzw. zu deren Acetalen und gen einzelner Lo¨sungsmittel die Art der Produktbil-
Trialkoxyacetamiden (23) [14] fu¨hren sollte, wobei dung bei der Addition ambidenter Enolationen an die
die Acetale bzw. Halbacetale 22 Zwischenstufen sein Nitrilgruppe von 3a bestimmen. Wir nehmen an, dass
du¨rften (Schema 6).
in 1,2-Dimethoxyethan stark solvatisierte Natriumio-
Bei der Umsetzung von Acetophenon mit Trime- nen als Gegenionen fu¨r freie (nackte)“ Enolationen
”
thoxyacetonitril und Natriumhydrid (Stoffmengenver- fungieren. Unterstellt man, dass die Addition der Eno-
ha¨ltnis 1 : 1 : 1.3) in 1,2-Dimethoxyethan erhielten wir lationen an die Nitrilgruppe von 3a ladungskontrol-
mit geringer Ausbeute (6 %) das 2-Imino-4-oxo-ortho- liert verla¨uft, sollte der Sauerstoff des Enolations be-
butyrat 20a und daneben relativ viel Trimethoxyaceta- vorzugt unter Bildung der Addukte 19 angelagert wer-
mid (23a) (38 %). Offenbar addiert sich das Enolation den, deren Alkoholyse zu Trimethoxyacetamid (23a)
in dem Lo¨sungsmittel stark bevorzugt mit dem Sauer- fu¨hrt. Die Orthoester 20a bzw. 21, die auf eine Additi-
stoff an die Nitrilgruppe von 3a. In Chloroform gelo¨st on des Enolat-Kohlenstoffs an die Nitrilgruppe von 3a
liegen die 2-Imino-orthoester 20 vollsta¨ndig in der tau- zuru¨ckgehen, sollten nur als Nebenprodukte auftreten.
tomeren Enaminform 21 vor (1H-NMR).
Dieser Reaktionsverlauf wird auch beobachtet.
Werden die Nitrile 3a,b mit Acetophenon (16a) und
Im nahezu unpolaren, kaum solvatisierungsfa¨higen
Natriumhydrid (Stoffmengenverha¨ltnis 1 : 1 : 2) in To- Toluol dagegen sind die Natriumionen nicht solvati-
luol zur Reaktion gebracht, so erha¨lt man die Orthoes- siert und werden sich deshalb in unmittelbarer Na¨he
ter 20 (bzw. 21) a,b mit Ausbeuten von 86 bzw. 71 %. des Atoms mit der ho¨chsten negativen Partialladung,
Die entsprechende Reaktion von 3b mit Aceton das ist der Sauerstoff des Enolations, aufhalten, wobei
(16b) lieferte den Orthoester 20 (bzw. 21d) mit ei- auch mit der Bildung von Ionenpaaren gerechnet wer-
ner Ausbeute von 56 %. Dagegen entsteht bei der Um- den kann. Damit ist der Sauerstoff des Enolations ab-
”
setzung von 3a mit Aceton (16b) ein destillativ nicht geschirmt“, und nahezu ausschließlich der Kohlenstoff
trennbares Gemisch aus dem Amid 23a und dem Or- des Enolations hat die Mo¨glichkeit, sich an die Nitril-
thoester 20 (bzw. 21c). Reines 20c (bzw. 21c) la¨sst gruppe von 3 zu addieren. Die dabei entstehenden Ad-
sich mit 30 % Ausbeute gewinnen, wenn man 3a mit dukte 18 liefern nach der Hydrolyse die Orthoester 20
Aceton und Natriumhydrid in Hexan umsetzt. Infolge bzw. 21, die in der Tat weit u¨berwiegend als Hauptpro-
der Schwerlo¨slichkeit des Enolats 17 treten vermutlich dukte gefunden werden.
die oben genannten, ausbeutemindernden Nebenreak-
tionen versta¨rkt in Erscheinung.
Die Verbindungen 21 ko¨nnen auch als vinyloge
Amide aufgefasst werden. Carbonsa¨ureamide wer-
Der Vergleich der Ergebnisse, die bei der Umset- den durch Amidacetale am Amidstickstoff unter Bil-
zung von 3a mit Acetophenon und Natriumhydrid in dung von Amidinen angegriffen [15]. Entsprechen-
1,2-Dimethoxyethan bzw. Toluol erzielt wurden, ver- de Produkte sollten sich auch aus N,N-Dimethyl-
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377
Schema 7. Synthese von Amidinen 25 durch N-Formylierung
der Enamine 21.
formamid-dimethylacetal (24) und den Enaminoke-
”
tonen“ 21 darstellen lassen. Tatsa¨chlich erhielten wir Schema 9. Pyridiniumsalze 28, 29 aus Amidinen 25 und Ben-
zylbromid bzw. Acetylchlorid.
durch la¨ngeres Erhitzen von 21c,d mit 24 die erwar-
teten Kondensationsprodukte 25a,b mit guten Ausbeu-
Bereits fru¨her haben wir gezeigt, dass sich aus
ten (Schema 7).
Orthoamiden von Alkincarbonsa¨uren und Enamino-
Die Amidine 25 sollten nun zu Dihydropyridi-
nitrilen bzw. -estern Pyridine bilden [16]. In gleicher
Weise erhielten wir aus dem Enaminonitril 13a und
nen 26 cyclisiert werden. Wir wollten dann durch Hy-
drierung und Orthoesterspaltung u¨ber 26 zu 4-Hydr-
dem Orthoamid 30 das Pyridinderivat 31 mit einer
oxypiperidin-2-carbonsa¨ureestern 27 gelangen, wel-
Ausbeute von 64 % (Schema 10).
che als Basismaterial“ fu¨r eine Reihe von Folgere-
”
aktionen geeignet erschienen, die zu Effektstoffen“
”
fu¨hren ko¨nnten, deren Eigenschaften sich mit Mitteln
der kombinatorischen Chemie optimieren lassen soll-
ten (Schema 8).
Schema 10. Synthese eines Pyridin-2-orthocarbonsa¨ureesters
aus dem Enaminonitril 13a und dem Orthoamid 30.
Die neuen Pyridincarbonsa¨ure-Derivate kommen
nach reduktiver Umwandlung in entsprechende Pipe-
ridine als Vorstufen fu¨r Verbindungen in Betracht, die
in der Medizinalchemie von Interesse sind. Um die-
Schema 8. Geplante Umwandlungen ausgehend von den
sen Ansatz zu verifizieren, haben wir zuna¨chst an
Modellverbindungen die Tragfa¨higkeit des Konzepts
gepru¨ft.
Dazu wurde 4-Hydroxypiperidin (32) mit Di-tert-
butyl-dicarbonat (Boc2O) 33 in das N-geschu¨tzte Pi-
peridin 34 umgewandelt, dessen Umsetzung mit tert-
Butyl-dimethylchlorsilan (TBDMSCl)/Imidazol das
Amidinen 25.
Es konnten jedoch keine Bedingungen gefunden
werden, die zu der erwu¨nschten Cyclisierung 25 → 26
gefu¨hrt ha¨tte. Eine Cyclisierung erfolgte weder im sau-
ren (Trifluormethansulfonsa¨ure, Lewatite) noch im ba-
sischen (NaH, Lithiumdimethylamid) Milieu.
Wird 25a mit Benzylbromid in Acetonitril erhitzt, N,O-geschu¨tzte 4-Hydroxypiperidin 35 liefert (Sche-
so erfolgt unter Wasserabspaltung eine Cyclisierung ma 11). Das N-geschu¨tzte 4-Hydroxypiperidin34 wur-
zum Pyridiniumsalz 28. Aus 25b und Acetylchlorid de ku¨rzlich durch Natriumboranat-Reduktion von N-
entsteht unter vergleichbaren Bedingungen das Hydro- tert-Butoxycarbonyl-4-oxo-piperidin synthetisiert. Fu¨r
chlorid des 2-Pyridincarbonsa¨ureesters 29. Offenbar die Verbindungwurde ein Schmp. von 156– 158 ◦C an-
fu¨hrt das im Verlauf der Reaktion abgespaltene Was- gegeben [17a], der weder mit den sonst in der Literatur
ser in dem sauren Milieu zu einer partiellen Hydro- angegebenen Werten von 56 – 59 ◦C [17b], 68 ◦C [17c],
lyse der Orthoesterfunktion. Der Mechanismus dieser 68 ◦C [17d] und 64 – 66.5 ◦C [17e] noch mit dem von
durch die Bildung von Iminiumionen eingeleiteten Re- uns gefundenen Wert von 64 – 65 ◦C u¨bereinstimmt. Im
aktionen wurde nicht untersucht; es du¨rften dabei aber Internethand◦el wird 34 angeboten, das einen Schmp.
intramolekulare Hydridu¨bertragungen eine Rolle spie- von 61 – 65 C besitzt. Das Piperidinderivat 35 ist in
len (Schema 9).
der Literatur mehrfach erwa¨hnt [18], jedoch fehlen
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378
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Schema 11. Synthese des N,O-geschu¨tzten
4-Hydroxy-piperidins 35.
wichtige Stoffdaten wie Siedepunkt und Brechungs- carbonsa¨ure mit tert-Butyl-dimethylchlorsilan, Imid-
index.
N-Boc-geschu¨tzte sekunda¨re Amine liefern bei der
azol/2,6-Lutidin in THF [22]. Das Piperidinderivat 41
ist in einem Patent beschrieben [23]. Es wurde
durch Silylierung von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydr-
oxypiperidin-2-carbonsa¨uremethylester gewonnen.
Wie bereits erwa¨hnt, addieren sich lithiumorgani-
sche Verbindungen an die Nitrilgruppe der Verbin-
dungen 3 [10, 11]. Zu einem solchen prima¨ren Ad-
dukt 42 fu¨hrt offenbar auch die Reaktion zwischen 36
und 3a, jedoch wird 42 unter Verlust der tert-Butoxy-
gruppe intramolekular am Stickstoff carboxyliert, so
dass als Reaktionsprodukt der Orthoester 43 gefunden
wird.
Deprotonierung mit sec.-Butyllithium konformations-
stabile Carbanionen, die sich fu¨r diastereoselekti-
ve elektrophile Substitutionsreaktionen nutzen las-
sen [19, 20]. Wir versuchten nun, mit 35 analoge Re-
aktionssequenzen durchzufu¨hren. Unter den von Be-
ak [20] angegebenen Bedingungen wurde 35 in situ
in die Lithiumverbindung36 u¨bergefu¨hrt (Schema 12),
die dann mit elektrophilen Reagenzien umgesetzt wer-
den konnte. (In den folgenden Schemata steht Boc als
Ku¨rzel fu¨r den tert-Butyloxycarbonyl- und TBDMS
fu¨r den tert-Butyl-dimethylsilyl-Rest).
Durch Einwirkung von D2O, Dimethylsulfat, Phe-
nylisocyanat, CO2 und Dimethylcarbonat auf 36 wur-
den die Derivate 37 – 41 erhalten, die in einigen Fa¨llen
(37, 38, 39) stereochemisch einheitlich, vermutlich als
cis-Verbindungen, vorliegen. Die Umsetzung von 36
mit Chlorameisensa¨ureestern verlief unu¨bersichtlich.
Eine zu 39 analoge Verbindung wurde aus 36 und
tert-Butylisocyanat bereits von Beaulieu und Mitarbei-
tern [21] erhalten. Die als Feststoff (ohne Schmelz-
punktsangabe) beschriebene Sa¨ure 40 entsteht bei der
Umsetzung von 1-tert-Butyl-4-hydroxy-piperidin-2-
Die Carbonsa¨ure 40 konnte mit Dimethylsulfat
in Gegenwart von Diisopropylamin mit sehr guter
Ausbeute in den Ester 41 u¨bergefu¨hrt werden. Die
Abspaltung der TBDMS-Gruppe in 41 verla¨uft sowohl
mit HF als auch mit Tetrabutylammoniumfluorid
nur mit unbefriedigenden Ausbeuten (37 bzw. 40 %)
zu 44, da begleitend in einem gewissen Umfang
auch die Boc-Schutzgruppe verloren geht. Der so
erhaltene Carbonsa¨ureester 44 reagiert mit Toluol-
sulfonylchlorid/Pyridin an der Hydroxygruppe zum
Sulfonsa¨ureester 45. Der N-geschu¨tzte Ester 44 ist
¨
als gelbes Ol beschrieben [23], das bei der Umset-
Schema 12. Umsetzung des lithiierten Pi-
peridins 36 mit elektrophilen Reagenzien.
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379
Schema 13.
gen, weil dabei reaktive funktionalisierte Orthocarbon-
sa¨ureester entstehen, die z. B. in hochsubstituierte Py-
ridinderivate u¨bergefu¨hrt werden ko¨nnen. Die aus dem
N,O-geschu¨tztem 4-Hydroxypiperidin 36 in situ er-
zeugbaren Anionen ko¨nnen mit einer Reihe von elek-
trophilen Reagenzien, u. a. auch 3, in Form von Pipe-
ridinderivaten wie 37 – 41 oder 43 abgefangen werden.
Sie sind daher als Modellfall fu¨r Substrate anzusehen,
die fu¨r die kombinatorische Suche bzw. Optimierung
von Wirkstoffen beno¨tigt werden. Vor diesem Hinter-
grund du¨rfte es von Interesse sein, bereits hochfunk-
tionalisierte Pyridinderivate wie z. B. 28, 29 und 31 in
die entsprechenden Piperidine umzuwandeln und ana-
logen Folgereaktionen zu unterziehen.
Beim Erwa¨rmen mit Dimethylsulfat/Methanol/
Ether werden aus dem N,O-geschu¨tzten 4-Hydroxy-
piperidin-Derivat 39 sowohl der O-TBDMS-Rest als
auch die N-Boc-Gruppe abgespalten. Mo¨glicherweise
lassen sich mit dem System Dimethylsulfat/Methanol/
Ether auch aus anderen N,O-geschu¨tzten Verbindun-
gen unter milden Bedingungen die O-TBDMS-, N-
Boc- sowie verwandte Schutzgruppen entfernen.
Schema 14.
zung von 4-Hydroxy-piperidin-2-carbonsa¨uremethyl-
ester-hydrochlorid mit Di-tert-butyldicarbonat (33)/
Triethylamin in Methylenchloridentsteht (Schema 13).
Mit guten Ausbeuten verla¨uft die Entfernung der
TBDMS-Gruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid in
THF aus dem Amid 39 zum Hydroxypiperidin 46.
Amide lassen sich mit Dimethylsulfat in Gegenwart
von Methanol in Methylester umwandeln [24]. Mit
Hilfe dieser Reaktion sollte sich aus 39 der Es-
ter 41 diastereomerenrein gewinnen lassen. Als Re-
aktionsprodukt wurde jedoch das Schutzgruppen-freie
Amid 47 erhalten. Offenbar werden unter den Bedin-
gungen in 39 die Sauerstoffzentren der Schutzgruppe
leichter angegriffen als der Sauerstoff der Amidfunkti-
on (Schema 14).
Experimenteller Teil
Vorbemerkung: Bei den NMR-Spektren sind die chemi-
schen Verschiebungen δ in ppm relativ zu TMS angegeben.
Trialkoxyacetonitrile 3 aus Trichloracetonitril (1) und alko-
holfreien Natriumalkoholaten in 1,2-Dimethoxyethan - All-
gemeine Vorschrift
Schlussfolgerung und Ausblick
Die einfach zuga¨nglichen Trialkoxyacetonitrile 3
eignen sich als Abfangreagenzien fu¨r Carbanionen.
Zu einer Suspension von 3 mol alkoholfreiem Natriumal-
Das Verfahren ko¨nnte pra¨parative Bedeutung erlan- koholat in 800 mL trockenem Dimethoxyethan tropft man
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380
W. Kantlehner et al. · Orthoamide und Iminiumsalze
unter Feuchtigkeitsausschluss (KOH-Trockenrohr) 144.4 g Triethoxyacetonitril (3b)
(1.00 mol) frisch destilliertes Trichloracetonitril (1) lang-
Entsprechend der allgemeinen Vorschrift werden 26.4 g
sam zu. Nach kurzer Zeit beginnt die Reaktionslo¨sung un-
ter Ru¨ckfluss zu sieden. Es wird noch 3 h gelinde unter
Ru¨ckfluss erhitzt. Man la¨sst u¨ber Nacht bei Raumtemperatur
stehen, trennt das abgeschiedene Salz ab und wa¨scht 5 mal
mit je 80 mL trockenem Diethylether. Aus den vereinigten
Filtraten werden die Lo¨sungsmittel u¨ber eine 25 cm lange
Vigreux-Kolonne abdestilliert. Der Ru¨ckstand wird im Va-
kuum u¨ber dieselbe Kolonne fraktionierend destilliert.
(1.1 mol) Natriumhydrid, 46.1 g (1.0 mol) Ethanol und 48.1 g
(0.33 mol) Trichloracetonitril (1) umgesetzt. Ausb.: 22.1 g
(43 %) 3b mit Sdp. 67 – 68 ◦C/18 Torr. – nD20 = 1.4001.
Umsetzung von Trimethoxyacetonitril (3a) mit Nitrilen 9a,
b und Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyethan – Allgemeine
Vorschrift
Zu einer Mischung aus 0.15 mol 3a und 0.15 mol des
Nitrils 9 in 100 mL trockenem 1,2-Dimethoxyethan fu¨gt
man unter Ru¨hren unter Ausschluss von Feuchtigkeit 4.8 g
(0.2 mol) Natriumhydrid (50 %-ig in Paraffino¨l) zu und er-
hitzt 7 h unter Ru¨ckfluss. Der dabei gebildete Niederschlag
wird abgetrennt, 3 mal mit je 60 mL trockenem Diethylether
gewaschen und dann unter Ru¨hren in 100 mL getrocknetes
Methanol eingetragen. Das Gemisch wird im Vakuum durch
eine Glasfritte gesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Tro-
ckene eingedampft. Der Ru¨ckstand wird mit trockenem Ben-
zol ausgekocht und filtriert. Beim Abku¨hlen scheidet sich das
Reaktionsprodukt ab.
Trimethoxyacetonitril (3a)
Gema¨ß vorstehender allgemeiner Vorschrift erha¨lt man
aus 162.1 g (3.0 mol) methanolfreiem Natriummethylat
und 144.4 g (1.00 mol) Trichloracetonitril 99.7 g (76 %) 3a
mit Sdp. 44 – 46 ◦C/17 Torr (Lit. [4]: Sdp. 42 ◦C/10 Torr). –
n2D0 = 1.3896 (Lit. [4]: n2D0 = 1.3892).
Triethoxyacetonitril (3b)
Aus 61.4 g (0.90 mol) ethanolfreiem Natriumethanolat
und 43.4 g (0.30 mol) Trichloracetonitril (1) erha¨lt man ent-
sprechend der allgemeinen Vorschrift 32.2 g (60 %) 3b mit
Sdp. 62 – 64 ◦C/18 Torr (Lit. [5]: Sdp. 58 – 60 ◦C/13 Torr). –
n2D0 = 1.4000 (Lit. [5]: n2D0 = 1.3996).
3-Imino-4,4,4-trimethoxy-butyronitril (12a)
Entsprechend der allgemeinen Vorschrift erha¨lt man aus
19.7 g (0.15 mol) 3a, 6.3 g (0.15 mol) Acetonitril und 4.8 g
(0.2 mol) Natriumhydrid 8.3 g (32 %) 12a, feinkristallines,
farbloses Pulver mit Schmp. 131 – 132 C. – IR (KBr): ν =
3450, 3350 (NH2, =NH), 3110 (=CH), 2200 (C≡N), 1110
(C-O-C) cm−1. – 1H-NMR (60 MHz, CDCl3/TMS): δ =
3.2 (s, 9H, OMe), 4.4 (s, 1H, CH), 5.0 (s, ca. 2H, NH2). –
C7H12N2O3 (172.18): ber. C 48.83, H 7.03, N 16.27;
O 27.88; gef. C 48.67, H 7.17, N 15.87, O 28.33.
Trialkoxyacetonitrile 3 aus Trichloracetonitril (1), Natri-
umhydrid und Alkoholen in 1,2-Dimethoxyethan (Eintopf-
reaktion) – Allgemeine Vorschrift
◦
˜
Zu einer Suspension von 1.1 mol Natriumhydrid (50 %
in Paraffin) in 700 mL trockenem 1,2-Dimethoxyethan la¨sst
man unter Feuchtigkeitsausschluss (KOH-Trockenrohr) un-
ter Ru¨hren 1 mol des betreffenden, getrockneten Alkohols
zutropfen, wobei der Ansatz zum Sieden kommt. Zur Ver-
vollsta¨ndigung der Alkoholatbildung wird noch 4 h unter
Ru¨ckfluss erhitzt. Der Tropftrichter und der Ru¨ckflussku¨hler
werden ausgetauscht, um das Einschleppen von Alkoholspu-
ren zu vermeiden. Zu der Alkoholsuspension tropft man un-
ter lebhaftem Ru¨hren 0.33 mol Trichloracetonitril (1) zu und
erhitzt noch 2 h unter Ru¨ckfluss. Nach dem Erkalten wird das
gebildete Salz abgetrennt und 5 mal mit je 50 mL trockenem
Diethylether gewaschen. Aus den vereinigten Filtraten wer-
den die Lo¨sungsmittel bei Normaldruck u¨ber eine 25 cm
lange Vigreux-Kolonne destillativ entfernt. Der Ru¨ckstand
wird im Wasserstrahlpumpenvakuum u¨ber dieselbe Kolonne
fraktionierend destilliert. Nach einem mengenma¨ßig gerin-
gen Vorlauf erha¨lt man die entsprechenden Nitrile.
3-Imino-4,4,4-trimethoxy-2-phenyl-butyronitril (12b)
13.1 g (0.10 mol) 3a, 11.7 g (0.10 mol) Benzylcya-
nid und 3.6 (0.15 mol) Natriumhydrid werden in 1,2-Di-
methoxyethan nach der allgemeinen Vorschrift umgesetzt.
Ausb.: 8.9 g (36 %) 12b, hellgelbe, nadelfo¨rmige Kristalle
◦
˜
mit Schmp. 136 C. – IR (KBr): ν = 3470, 3310 (NH2, =NH),
3070, 3020 (=CH), 2200 (C≡N), 1620 (C=C), 1100 (C-O-C)
cm−1. – 1H-NMR (60 MHz, CDCl3/TMS): δ = 2.0 (s, 0.5H,
CH), 3.3 (s, 9H, OMe), 5.0 (s, 1.5H, NH), 7.4 (m, 5H, Ph-
H). – C13H16N2O3 (248.27): ber. C 62.89, H 6.50, N 11.28,
O 19.33; gef. C 61.78, H 5.96, N 10.98, O 21.28.
Umsetzung von Trimethoxyacetonitril (3a) mit Acetoni-
tril (9a) und Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid
(DMF)
Trimethoxyacetonitril (3a)
Wie vorstehend beschrieben erha¨lt man aus 26.4 g
(1.1 mol) Natriumhydrid, 32 g (1.0 mol) Methanol und 48.1 g
(0.33 mol) Trichloracetonitril (1) 18.4 g (42 %) 3a mit
Sdp. 47 – 48 ◦C/25 Torr. – n2D0 = 1.3894.
Zu 5.60 g (42.7 mmol) 3a und 3.44 g (86 mmol) 60 %-
igem Natriumhydrid in 40 mL DMF werden bei 70 ◦C
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381
1.77 g (43 mmol) Acetonitril in 20 mL DMF langsam zu- 3H, C-Me), 3.24 (s, 9H, OMe), 4.14 (q, J= 7.1 Hz, 2H,
◦
getropft. Es wird weitere 5 h bei 70 C geru¨hrt. Nach dem OCH2), 5.02 (s, 1H, CH), 5.22, 7.71 (je bs, 1H, NH2). – 13C-
Erkalten wird mit 80 mL Wasser unter Eisku¨hlung hydro- NMR (62.9 MHz, CDCl3/TMS): δ = 14.49 (CH3), 49.98
lysiert und 40 mL Methylenchlorid zugegeben. Die Pha- (OMe), 59.01 (OCH2), 84.91 (CH), 112.47 [C(OMe)3],
sen werden getrennt und die wa¨ssrige Phase noch dreimal 155.26 (=CNH2), 170.31 (CO). – C9H17NO5 (219.23): ber.
mit je 20 mL Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten C 49.80, H 7.82, N 6.30; gef. C 50.02, H 7.94, N 6.04.
organischen Phasen werden u¨ber Natriumsulfat getrocknet.
Anschließend werden die flu¨chtigen Bestandteile im Ro-
tationsverdampfer entfernt. Der Ru¨ckstand wird aus Ben-
zol umkristallisiert. Ausb.: 2.36 g (32 %) 12a beiger Fest-
Umsetzung von Trimethoxyacetonitril (3a) mit Acetophenon
(16a) und Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyethan
◦
19.7 g (0.15 mmol) 3a, 18.0 g (0.15 mol) 16a und 4.8 g
(0.20 mol) Natriumhydrid werden, wie bei Synthese der Ver-
bindungen 12 beschrieben, umgesetzt. Dabei werden 2 Pro-
dukte erhalten: 1.) 2.1 g (6 %) 2-Amino-4-oxo-4-phenyl-
trimethylortho-but-2-enoat (21a) als farblose◦Kristalle mit
˜
stoff, mit Schmp. 131 – 132 C. – IR (KBr): ν = 3400, 3235
(NH), 3160 (=CH), 2170 (C≡N), 1650, 1600 (C=N, C=C)
cm−1. – 1H-NMR (250 MHz, CDCl3/TMS): δ = 3.24 (s,
9H, OMe), 4.43 (s, 1H, =CH), 5.03 (bs, 2H, NH2). – 13C-
NMR (62.9 MHz, CDCl3/TMS): δ = 50.07 (OMe), 65.24
(=CH), 112.09 [C(OMe)3], 118.43 (CN), 156.70 (=CNH2). –
C7H12N2O3 (172.18): ber. C 48.83, H 7.03, N 16.27; gef.
C 48.87, H 7.10, N 15.99.
◦
Schmp. 95 – 96 C (Benzol), Sdp. 148 – 150 C/0.5 Torr. –
˜
IR (KBr): ν = 3380 (NH), 1610, 1630 (C=C), 1100 (C-O-C)
1
cm−1. – H-NMR (60 MHz, CDCl3/TMS): δ = 3.9 (s, 9H,
OMe), 6.3 (s, 2H, NH2), 7.6 (mc, 5H, C6H5). – C13H17NO4
(251.27): ber. C 62.12, H 6.82, N 5.57, O 25.47; gef. C 62.16,
H 6.70, N 5.50, O 25.64.
3-Imino-4,4,4-trimethoxy-buttersa¨ure-ethylester (14) [im
Gleichgewicht mit 3-Amino-4,4,4-trimethoxy-but-2-ensa¨ure-
ethylester (15)]
2.) 8.5 g (38 %) Trimethoxyacetamid (23), feine farblo-
◦
se Nadeln (aus Be◦nzol) mit Schmp. 126 – 127 C◦(Lit [7]:
Wie bei der Herstellung der Verbindungen 12/13 beschrie-
ben, werden 19. 7 g (0.15 mol) 3a, 13.3 g (0.15 mmol)
Ethylacetat und 4.8 g (0.2 mol) Natriumhydrid in 1,2-Di-
methoxyethan umgesetzt. Ausb.: 4.6 g (14 %) 14 ꢀ 15,
Schmp. 126 – 127 C, Lit [14]: Schmp. 123 –◦125 C), Sdp.
(unter gleichzeitiger Sublimation): 218 – 221 C/0.5 Torr. –
˜
IR (KBr): ν = 3440, 3240 (NH), 1670 (C=O), 1100 (C-O-C)
1
cm−1. – H-NMR (60 MHz, CDCl3/TMS): δ = 3.3 (s, 9H,
◦
20
¨
˜
gelbliches Ol mit Sdp. 136 C/18 Torr. – nD = 1.5113. –
OMe), 6.2 – 6.8 (br s, 2H, NH2).
IR (KBr): ν = 3460, 3350 (NH2, =NH), 1725 (CO), 1680
(C=NH), 1640 (C=C), 1100 (C-O-C) cm−1. – 1H-NMR
(60 MHz, CDCl3/TMS): δ = 1.3 (t, J = 7 Hz, 3H, C-Me),
3.2 (s, 9H, OMe), 3.7 (s, 1H, C-CH2), 4.1 (q, J= 7 Hz,
2H, OCH2), 5.0 (s, 1H, CH), 6.5 (s, 1.5H, NH2, NH). –
C9H17NO5 (219.23): ber. C 49.80, H 7.82, N 6.30, O 36.08;
gef. C 50.07, H 8.16, N 6.03, O 35.74.
Umsetzung von Trimethoxyacetonitril (3a) mit Acetophenon
(16a) und Natriumhydrid in Toluol
Zu 5.25 g (40 mmol) 3a und 3.20 g (80 mmol) 60 %-
igem Natriumhydrid in Paraffino¨l, in 30 mL Toluol werden
bei 60 ◦C 4.81 g (40 mmol) Acetophenon in 40 mL To-
◦
luol langsam zugetropft. Es wird weitere 2.5 h bei 60 C
geru¨hrt. Nach dem Erkalten wird mit 30 mL Wasser unter
Eisku¨hlung hydrolysiert. Die Phasen werden getrennt und
die wa¨ssrige Phase noch dreimal mit je 20 mL Methylen-
Umsetzung von Trimethoxyacetonitril (3a) mit Ethylacetat
und Natriumhydrid in Tetrahydrofuran (THF)
Zu 3.93 g (30 mmol) 3a und 2.40 g (86 mmol) 60 %- chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wer-
igem Natriumhydrid in 30 mL trockenem THF werden bei den u¨ber Natriumsulfat getrocknet. Anschließend werden
60 ◦C 3.08 g (35 mmol) Ethylacetat in 20 mL trockenem THF die flu¨chtigen Bestandteile im Rotationsverdampfer entfernt.
langsam zugetropft. Es wird weitere 20 h bei 70 ◦C geru¨hrt. Der Ru¨ckstand wird im Olpumpenvakuum u¨ber eine 15 cm
¨
Nach dem Erkalten wird mit 10 %-iger Salzsa¨ure unter Eis- lange Vigreux-Kolonne destilliert. Ausb.: 8.63 g (86 %) 21a,
ku¨hlung neutralisiert. Die Phasen werden getrennt und die farbloser Feststoff mit Schmp. 96 – 98 ◦C (Benzol-Pentan
◦
˜
wa¨ssrige Phase noch dreimal mit je 20 mL Et2O extrahiert. 1 : 5), Sdp. 137 C/0.1 Torr. – IR (KBr): ν = 3360 (NH), 1620,
Die vereinigten organischen Phasen werden u¨ber Natrium- 1520 (C=C), 1610 (C=O) cm−1. – 1H-NMR (250 MHz,
sulfat getrocknet. Anschließend werden die flu¨chtigen Be- CDCl3/TMS): δ = 3.28 (s, 9H, OMe), 5.95 (bs, 1H, NH),
standteile im Rotationsverdampfer entfernt. Der Ru¨ckstand 6.21 (s, 1H, CH), 7.43 – 7.48 (m, 3H, Ph), 7.94 – 7.96 (m,
wird im Olpumpenvakuum u¨ber eine 15 cm lange Vigreux- 2H, Ph), 10.01 (bs, 1H, NH). – 13C-NMR (62.9 MHz,
¨
¨
Kolonne des◦tilliert. Ausb.: 3.07 g (48 %) 15, farbloses Ol CDCl3/TMS): δ = 50.08 (OCH3), 90.47 (CH), 112.33
˜
mit Sdp. 76 C/0.001 Torr. – IR (KBr, flu¨ssig kapillar): ν = [C(OMe)3], 127.31, 128.30, 129.02, 131.30, 139.80 (Ph),
3440, 3120 (NH), 1670 (CO), 1620 (C=C, C=N) cm−1. – 158.12 (=CNH2), 190.67 (CO). – C13H17NO4 (251.27): ber.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3/TMS): δ = 1.27 (t, J = 7.1 Hz, C 62.12, H 6.82, N 5.57; gef. C 62.40, H 6.89, N 5.40.
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382
W. Kantlehner et al. · Orthoamide und Iminiumsalze
Umsetzung von Triethoxyacetonitril (3b) mit Acetophenon 4.36 g (75 mmol) Aceton in 40 mL ◦Toluol langsam zuge-
(16a) und Natriumhydrid in Toluol
tropft. Es wird weitere 2.5 h bei 60 C geru¨hrt. Nach dem
Erkalten wird mit 30 mL Wasser unter Eisku¨hlung hydro-
lysiert. Die Phasen werden getrennt und die wa¨ssrige Pha-
se noch dreimal mit je 20 mL Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden u¨ber Natrium-
sulfat getrocknet. Anschließend werden die flu¨chtigen Be-
Aus 5.20 g (30 mmol) 3b und 2.40 g (60 mmol) 60 %-
igem Natriumhydrid (in Paraffino¨l) in 30 mL Toluol und
3.61 g (30 mmol) Acetophenon in 40 mL Toluol erha¨lt
man wie vorstehend beschrieben 6.23 g (71 %) 2-Amino-
4-oxo-4-phenyl-triethylortho-2-butenoat (21b), als farblosen
standteile im Rotationsverdampfer entfernt. Der Ru¨ckstand
◦
Fests◦toff mit Schmp. 81 – 83 C (Benzol-Pentan 1 : 5), Sdp.
◦
¨
wird im Olpumpenvakuum bei 75 C/0.2 Torr sublimiert. Es
˜
136 C/0.001 Torr. – IR (KBr): ν = 3380, 3220 (NH),
werden 8.15 g eines Gemischs aus 20c und Trimethoxyacet-
1620, 1590, 1565, 1520 (C=C), 1610 (C=O) cm−1. – 1H-
NMR (250 MHz, CDCl3/TMS): δ = 1.24 (t, J = 7.1 Hz,
9H, OCH2(CH3), 3.53 (q, J = 7.1 Hz, 6H, OCH2CH3),
6.04 (bs, 1H, NH), 6.24 (s, 1H, CH), 7.41 – 7.48 (m, 3H,
Ph), 7.92 – 7.94 (m, 2H, Ph), 10.05 (bs, 1H, NH). – 13C-
NMR (62.9 MHz, CDCl3/TMS): δ = 14.89 (OCH2CH3),
58.21 (OCH2CH3), 89.94 (CH), 111.19 [C(OEt)3], 127.28,
128.30, 12874, 131.21, 139.95 (Ph), 159.75 (=CNH2),
190.63 (CO). – C16H23NO4 (293.36): ber. C 65.51, H 7.90,
N 4.77; gef. C 65.69, H 8.04, N 4.83.
amid 23a im Verha¨ltnis 3 : 1 als farbloser Feststoff erhalten,
◦
˜
Schmp. 78 – 80 C. – IR (KBr): ν = 3380, 3240, 3170 (NH),
1630 (C=O), 1600 (C=C) cm−1. – 1H-NMR (250 MHz,
CDCl3/TMS): δ = 2.13 (s, 3H, Me), 3.24 (s. 9H, OMe),
3.36 (s, 9Hꢀ, OMe), 5.47 (s, 1H, =CH), 5.66 (bs, 1H, NH),
6.07 (bs, 1Hꢀ, NH), 6.55 (bs, 1H, NH), 9.49 (bs, 1H, NH). –
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3/TMS): δ = 30.06 (Me), 50.00
(OMe), 94.34 (CH), 110.39 (C(OMe)3), 112.21 (C(OMe)3),
155.88 (=CNH2), 167.59 (COꢀ), 198.37 (CO).
Umsetzung von Trimethoxyacetonitril (3a) mit Aceton (16b)
und Natriumhydrid in n-Hexan
Umsetzung von Triethoxyacetonitril (3b) mit Aceton (16b)
und Natriumhydrid in Toluol
Zu 6.56 g (50 mmol) 3a und 4.00 g (100 mmol) 60 %-
Zu 8.66 g (50 mmol) 3b und 4.00 g (100 mmol)
60 %-igem Natriumhydrid in 30 mL Toluol werden bei
60 ◦C 2.90 g (50 mmol) Aceton in 20 mL Toluol
langsam zugetropft. Es wird weitere 2.5 h bei 60 ◦C
geru¨hrt. Nach dem Erkalten wird mit 30 mL Wasser un-
ter Eisku¨hlung hydrolysiert. Die Phasen werden getrennt
und die wa¨ssrige Phase noch dreimal mit 20 mL Methy-
lenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden u¨ber Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wer-
den die flu¨chtigen Bestandteile im Rotationsverdampfer ent-
◦
igem Natriumhydrid in 40 mL n-Hexan werden bei 60 C
4.36 g (75 mmol) Aceton in 30 mL n-Hexan langsam zu-
getropft. Es wird weitere 2.5 h bei 60 ◦C geru¨hrt. Nach
dem Erkalten wird der entstandene Niederschlag abfiltriert,
in 40 mL Methylenchlorid suspendiert und mit 30 mL Was-
ser unter Eisku¨hlung hydrolysiert. Die Phasen werden ge-
trennt und die wa¨ssrige Phase noch dreimal mit je 20 mL Me-
thylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Pha-
sen werden u¨ber Natriumsulfat getrocknet. Anschließend
werden die flu¨chtigen Bestandteile im Rotationsverdamp-
¨
fernt. Der Ru¨ckstand wird im Olpumpenvakuum u¨ber ei-
ne 15 cm lange Vigreux-Kolonne destilliert. Ausb.: 6.51 g
(56 %) 2-Amino-4-oxo-triethylortho-2-pentenoat 21d, farb-
¨
fer entfernt. Der Ru¨ckstand wird im Olpumpenvakuum bei
65 ◦C/0.001 Torr sublimiert. Ausb.: 2.80 g (30 %) 2-Amino-
4-oxo-trimethylortho-2-pe◦ntenoat (21c) als farbloser Fest-
◦
loser Feststoff mit Schmp. 72 – 73 C (Benzol-Pentan 1 : 5),
˜
stoff mit Schmp. 80 – 85 C. – IR (KBr): ν = 3380, 3240,
◦
˜
Sdp. 83 C/0.001 Torr. – IR (KBr): ν = 3400, 3240
(NH), 3160 (=CH), 1630 (C=O), 1595 (C=C) cm−1. –
1H-NMR (250 MHz, CDCl3/TMS): δ = 1.19 (t, J =
7.1 Hz, 9H, OCH2CH3), 2.13 (s, 3H, Me), 3.48 (q, J =
7.1 Hz, 6H, OCH2CH3), 5.51 (s, 1H, CH), 9.51 (bs,
1H, NH). – 13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3/TMS): δ =
14.85 (OCH2CH3), 30.04 (Me), 58.09 (OCH2CH3), 93.89
(CH), 111.08 [C(OEt)3], 157.41 (=CNH2), 198.27 (CO). –
C11H21NO4 (231.29): ber. C 57.12, H 9.15, N 6.06; gef.
C 57.10, H 9.19, N 5.97.
3170 (NH), 1630 (C=O), 1600 (C=C) cm−1. – 1H-NMR
(250 MHz, CDCl3/TMS): δ = 2.13 (s, 3H, Me), 3.24 (s,
9H, OMe), 5.47 (s, 1H, CH), 5.66 (bs, 1H, NH), 9.49 (bs,
1H, NH). – 13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3/TMS): δ = 30.05
(Me), 50.00 (OMe), 94.35 (CH), 112.22 (C(OMe)3), 155.88
(CNH2), 198.37 (CO). – C8H15NO4 (189.21): ber. C 50.78,
H 7.99, N 7.40; gef. C 50.51, H 7.99, N 7.43.
Umsetzung der Enamine 21c, d mit N,N-Dimethylformamid-
dimethylacetal (24) – Allgemeine Vorschrift
Umsetzung von Trimethoxyacetonitril (3a) mit Aceton (16b)
und Natriumhydrid in Toluol
Das Enamin 21 und das Acetal 24 werden unter Aus-
schluss von Feuchtigkeit in trockenem Benzol 60 h unter
Zu 9.48 g (72.3 mmol) 3a und 5.80 g (145 mmol) 60 %- Ru¨ckfluss erhitzt. Die flu¨chtigen Bestandteile werden im
igem Natriumhydrid in 30 mL Toluol werden bei 60 ◦C Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt. Der Ru¨ckstand
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¨
wird im Olpumpenvakuum u¨ber eine 15 cm lange Vigreux- Umsetzung von 25b mit Acetylchlorid
Kolonne fraktionierend destilliert.
Zu 1.43 g (5 mmol) 25b in 10 mL Acetonitril werden
0.79 g (10 mmol) Acetylchlorid in 10 mL Acetonitril zuge-
3-(Dimethylaminomethylenamino)-3-oxo-trimethylortho-2-
pentenoat (25a)
◦
◦
tropft. Es wird 1 h bei 0 C und 2 h bei 70 C geru¨hrt. Das
Lo¨sungsmittel wird im Rotationsverdampfer entfernt und
der Ru¨ckstand aus Ethylacetat-Acetonitril (1 : 3) umkristal-
lisiert. Es werden 0.65 g (56 %) 4-(Dimethylamino)-pyridin-
2-carbonsa¨ureethyleste◦r-hydrochlorid (29) als farbloser Fest-
Aus 7.18 g (38 mmol) 21c und 6.78 g (57 mmol) 24 in
40 mL Benzol erha¨lt man nach der allgemeinen Vorschrift
8.55 g (92 %) 25a, farbloser Feststoff mit Schmp. 78 – 79 ◦C
(Diethylether-Pentan 2 : 1), Sdp. 118 ◦C/0.001 Torr. – IR
˜
stoff mit Schmp. 178 C (Zers.) erhalten. – IR (KBr): ν =
(KBr): ν = 1625, 1610 (C=O, C=N), 1565 (C=C) cm−1. –
1720 (CO) cm−1. – 1H-NMR (250 MHz, [D6]DMSO/TMS):
δ = 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H, OCH2CH3), 3.28 (s, 7H, NH,
NMe2), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H, OCH2CH3), 7.16 (dd, J =
7.0 und 2.5 Hz, 1H, 5-H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H, 3-H),
8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H, 6-H). – 13C-NMR (62.9 MHz,
[D6]DMSO/TMS): δ = 13.82 (OCH2CH3), 40.09 (NMe2),
63.11 (OCH2CH3), 108.11, 108.5 (C3, C5), 137.70 (C4),
140.16 (C6), 157.15 (C2), 159.82 (CO). – C10H15N2O2Cl
(230.7): ber. C 52.06, H 6.55, N 12.14, Cl 15.37; gef.
C 52.02, H 6.61, N 12.27, Cl 15.22.
˜
1H-NMR (250 MHz, CDCl3/TMS): δ = 2.44 (s, 3H, Me),
3.04 (s, 6H, NMe2), 3.20 (s, 9H, OMe), 5.93 (s, 1H, CH),
7.97 (s, 1H, N=CH). – 13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3/TMS):
δ = 32.21 (Me), 34.21, 40.39 (NMe2), 49.64 (OMe), 113.75
(C(OMe)3), 115.88 (CH), 153.38 (CN), 154.43 (N=CH),
199.91 (CO). – C11H20N2O4 (244.29): ber. C 54.08, H 8.25,
N 11.47; gef. C 54.19, H 8.40, N 11.55.
3-(Dimethylaminomethylenamino)-3-oxo-triethylortho-2-
pentenoat (25b)
Umsetzung von 12a/13a mit 3,3,3-Tris(dimethylamino)-1-
phenyl-1-propin (30) [25]
Nach der allgemeinen Vorschrift werden 4.63 g (20 mmol)
21d mit 3.58 g (30 mmol) 24 in 25 mL Benzol umge-
setzt. Ausb.: 5.38 g (94 %) 25b, farbloser Feststoff mit
Schmp. 62 – 63 ◦C, Sdp. 118 ◦C/0.001 Torr. – IR (KBr):
Zu einer Suspension von 0.86
in 20 mL THF werden 1.47
g
(5 mmol) 13a
g
(6 mmol) 3,3,3-
ν = 1630, 1610 (C=O, C=N), 1565 (C=C) cm−1. – 1H-
˜
Tris(dimethylamino)-1-phenyl-1-propin (30) in 20 mL THF
zugetropft. Es wird 25 h unter Ru¨ckfluss erhitzt. An-
schließend werden die leichtflu¨chtigen Bestandteile im Ro-
tationsverdampfer entfernt und der Ru¨ckstand u¨ber Alu-
miniumoxid (Akt. III, EE) filtriert. Nach dem Entfer-
nen des Lo¨sungsmittels im Rotationsverdampfer wird
der Ru¨ckstand aus Diethylether umkristallisiert. Ausb.:
1.05 g (64 %) 3-Cyan-6-dimethylamino-4-phenylpyridin-2-
orthocarbonsa¨uretrimethylester (31), schwach gelber Fest-
NMR (250 MHz, CDCl3/TMS): δ = 1.19 (t, J = 7.1 Hz,
9H, OCH2CH3), 2.48 (s, 3H, Me), 3.04 (s, 6H, NMe2), 3.45
(q, J = 7.1 Hz, 6H, OCH2CH3), 5.98 (s, 1H, CH), 8.15 (s,
1H, N=CH). – 13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3/TMS): δ =
14.74 (OCH2CH3), 32.10 (Me), 34.01, 40.14 (NMe2), 57.50
(OCH2CH3), 112.48 (C(OMe)3), 115.20 (CH), 153.69 (CN),
154.08 (N=CH), 200.42 (CO). – C14H26N2O4 (286.37): ber.
C 58.72, H 9.15, N 9.78; gef. C 58.49, H 9.24, N 9.70.
◦
˜
stoff mit Schmp. 156 – 158 C. – IR (KBr): ν = 2195 (CN)
cm−1. – 1H-NMR (250 MHz, CDCl3/TMS): δ = 3.20 (s,
6H, NMe2), 3.40 (s, 9H, OMe), 6.42 (s, 1H, CH), 7.43 –
7.48 (m, 3H, Ph), 7.52 – 7.54 (m, 2H, Ph). – 13C-NMR
(62.9 MHz, CDCl3/TMS): δ = 37.85 (NMe2), 50.51 (OMe),
93.80 (C5), 104.79 (C3), 113.10 (C(OMe)3), 117.53 (CN),
128.50, 128.59, 129.12, 137.86 (Ph), 155.70 (C4), 157.81
(C6), 158.98 (C2). – C18H21N3O3 (327.38): ber. C 66.04,
H 6.47, N 12.84; gef. C 66.11, H 6.59, N 12.76.
Umsetzung von 25a mit Benzylbromid
0.70 g (2.87 mmol) 25a und 0.51 g (3.0 mmol) Benzylbro-
mid in 10 mL Acetonitril werden 2 h bei 60 ◦C geru¨hrt. Das
Lo¨sungsmittel wird im Rotationsverdampfer entfernt und
der Ru¨ckstand aus Ethylacetat-Diethylether (1 : 1) kristalli-
siert. Es werden 0.60 g (52 %) 1-Benzyl-4-dimethylamino-
2-(trimethoxymethyl)-pyridinium-bromid (28) als farbloser
Feststoff mit Schmp. 160 – 161 ◦C erhalten. – 1H-NMR
(250 MHz, CDCl3/TMS): δ = 3.29 (s, 9H, OMe), 3.49,
3.50 (je s, 3H, NMe2), 5.95 (s, 2H, CH2Ph), 7.34 (d, J=
7.5 Hz, 2H, Ph), 7.40 – 7.43 (m, 2H, 3-H, 5-H), 7.54 (t, J =
7.3 Hz, 1H, Ph), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H, Ph), 8.58 (d, J =
1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin (34)
Zu 50.57 g (500 mmol) 4-Hydroxypiperidin (32) in
7.3 Hz, 1H, 6-H). – 13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3/TMS): δ = 300 mL Methylenchlorid werden 120.04 g (550 mmol)
40.63 (NMe2), 50.46 (OMe), 56.73 (CH2Ph), 108.13, 109.88 Di-tert-butyl-dicarbonat (33) in 250 mL Methylenchlo-
(C3, C5), 111.77 (C(OMe)3), 117.53 (CN), 127.13, 128.17, rid zugetropft und 20 h bei RT geru¨hrt. Es wird mit
129.07, 136.76 (Ph), 145.97 (C2), 146.42 (C6), 156.04 150 mL in Kaliumhydrogensulfat-Lo¨sung und anschließend
(C4). – C18H27N2O3Br (399.33): ber. C 54.14, H 6.82, mit 150 mL gesa¨ttigter Natriumhydrogencarbonat-Lo¨sung
N 7.02, Br 20.01; gef. C 54.26, H 6.31, N 6.99, Br 19.72.
ausgeschu¨ttelt. Die organische Phase wird u¨ber Natrium-
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sulfat getrocknet. Das Lo¨sungsmittel wird im Rotationsver- net. Danach wird das Lo¨sungsmittel im Rotationsverdamp-
¨
dampfer entfernt und der Ru¨ckstand aus Diethylether-Pentan fer entfernt und der Ru¨ckstand im Olpumpenvakuum u¨ber
◦
(1 : 1) bei –10 C auskristallisiert. Ausb.: 97.64 g (97 %) 34 eine 15 cm lange Vigreux-Kolonne fraktionierend destil-
◦
mit Schmp. 64 – 65 C als farbloser Feststoff. – IR (KBr): liert. Ausb.: 1.45 g (92 %) 2-D1-cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-
ν = 3450 (OH), 1660 (C=O) cm−1. – H-NMR (250 MHz, 4-(tert-butyldimethylsilyl)oxy-2-deuteropiperidin (36), farb-
1
˜
CDCl3/TMS): δ = 1.46 (s, 9H, CMe3), 1.42 – 1.50, 1.83 – loses Ol, Sdp. 85 ◦C/0.001 Torr. – 1H-NMR (250 MHz,
¨
1.86 (je m, 2H, 3-H, 5-H), 2.31 (d, J = 3.9 Hz, 1H, OH), CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H, SiMe), 0.89 (s, 9H, SiCMe3), 1.45
2.99 – 3.05 (m, 2H, 2H, 6H), 3.80 – 3.85 (m, 3H, 2-H, 4-H, (s, 9H, OCMe3), 1.46 – 1.49 (m, 2H, 3-H, 5-H), 1.67 – 1.69
6-H). – 13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3/TMS): δ = 28.80 (m, 2H, 3-H, 5-H), 3.21 – 3.23 (m, 2H, 2-H, 6-H), 3.61 – 3.63
(CMe3), 34.50 (C3, C5), 41.96 (C2, C6), 67.96 (C4), 79.94 (m, 1H, 6-H), 3.86 (dt, J = 7.1 und 3.4 Hz, 1H, 4-H). –
(CMe3), 155.23 (CO). – C10H19NO3 (201.27): ber. C 59.68, 13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = –4.72 (SiMe), 18.07
H 9.52, N 6.96; gef. C 59.71, H 9.63, N 6.87.
(SiCMe3), 25.80 (SiCMe3), 28.45 (OCMe3), 34.29 (C3, C5),
40.21 (C2, C6), 67.27 (C4), 79.22 (OCMe3), 154.29 (CO).
1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-butyldimethylsilyl)oxy-
piperidin (35)
Umsetzung mit Dimethylsulfat
Zu 50.32 g (250 mmol) 34 und 34.04 g (500 mmol) Imid-
azol in 120 mL N,N-Dimethylformamid werden 40.22 g
(300 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid gegeben. Es wird
67 h bei 40 ◦C geru¨hrt. Die flu¨chtigen Bestandteile werden im
Rotationsverdampfer entfernt und der Ru¨ckstand mit 220 mL
Ethylacetat versetzt. Es wird dreimal mit je 70 mL Was-
ser ausgeschu¨ttelt und die organische Phase u¨ber Natrium-
sulfat getrocknet. Das Lo¨sungsmittel wird im Rotationsver-
4.74 g (15 mmol) 35 in 25 mL Diethylether werden
auf –80 ◦C abgeku¨hlt. Es werden 2.93 mL (19.5 mmol)
N,N,Nꢀ,Nꢀ-Tetramethylethylendiamin zugegeben. Anschlie-
ßend werden 15 mL (19.5 mmol) sec-Butyllithium (1.3 M
in Hexan) zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 4 h
◦
geru¨hrt, wobei sie sich langsam auf –20 C erwa¨rmt. An-
schließend wird wieder auf –80 ◦C abgeku¨hlt und 2.37 g
(18.8 mmol) Dimethylsulfat in 3 mL Diethylether zu-
gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter langsamen
Erwa¨rmen auf Raumtemperatur u¨ber Nacht geru¨hrt, bevor
sie mit 15 mL ges. Ammoniumchlorid-Lo¨sung hydroly-
siert wird. Die Phasen werden getrennt und die wa¨ssrige
Phase noch viermal mit je 10 mL Diethylether extra-
hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Was-
ser gewaschen und u¨ber Natriumsulfat getrocknet. Da-
nach wird das Lo¨sungsmittel im Rotationsverdampfer ent-
¨
dampfer entfernt und der Ru¨ckstand im Olpumpenvakuum
u¨ber eine 30 cm lange Vigreux-Kolonne fraktionierend de-
stilliert. Ausb.: 77.83 g (99 %) 35 als farblose Flu¨ssigkeit
mit Sdp. 105 – 110 ◦C/0.001 Torr. – n2D0 = 1.4536. – 1H-
NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 0.10 (s, 6H, SiMe2), 0.93
(s, 9H, SiCMe3), 1.50 (s, 9H, OCMe3), 1.53 – 1.54, 1.72 –
1.73 (je m, 2H, 3-H, 5-H), 3.27 – 3.32, 3.64 – 3.69 (je m,
2H, 2-H, 6-H), 3.91 (dt, J = 7.0 und 3.4 Hz, 1H, 4-H). –
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = –4.36 (SiMe3), 18.45
(SiCMe3), 26.17 (SiCMe3), 28.83 (OCMe3), 34.66 (C3, C5),
40.53 (C2, C6), 67.58 (C4), 79.59 (OCMe3), 55.27 (CO). –
C16H33NO3Si (315.53): ber. C 60.91, H 10.54, N 4.44; gef.
C 60.99, H 10.60, N 4.45.
¨
fernt und der Ru¨ckstand im Olpumpenvakuum u¨ber ei-
ne 15 cm lange Vigreux-Kolonne fraktionierend destilliert.
Ausb.: 3.30 g (67 %) cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-
¨
butyldimethylsilyl)oxy-2-methylpiperidin (38), farbloses Ol
mit Sdp. 95 – 96 ◦C/0.001 Torr. – 1H-NMR (250 MHz,
CDCl3): δ = 0.04, 0.05 (je s, 3H, SiMe), 0.90 (s, 9H,
SiCMe3), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H, Me), 1.46 (s, 9H,
OCMe3), 1.55 – 1.61 (m, 3H, 3-H, 5-H), 1.72 – 1.77 (m, 1H,
3-H), 3.21 – 3.27 (m, 1H, 6-H), 3.78 – 3.82 (m, 1H, 6-H),
4.07 – 4.10 (m, 1H, 4-H), 4.25 – 4.31 (m, 1H, 2-H). – 13C-
NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 5.00 – 4.96 (je SiMe), 17.97
(SiCMe3), 19.16 (Me), 25.77 (SiCMe3), 28.51 (OCMe3),
33.08 (C5), 33.28 (C3), 36.78 (C6), 45.67 (C2), 65.19 (C4),
78.99 (OCMe3), 155.01 (CO). – C17H35NO3Si (329.56):
ber. C 61.96, H 10.71, N 4.25; gef. C 61.89, H 10.83, N 4.22.
Umsetzung von 35 mit sec-Butyllithium und Elektrophilen
Umsetzung mit D O
2
1.58 g (5 mmol) 35 in 15 mL Diethylether werden auf
–80 ◦C abgeku¨hlt. Es werden 0.98 mL (6.5 mmol) N,N,Nꢀ,Nꢀ-
Tetramethylethylendiamin zugegeben. Anschließen werden
5 mL (6.5 mmol) sec-Butyllithium (1.3 M in Hexan) zuge-
tropft. Die Reaktionsmischung wird 4 h geru¨hrt, wobei sie
◦
sich langsam◦auf –20 C erwa¨rmt. Anschließend wird wie-
der auf –80 C abgeku¨hlt, und es werden 2 mL D2O zu-
gegeben. Nach 10 min wird das Ku¨hlbad entfernt und die
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwa¨rmt, bevor sie
mit 4 mL ges. Ammoniumchlorid-Lo¨sung hydrolysiert wird.
Umsetzung mit Phenylisocyanat
3.16 g (10 mmol) 35 in 35 mL Diethylether werden auf
Die Phasen werden getrennt und die wa¨ssrige Phase noch –80 ◦C abgeku¨hlt. Es werden 1.95 mL (13 mmol) N,N,Nꢀ,Nꢀ-
zweimal mit je 10 mL Diethylether extrahiert. Die vereinig- Tetramethylethylendiamin zugegeben. Anschließend werden
ten organischen Phasen werden u¨ber Natriumsulfat getrock- 10 mL (13 mmol) sec-Butyllithium (1.3 M in Hexan) zu-
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getropft. Die Reaktionsmischung wird 4 h geru¨hrt, wobei δ = 0.02 (s, 6H, 6Hꢀ, SiMe), 0.84 (s, 9H, 9Hꢀ, SiCMe3),
◦
sie sich langsam auf –20 C erwa¨rmt. Anschließend wird 1.45 (s, 9Hꢀ, OCMe3), 1.46 (s, 9H, OCMe3), 1.49 – 1.61
◦
wieder auf –80 C abgeku¨hlt und 1.79 g (15 mmol) Phe- (m, 2H, 2Hꢀ, 3-H, 5-H), 1.83 – 1.88 (m, 1H, 1Hꢀ, 5-H),
nylsiocyanat in 5 mL Diethylether zugegeben. Die Reakti- 2.34 (d, J = 13.6 Hz, 1H, 1Hꢀ, 3-H), 3.36 – 3.41 (m, 1Hꢀ,
onsmischung wird unter langsamen Erwa¨rmen auf Raum- 6-H), 3.46 – 3.52 (m, 1H, 6-H), 3.75 (d, J = 12.5 Hz, 1H,
temperatur u¨ber Nacht geru¨hrt, bevor sie mit 20 mL ges. 6-H), 3.92 (d, J = 12.5 Hz, 1Hꢀ, 6-H), 4.09 (bs, 1Hꢀ, 4-H),
Ammoniumchlorid-Lo¨sung hydrolysiert wird. Die Phasen 4.66 (d, J = 6.2 Hz, 1Hꢀ, 2-H), 4.81 (d, J = 6.2 Hz,
werden getrennt und die wa¨ssrige Phase noch viermal mit 1H, 2-H). – 13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 5.25 (Si-
je 20 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organi- Me), 18.04 (SiCMe3), 25.63 (SiCMe3), 28.35 (OCMe3),
schen Phasen werden u¨ber Natriumsulfat getrocknet. Danach 32.06 (C5ꢀ), 32.19 (C5), 33.99 (C3), 34.19 (C3ꢀ), 34.90
wird das Lo¨sungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt und (C6ꢀ), 36.12 (C6), 50.06 (C2), 51.16 (C2ꢀ), 63.91 (C4),
der Ru¨ckstand aus Pentan kristallisiert. Nach Umkristalli- 79.87 (OCMe3), 80.1 (OCMe3), 155.20 (COꢀ(Boc)), 155.71
sation aus Ethylacetat-Pentan (1 : 4) werden 2.59 g (59 %) (CO(Boc)), 178.51 (CO(Sa¨ure)). – C17H33NO5Si (359.54):
cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-butyldimethylsilyl)oxy- ber. C 56.79, H 9.25, N 3.90; gef. C 56.91, H 9.13,
piperidin-2-carbonsa¨ure-N-phenyl-amid (39) als farbloser N 3.86.
◦
˜
Feststoff, Schmp. 137 C, erhalten. – IR (KBr): ν = 3310
(NH), 1690, 1665 (C=O) cm−1. – 1H-NMR (250 MHz,
CDCl3): δ = 0.05, 0.10 (je s, 3H, SiMe), 0.86 (s, 9H,
SiCMe3), 1.59 (s, 9H, OCMe3), 1.73 – 1.76 (m, 2H, 3-H,
5-H), 1.90 – 1.96 (m, 1H, 5-H), 2.69 (d, J = 13.9 Hz,
1H, 3-H), 3.52 – 3.56 (m, 1H, 6-H), 4.16 (d, J = 11.2 Hz,
1H, 6-H), 4.22 (bs, 1H, 4-H), 4.86 (bs, 1H, 2-H), 7.18
(t, J = 7.3 Hz, 1H, Ph), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H, Ph),
7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H, Ph), 7.74 (bs, 1H, NH). – 13C-
NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 5.22 – 5.04 (je SiMe), 18.03
(SiCMe3), 25.68 (SiCMe3), 28.32 (OCMe3), 32.32 (C5),
32.86 (C3), 36.11 (C6), 53.39 (C2), 63.79 (C4), 81.01
(OCMe3), 119.60, 123.93, 128.78, 137.92 (Ph), 155.39
(CO(Boc)), 169 (CO(Amid)). – C23H38N2O4Si (434.65):
ber. C 63.56, H 8.81, N 6.45; gef. C 63.68, H 8.86, N 6.36.
Umsetzung mit Dimethylcarbonat
3.16 g (10 mmol) 35 in 35 mL Diethylether werden
auf –80 ◦C abgeku¨hlt. Es werden 1.95 mL (13 mmol)
N,N,Nꢀ,Nꢀ-Tetramethylethylendiamin zugegeben. Anschlie-
ßend werden 10 mL (13 mmol) sec-Butyllithium (1.3 M
in Hexan) zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 4 h
geru¨hrt, wobei sie sich langsam auf –20 ◦C erwa¨rmt.
Anschließend wird wieder auf –80 ◦C abgeku¨hlt, und
1.17 g (13 mmol) Dimethylcarbonat in 3 mL Diethylether
werden zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter
langsamem Erwa¨rmen auf Raumtemperatur u¨ber Nacht
geru¨hrt, bevor sie mit 20 mL ges. Ammoniumchloridlo¨sung
hydrolysiert wird. Die Phasen werden getrennt und die
wa¨ssrige Phase noch dreimal mit je 20 mL Diethylether
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden u¨ber
Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lo¨sungsmittel
Umsetzung mit Kohlendioxid
33.56 g (106 mmol) 35 in 190 mL Diethylether werden im Rotationsverdampfer entfernt und der Ru¨ckstand u¨ber
auf –95 ◦C abgeku¨hlt. Es werden 20.72 mL (138 mmol) Kieselgel (Ethylacetat-Hexan 1 : 6) chromatographiert.
N,N,Nꢀ,Nꢀ-Tetramethylethylendiamin zugegeben. Anschlie- Ausb.: 1.33
g
(36 %) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-
ßend werden 100 mL (130 mmol) sec-Butyllithium (1.3 M butyldimethylsilyl)oxy-piperidin-2-carbonsa¨uremethylester
¨
¨
˜
in Hexan) zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 3.5 h (41), farbloses Ol (Lit [23]: farbloses Ol). – IR (KBr): ν =
◦
zwischen –90 und –40 C geru¨hrt. Anschließend wird Koh- 1740, 1680 (C=O) cm−1. – 1H-NMR (250 MHz, CDCl3):
lendioxid (mit konz. Schwefelsa¨ure und Sicapent getrock- δ = 0.02 (s, 6H, 6Hꢀ, SiMe), 0.86 (s, 9H, 9Hꢀ, SiCMe3), 1.43
net) in kra¨ftigem Strom u¨ber 1 h bei –95 bis –75 C ein- (s, 9Hꢀ, OCMe3), 1.47 (s, 9H, OCMe3), 1.56 – 1.61 (m, 2H,
◦
geleitet. Es wird noc◦h 2 h unter Kohlendioxidatmospha¨re 2Hꢀ, 3-H, 5-H), 1.83 – 1.88 (m, 1H, 1Hꢀ, 5-H), 2.31 – 2.37
geru¨hrt (–75 bis –40 C). Danach wird auf 50 g Eis gegos- (m, 1H, 1Hꢀ, 3-H), 3.32 – 3.37 (m, 1Hꢀ, 6-H), 3.43 – 3.48
sen und mit 10 %-iger Schwefelsa¨ure unter Eisku¨hlung auf (m, 1H, 6-H), 3.70 (m, 3H, 3Hꢀ, OMe), 3.76 – 3.80 (m, 1H,
pH 2 angesa¨uert (225 mL). Die Phasen werden getrennt und 6-H), 3.85 – 3.88 (m, 1Hꢀ, 6-H), 4.07 – 4.08 (m, 1H, 1Hꢀ,
die wa¨ssrige Phase noch dreimal mit je 60 mL Diethylether 4-H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 1Hꢀ, 2-H), 4.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H,
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden u¨ber 2-H). – 13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = –5.11 (SiMe),
Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lo¨sungsmittel –4.99 (SiMeꢀ), 18.16 (SiCMe3), 25.75 (SiCMe3), 28.36
im Rotationsverdampfer entfernt, der Ru¨ckstand mit 35 mL (OCMe3), 31.93 (C5ꢀ), 32.25 (C5), 33.84 (C3, C3ꢀ), 35.16
Hexan-Pentan (1 : 6) aufgeschla¨mmt und bei –10 ◦C aus- (C6ꢀ), 36.16 (C6), 50.37 (C2), 51.16 (C2ꢀ), 63.79 (C4ꢀ),
kristallisiert. Ausb.: 24.77 g (65 %) 1-(tert-Butoxycarbonyl)- 63.95 (C4), 79.92 (OCMe3), 155.72 (COꢀ(Boc)), 156.03
4-(tert-butyldimethylsilyl)oxy-piperidin-2-carbonsa¨ure (40), (CO(Boc)), 172.22 (CO(Ester)), 172.22 (COꢀ(Ester)). –
◦
˜
farbloser Feststoff, Schmp. 139 – 141 C. – IR (KBr): ν = C18H35NO5Si (373.57): ber. C 57.87, H 9.44, N 3.75; gef.
1730, 1690 (C=O) cm−1. – 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): C 57.89, H 9.38, N 3.83.
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386
W. Kantlehner et al. · Orthoamide und Iminiumsalze
◦
Umsetzung mit Trimethoxyacetonitril (3a)
0 C zugetropft. Es wird 24 h bei Raumtemperatur geru¨hrt.
Anschließend wird die Reaktionsmischung auf ein Drittel
eingeengt und mit 30 mL Diethylether verdu¨nnt. Es werden
25 mL ges. Natriumhydrogencarbonatlo¨sung zugegeben und
die wa¨ssrige Phase dreimal mit je 20 mL Diethylether extra-
hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden u¨ber Na-
triumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lo¨sungsmittels
wird u¨ber Kieselgel mit Ethylacetat-Petrolether (1 : 1) fil-
3.16 g (10 mmol) 35 in 20 mL Diethylether werden
auf –80 ◦C abgeku¨hlt. Es werden 1.95 mL (13 mmol)
N,N,Nꢀ,Nꢀ-Tetramethylethylendiamin zugegeben. Anschlie-
ßend werden 10 mL (13 mmol) sec-Butyllithium (1.3 M
in Hexan) zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 4 h
◦
geru¨hrt, wobei sie sich langsam auf –20 C erwa¨rmt. An-
◦
schließend wird wieder auf –80 C abgeku¨hlt und 1.70 g
triert. Ausb.: 0.28 g (37 %) 44, za¨hes Ol. – 1H-NMR
¨
(13 mmol) 3a in 3 mL Diethylether zugegeben. Die Reak-
tionsmischung wird unter langsamem Erwa¨rmen auf Raum-
temperatur u¨ber Nacht geru¨hrt, bevor sie mit 20 mL
ges. Ammoniumchlorid-Lo¨sung unter Eisku¨hlung hydroly-
siert wird. Die Phasen werden getrennt und die wa¨ssrige
Phase noch dreimal mit je 10 mL Diethylether extra-
hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Was-
ser gewaschen und u¨ber Natriumsulfat getrocknet. Danach
wird das Lo¨sungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt
und der Ru¨ckstand aus Hexan kristallisiert. Ausb.: 0.98 g
(26 %) 4-(tert-Butyldimethylsilyl)oxy-7-trimethoxymethyl-
1,8-diazabicyclo[4.3.0]non-6-en-9-on (43) farbloser Fest-
(250 MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 9Hꢀ, OCMe3), 1.48 (s,
9H, OCMe3), 1.65 – 1.73 (m, 2H, 2Hꢀ, 3-H, 5-H), 1.88 –
1.93 (m, 1H, 1Hꢀ, 5-H), 2.06 (s, 1H, 1Hꢀ, OH), 2.41 (d, J =
14.0 Hz, 1H, 1Hꢀ, 3-H), 3.31 – 3.41 (m, 1H, 1Hꢀ, 6-H), 3.73
(s, 3H, 3Hꢀ, OMe), 3.77 – 3.87 (m, 1H, 1Hꢀ, 6-H), 4.13 –
4.14 (m, 1H, 1Hꢀ, 4-H), 4.64 (bs, 1Hꢀ, 2-H), 4.81 (bs, 1H,
2-H). – 13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 28.34 (OCMe3),
31.31 (C5), 33.41 (C3), 35.05, 36.10 (C6), 50.36, 51.56
(C2), 52.30 (OMe), 63.21 (C4), 80.17 (OCMe3), 155.85
(CO(Boc)), 173.44 (CO(Ester)). – C12H21NO5 (259.30): ber.
C 55.59, H 8.16, N 5.40; gef. C 55.63, H 8.27, N 5.41.
◦
˜
stoff, Schmp. 122 – 123 C. – IR (KBr): ν = 3140 (NH), 1670
(C=O) cm−1. – 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 0.05, 0.08
(je s, 3H, SiMe), 0.85 (s, 9H, SiCMe3), 1.89 – 1.95 (m, 2H,
3-H), 2.65 – 2.79 (m, 2H, 5-H), 3.18 (s, 9H, OMe), 3.70 –
3.72 (m, 2H, 2-H), 4.18 (d, J = 3.3 Hz, 1H, 4-H), 8.40 (bs,
1H, NH). – 13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 4.87 (SiMe),
17.99 (SiCMe3), 25.67 (SiCMe3), 30.10 (C3), 30.26 (C5),
36.12 (C2), 49.56 (OMe), 63.61 (C4), 110.67 (C7), 113.01
(C(OMe)3), 119.17 (C6), 152.96 (C9). – C17H32N2O5Si
(372.53): ber. C 54.81, H 8.66, N 7.52; gef. C 54.81, H 8.55,
N 7.48.
1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin-2-carbon-
sa¨uremethylester (44) – Methode 2
5.60 g (15 mmol) 41 und 10 mL (37.5 mmol)
Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat in 30 mL THF wer-
den 12 h bei Raumtemperatur geru¨hrt. Anschließend wer-
den 25 mL Wasser zugegeben und die wa¨ssrige Phase drei-
mal mit je 20 mL Diethylether extrahiert. Die vereinig-
ten organischen Phasen werden u¨ber Natriumsulfat getrock-
net. Nach Entfernen des Lo¨sungsmittels wird u¨ber Kieselgel
mit Ethylacetat-Petrolether (1 : 1) filtriert. Es werden 1.87 g
¨
(48 %) 44 als za¨hes Ol erhalten.
Veresterung der Piperidin-2-carbonsa¨ure 40 mit Dimethyl-
sulfat
Umsetzung von 44 mit p-Toluolsulfochlorid
Zu 21.42 g (59.58 mmol) 40 in 100 mL THF wer-
den 15.18 g (150 mmol) Diisopropylamin getropft. Es wird
1 h bei Raumtemperatur geru¨hrt. Anschließend werden
18.92 g (150 mmol) Dimethylsulfat zugetropft und 21 h un-
ter Ru¨ckfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 10 %-
iger Salzsa¨ure unter Eisku¨hlung neutralisiert. Es wird mit
30 mL Wasser gewaschen und die wa¨ssrige Phase zweimal
mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Pha-
sen werden mit ges. Kochsalzlo¨sung gewaschen und u¨ber
Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lo¨sungsmittel
im Rotationsverdampfer entfernt und der Ru¨ckstand im
1.20 g (4.63 mmol) 44, 1.76 g (9.26 mmol) Toluolsulfo-
chlorid und 0.92 g (11.58 mmol) Pyridin werden in 25 mL
Methylenchlorid 16 h bei Raumtemperatur geru¨hrt und an-
schließend 24 h unter Ru¨ckfluss erhitzt. Unter Eisku¨hlung
wird mit 1 %-iger Salzsa¨ure neutralisiert (pH 6). Die Pha-
sen werden getrennt und die Wasserphase mit Methylen-
chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wer-
den mit gesa¨ttigter Kochsalzlo¨sung gewaschen und u¨ber Na-
triumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lo¨sungsmittels
wird u¨ber Kieselgel mit Ethylacetat-Petrolether (1 : 4) fil-
triert. Ausb.: 1.04 g (54 %) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(p-
toluolsulfonyloxy)-piperidin-2-carbonsa¨uremethylester (45),
¨
Olpumpenvakuum u¨ber eine 15 cm lange Vigreux-Kolonne
fraktionierend destilliert. Ausb.: 21.39 g (96 %) 41, farbloses
◦
1
¨
¨
Ol, Sdp. 128 C/0.001 Torr.
za¨hes Ol. – H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 9H,
9Hꢀ, OCMe3), 1.58 – 1.65, 1.78 – 1.83, 1.92 – 1.96, 2.33 –
2.42 (je m, 1H, 1Hꢀ, 3-H, 5-H), 2.46 (s, 3H, 3Hꢀ, Me), 2.87
(bs, 1Hꢀ, 6-H), 3.00 (bs, 1H, 6-H), 3.70 (s, 3H, 3Hꢀ, OMe),
1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin-2-carbonsa¨ure-
methylester (44) – Methode 1
Zu 1.09 g (2.92 mmol) 41 in 15 mL Acetonitril werden 3.97 – 3.99 (m, 1Hꢀ, 6-H), 4.08 – 4.11 (m, 1H, 6-H), 4.46 (bs,
3.50 g (8.76 mmol) Flusssa¨ure (5 %-ig in Acetonitril) bei 1H, 1Hꢀ, 4-H), 4.79 (bs, 1H, 2-H), 4.96 (bs, 1Hꢀ, 2-H), 7.36,
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W. Kantlehner et al. · Orthoamide und Iminiumsalze
387
7.79 (je d, J = 8.1 Hz, 2H, 2Hꢀ, Ph). – 13C-NMR (62.9 MHz, 7.6 Hz, 2H, Ph), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H, Ph), 8.94 (bs, 1H,
CDCl3): δ = 21.67 (Me), 28.22 (OCMe3), 31.24 (C5ꢀ), 31.53 NH). – 13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 28.35 (OCMe3),
(C5), 32.89 (C3), 39.31 (C6ꢀ), 40.09 (C6), 52.27 (OMe), 30.62 (C5), 32.23 (C3), 36.18 (C6), 53.62 (C2), 61.40 (C4),
53.26 (C2), 54.24 (C2ꢀ), 76.48 (C4), 80.84 (OCMe3), 127.70, 81.50 (OCMe3), 120.07, 124.73, 129.07, 137.44 (Ph), 156.86
129.89, 134.14, 144.88 (Ph), 154.66 (CO(Boc)ꢀ), 155.09 (CO(Boc)), 171.77 (CO(Amid)). – C17H24N2O4 (320.39):
(CO(Boc)), 171.06 (CO(Ester)). – C19H27NO7S (413.49): ber. C 63.73, H 7.55, N 8.74; gef. C 63.52, H 7.47, N 8.74.
ber. C 55.19, H 6.58, N 3.39, S 7.75; gef. C 55.15, H 6.59,
N 3.37, S 8.04.
Umsetzung von 39 mit Dimethylsulfat/Methanol
2.17 g (5 mmol) 39 und 0.66 g (5.2 mmol) Dimethyl-
sulfat werden in einem Gemisch aus 30 mL Diethylether,
10 mL THF und 10 mL Methanol 16 h unter Ru¨ckfluss er-
hitzt. Die flu¨chtigen Bestandteile werden im Rotationsver-
dampfer entfernt und der Ru¨ckstand in 30 mL Diethylether
aufgenommen. Es werden 1.11 g (8 mmol) Kaliumcarbo-
nat in 20 mL Wasser zugegeben. Die Wasserphase wird ab-
getrennt und die organische Phase im Rotationsverdampfer
vom Lo¨sungsmittel befreit. Der entstandene Feststoff wird
aus Acetonitril umkristallisiert. Ausb.: 0.64 g (58 %) cis-
4-Hydroxy-piperidin-2-carbonsa¨ure-phenylamid (47), farb-
Umsetzung von 39 mit Tetrabutylammoniumfluorid
Zu 10 mL (10 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid
(1 M in THF) werden 2.17 g (5 mmol) 39 bei 0 ◦C
zugegeben. Es wird 10 min bei
0
◦C und weitere
3 h bei Raumtemperatur geru¨hrt. Anschließend werden
10 mL gesa¨ttigter Natriumhydrogencarbonat-Lo¨sung zuge-
geben und die wa¨ssrige Phase dreimal mit 10 mL Me-
thylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Pha-
sen werden u¨ber Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen
des Lo¨sungsmittels wird u¨ber Kieselgel mit Ethylacetat fil-
triert. Der nach dem Entfernen des Lo¨sungsmittels erhaltene
Ru¨ckstand wird aus Diethylether-Pentan (3 : 1) kristallisiert
◦
˜
loser Feststoff, Schmp. 213 – 214 C. – IR (KBr): ν = 3170,
3110 (OH, NH), 1675 (C=O) cm−1. – 1H-NMR (250 MHz,
und nochmals aus Ethylacetat-Diethylether umkristallisiert. [D6]DMSO): δ = 1.13 – 1.21 (m, 2H, 3-H, 5-H), 1.75 (d, J =
0.9 Hz, 1H, 3-H), 2.05 – 2.08 (m, 2H, 5-H, OH), 2.47 – 2.51
(m, 1H, 6-H), 3.02 (d, J = 12.4 Hz, 1H, 6-H), 3.20 (d, J =
Ausb.: 1.26 g (79 %) cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydr-
oxy-piperidin-2-carbonsa¨ure◦-phenylamid (46) als farbloser
˜
Feststoff, Schmp. 136 – 137 C. – IR (KBr): ν = 3260 – 3220 10.9 Hz, 1H, 2-H), 3.50 (bs, 1H, 4-H), 4.77 (bs, 1H, NH),
(OH, NH), 1680, 1650 (C=O) cm−1. – 1H-NMR (250 MHz,
7.04 (t, J = 7.0 Hz, 1H, Ph), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H, Ph),
7.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H, Ph), 9.67 (bs, 1H, NH). – 13C-NMR
CDCl3): δ = 1.52 (s, 9H, OCMe3), 1.62 – 1.66 (m, 1H, 5-H),
1.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H, 3-H), 1.93 – 1.96 (m, 1H, 5-H), 2.69 (62.9 MHz, [D6]DMSO): δ = 35.70 (C5), 39.47 (C3), 43.48
(C6), 59.32 (C2), 67.38 (C4), 119.28, 123.12, 128.53, 138.78
(Ph), 171.52 (CO). – C12H16N2O2 (220.27): ber. C 65.43,
(d, J = 13.2 Hz, 1H, 3-H), 3.24 (t, J = 13.0 Hz, 1H, 6-H),
3.86 (bs, 1H, 6-H), 4.10 (bs, 1H, 4-H), 4.98 (bs, 1H, 2-H),
5.47 (bs, 1H, OH), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Ph), 7.32 (t, J = H 7.32, N 12.72; gef. C 65.10, H 7.42, N 12.58.
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W. Kantlehner et al. · Orthoamide und Iminiumsalze
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