Participation of electrophilic groups with the dehydrogenation of 4-substituted piperidines

Article abstract of DOI:10.1515/znb-2000-0113

Dehydrogenation of 2-(1-piperidinyl)-benzaldehydes 1-3 using mercury(II)-EDTA generated the lactams 4-6, indicating a reversible reaction of a carbinolamine intermediate with the formyl group. The yields and oxidation rates decreased by 4-substitution in the piperidine moiety. The 2-(1-piperidinyl)-acetophenones 11, 16-19 showed a similar behavior with mercury(II)-EDTA but gave rise to a product pattern. The trans-benzoquinolizidones 12, 20, 23, 26, 29 resulted from the cyclic iminium compounds reacting with the acetyl group as nucleophile. By another oxidation these species were partially transformed to the quinolinones 13, 21, 24, 27, 30. An intermediate electrophilic neighboring of the carbonyl group with the cyclic hemiaminals led finally to the lactams 14, 22, 25, 28, 31. Mechanisms for the reactions are proposed.

Full text of DOI:10.1515/znb-2000-0113

Reaktionsbeteiligung elektrophiler Funktionen bei der Dehydrierung
4-substituierter Piperidine
Participation of Electrophilic Groups with the Dehydrogenation
of 4-Substituted Piperidines
H. Möhrle und M. Jeandrée
Institut für Pharmazeutische Chemie. Heinrich-Heine-Universität, Universitätsstr. 1,
D-40225 Düsseldorf
Herrn Prof. Dr. G. Wulff zum 65. Geburtstag gewidmet
Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H. Möhrle. Fax: (+49) 21 18113085
Z. Naturforsch. 55b, 74-85 (2000); eingegangen am 26. Oktober 1999
Benzoquinolizidone, Quinolone, N-Arylpiperidone, Neighboring Group Participation.
Mercury(II)-EDTA Dehydrogenation
Dehydrogenation of 2-(l-piperidinyl)-benzaldehydes 1-3 using mercury(II)-EDTA gen-
erated the lactams 4-6, indicating a reversible reaction of a carbinolamine intermediate with
the formyl group. The yields and oxidation rates decreased by 4-substitution in the piperidine
moiety.
The 2-(l-piperidinyl)-acetophenones 11, 16-19 showed a similar behavior with mer-
cury(II)-EDTA but gave rise to a product pattern. The /rans-benzoquinolizidones 12, 20. 23,
26, 29 resulted from the cyclic iminium compounds reacting with the acetyl group as nucleo-
phile. By another oxidation these species were partially transformed to the quinolinones 13,
21, 24. 27. 30. An intermediate electrophilic neighboring of the carbonyl group with the cyclic
hemiaminals led finally to the lactams 14, 22, 25. 28. 31. Mechanisms for the reactions are
proposed.
um ein allgemeines Phänomen handelt und dies
Einleitung
auch bei potentiell elektrophilen Gruppen wie
Formyl- oder Acetylaromaten auftritt.
Schon länger ist bekannt [1], daß nucleophile
Nachbargruppen bei der Dehydrierung von cycli-
schen Aminen mit Quecksilber(II)-ethylendiamin-
tetraacetat [Hg(II)-EDTA] häufig eine Umsetzung
mit dem Primärprodukt der Oxidation, der elektro-
philen Carbiminiumstruktur, eingehen (Schema 1).
Bei der Dehydrierung von N-arylsubstituierten
cyclischen Aminen war jedoch erkannt worden,
daß geeignete elektrophile Funktionen ebenfalls
Ergebnisse und Diskussion
1. 2-tert-Amino-benzaldehyde
Bei der Hg(II)-EDTA-Dehydrierung des 2-Pi-
peridinobenzaldehyds (1), wurde eine rasche Um-
setzung zum entsprechenden Lactam 4 in guter
zu einer Reaktionsbeteiligung fähig sind, wenn sie Ausbeute festgestellt [2], Dies konnte aus zeitab-
hängigen Versuchen geschlossen werden. Tatsäch-
lich erfolgte bei Einführung einer 4-Substitution
mit dem der Carbiminium-Gruppe entsprechen-
den nucleophilen Äquivalent, dem durch Hydrati-
sierung entstandenen Carbinolamin, eine reversi- im Piperidinring eine deutliche Verminderung der
Dehydrierungsgeschwindigkeit von 2 und 3, wie
ble Cyclisierung vornehmen können [2],
In neueren Untersuchungen hinsichtlich des ste- sich aus dem rückgewonnenen Edukt - selbst bei
reochemischen Verlaufs der Reaktion mit nucleo- verlängerter Reaktionszeit - ablesen ließ. Zwar
entstanden gleichartig auch hier unter Vierelek-
tronenentzug nur die entsprechenden Lactame 5
und 6, allerdings in Abhängigkeit von Mono- und
Disubstitution nur in deutlich geringerer Aus-
beute. Offensichtlich mußte die Hemmung der
Dehydrierung bereits bei dem ersten Dehydrie-
philen Nachbargruppen wurde bei den Umsetzun-
gen von Verbindungen mit einer 4-Substitution im
Piperidinteil eine wesentliche Verminderung der
Gesamtdehydrierung und teilweise auch eine Ver-
änderung des Produktspektrums beobachtet [3].
Es sollte deshalb geprüft werden, ob es sich dabei
0932-0776/2000/0100-0074 $06.00 © 2000 Verlag der Zeitschrift für Naturforschung, Tübingen • www.znaturforsch.com
D
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H. Möhrle und M. Jeandree • Dehydrierung 4-substituierter Piperidine
grundsätzlich verändert zu sein und auch weiter-
hin die zweite Dehydrierung schneller als die erste
rungsschritt auftreten, denn sonst wären verschie-
denartige Produkte zu erwarten gewesen. Da aber
keine Intermediate nach einem Zweielektrone- abzulaufen.
Daraus kann geschlossen werden, daß vermut-
nentzug nachzuweisen oder zu isolieren waren,
scheint sowohl die Bildung der Carbinolamine
als auch die Ring-Ketten-Isomerie von 8 zu 9 nicht
lich die Bildung des ersten N-mercurierten Kom-
plexes erschwert sein muß oder zu Konformatio-
8
Lösungs-
mittel
Rückgew.
Reakt.-
zeit [h] Edukt [%]
Produkt
( Ausb.[%])
Edukt
R1
R2
1
1
H20/Et0H
4
4
(53)
(77)
H
H
H
1
2
3
0
0
h2o
h2o
h2o
H
c h 3
2
H
38
5
(48)
(22)
3
6
3
c h 3 c h 3
61
Schema 2.
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H. Möhrle und M. Jeandree • Dehydrierung 4-substituierter Piperidine
nen führt, die nur bedingt die stereoelektronische
Voraussetzung für eine Dehydrierung zulassen.
Eigentlich sollte dies auch für die zweite Dehy-
drierung gelten. Hier könnte jedoch die Fixierung
der ursprünglich frei drehbaren Formyl-Gruppe
durch die Cyclisierung im Oxazinol 9 eine Vermin-
derung der sterischen Hinderung bei dem Angriff
des Hg(II)-EDTA-Komplexes auf das Stickstoff-
elektronenpaar bewirken und somit die relative
Begünstigung erklären. In diesem Zusammenhang
ist auch die Beobachtung bemerkenswert, daß das
chirale Aldehydlactam 5 bei NMR-Untersuchun-
gen in verschiedenen Lösungsmitteln keine Atrop-
isomerie aufwies und sich dadurch grundsätzlich
vom entsprechenden Oxim-Derivat [3] unter-
schied.
Hg(ll)-EDTA
-2e, -H*
c h 3
Xi
c h 3
2. 2-tert-Amino-acetophenone
0
In der A/anmc/z-Reaktion fungiert Acetophenon
häufig als Prototyp einer „CH-aciden Kompo-
nente“ und so war es nicht überraschend, daß auch
bei der Hg(II)-EDTA-Dehydrierung von cycli-
schen Aminen mit Acetophenon-Partialstruktur,
diese bisher ausschließlich als nucleophile Nach-
bargruppe eingeordnet wurde.
14
Hg(ll)-EDTA
-2e, +r
h2o
r ^ y N?i^ cP h
Dies schien sich durch die Umsetzung von 2-
Piperidino-acetophenon (11) zu bestätigen, das in
sehr guter Ausbeute das Lactam 14 neben einer
geringen Menge des Chinolons 13 ergab [4], Nicht
unerwartet war kein Dihydrochinolon 12 zu isolie-
ren, was durch eine rasche Weiterdehydrierung
begründet werden konnte. Lediglich in Spuren
fand sich eine weitere Substanz, für welche die
Struktur 15 vermutet wurde wegen der dünn-
schichtchromatographischen Ähnlichkeit mit den
entsprechenden ringoffenen Aminoaldehyden [4],
die aus der Umsetzung mit den Hexa- und Hepta-
methylenimin-Derivaten isoliert und identifiziert
worden waren.
B
-H*
c
0
Co
-H*
Schema 3.
Die Entstehung des Lactams 14 ebenso wie die unter Protonenabgabe aus B eine Iminium-Ena-
des Chinolons 13 ließen sich durch eine intramole- min-Umlagerung zum Chinolon 13 möglich.
kulare Aminoalkylierung des Methylketons durch
die Carbimininium-Funktion in dem Intermediat
Nach unserer Erfahrung mit der Aldehyd-Nach-
bargruppe und der Tatsache, daß nicht nur die
A unter Ausbildung des Tricyclus 12 und dessen Carbiminiumstruktur, sondern auch das entspre-
erneute Dehydrierung zur Cycliminiumverbin- chende Carbinolamin als Reaktant auftreten kann,
dung B plausibel erklären. Diese Spezies B konnte sollte eine Umsetzung der Acetophenongruppe
grundsätzlich auch als Elektrophil möglich sein.
Unsere Untersuchungen an 4-substituierten Pi-
peridinderivaten bestätigten dies.
einerseits unter nucleophilem Angriff von Wasser
und anschließender Ringöffnung des Carbinol-
amins C zu 14 reagieren. Andererseits war auch
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H. Möhrle und M. Jeandree ■Dehydrierung 4-substituierter Piperidine
12, 2 0 ,2 3 , 2 6 ,2 9
Hg(ll)-EDTA
-2e, -H+
I-"'
Rückgew.
zeit [h] Edukt [%]
Lösungs- Reakt.-
Produkt
( Ausb.[%])
Edukt
R2
R1
mittel
HjO
11
11
1
0,5
18
13(16) 14(83)
H
H
H
H
12(0,1)
14(43)
22(40)
25(6)
H20/Et0H
h2o
13 (3)
0,25
12 (18)
20(11) 21 (4)
c h 3
1
1
3
5
16
17
17
H
h2o
78
33
c h 3
23(7)
24 (2)
24 (3)
c h 3
h2o
23(12)
25 (28)
c h 3 c h 3
H^/EtOH
H^/EtOH
8
8
3
3
28 (42)
18
19
26 (37) 27 (2)
n
29(32)
30(2)
31 (27)
C
;
H20/Et0H
83
29
7
30 (8)
C
;
Schema 4.
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H. Möhrle und M. Jeandree • Dehydrierung 4-substituierter Piperidine
Methylacetamid selbst bei verkürzter Reaktions-
hier ebenfalls eine Verminderung der Geschwin- zeit auf 30% an 30 gesteigert werden, ohne daß
Die 4-substituierten Piperidine 16-19 ließen
dabei das Lactam 31 auftrat.
Dies alles sprach dafür, daß für die Bildung der
Lactame die reversible Reaktionsbeteiligung des
digkeit und des Umfangs der Oxidation im Ver-
gleich zum unsubstituierten Edukt 11 erkennen.
Jedoch traten bei der Umsetzung von 16-19 stets
die intensiv gelb gefärbten Benzochinolizidone, Carbinolamins vom Typ 33 mit der elektrophilen
Carbonylfunktion der Acetylgruppe zu 34 voraus-
ging, wonach dieses Oxazinderivat erneut zur
Oxaziniumverbindung dehydriert wurde, die an-
schließend hydrolysierte.
nämlich 20, 23, 26 und 29, als Produkte eines
Zwei-Elektronenentzugs in wesentlicher Menge
auf.
Dies war der Beweggrund, die Hg(II)-EDTA-
Dehydrierung von 11 nachzuarbeiten, wodurch
Dagegen generierte die intramolekulare Man-
gesichert werden konnte, daß die in Spuren entste- «z'c/z-Reaktion der Carbiminiumstruktur 32 das
hende Substanz nicht wie früher vermutet 15, son- Benzochinolizidon und die nachfolgende Dehy-
dern die cyclisierte Spezies 12 darstellte. Der wei- drierung das entsprechende Chinolinon.
tere Zwei-Elektronenentzug aus 12 erfolgte in die-
Es erhob sich nunmehr die Frage nach der Art
sem Fall offensichtlich so rasch, daß bei normaler der Reaktionsbeeinflussung durch die 4-Substi-
Aufarbeitung praktisch nur das Chinolinon 13 zu tuenten im Piperidinring. Diese ist aufgrund der
Vielzahl von Parametern nur schwer zu beurteilen.
Beim unsubstituierten Derivat 11 besteht keine
Hinderung der N-Mercurierung und die Dehydrie-
isolieren war. Als Hauptprodukt der Reaktion re-
sultierte aber - ebenfalls durch doppelte Dehy-
drierung - das Lactam 14.
Bei den 4-substituierten Piperidinderivaten rung verläuft vollständig, wobei offensichtlich die
Lage des Gleichgewichts Carbiminium/Carbinol-
amin-Form weit auf der Seite der Carbinolamin-
form liegt oder reaktiv in diesem Sinne verscho-
ben wird. Die überwiegende Entstehung des Lac-
zeigte schon die quantitative Veränderung des
Produktmusters, daß die Annahme unwahrschein-
lich war, den Chinolinonen und Lactamen läge ein
gemeinsamer durch Vier-Elektronenentzug ent-
standener Vorläufer vom Typ 36 zugrunde, der tams könnte auf die größere Nucleophilie der
Oxazinstruktur 34 (R1, R2 = H) im Vergleich zu
der des phenylogen Lactams 12 zurückgeführt
werden, so daß die N-Mercurierung von 34 leich-
durch verschiedenartige Stabilisierung die einzel-
nen Produkte ergeben würde. Die nahezu quanti-
tative doppelte Dehydrierung von 11 in wäßriger
Lösung führte zum Chinolinon 13 und Lactam 14 ter vonstatten geht und die Dehydrierung rascher
verläuft. Immerhin erfolgt bei 12 ebenfalls eine
weitere Oxidation zu 13, so daß auch die geringere
Nucleophilie noch für eine annähernd vollständige
Dehydrierung des cyclisierten Substrats 12 aus-
im Verhältnis von ungefähr 16:83. Dagegen si-
stierte die Umsetzung des 4-Monomethvlderivats
16 bei 20% des dehydrierten Substrats auf der
Stufe der einfachen Dehydrierung, dem Benzochi-
nolizidon 20, und die doppelte Dehydrierung er- reicht.
folgte zu 80% zum Chinolinon 21 und Lactam 22
Bei den 4-substituierten Piperidin-Derivaten
im Verhältnis von 7:73. Bei der Dimethyl-Verbin- muß dagegen in jedem Fall schon die Reaktions-
dung 17 ergaben Versuche mit verschiedenen Re- folge bis zur ersten Dehydrierungsstufe stark ein-
geschränkt sein, wie aus dem reduzierten Re-
agensverbrauch und der verbliebenen Ausgangs-
aktionszeiten, daß das Verhältnis Chinolinon 24 zu
Lactam 25 je nach Dehydrierungsdauer gravie-
rend verschieden war. Schließlich konnte bei Ein- substanz geschlossen werden kann. Dies ist auf
satz der Cyclohexan-Spiro-Verbindung 19, die bei eine erschwerte N-Mercurierung bzw. auf die Bil-
dung von begünstigten Konformationen der N-
nachgewiesen werden, daß das Lactam 31 nicht mercurierten Produkte zurückzuführen, welche
aber für Eliminierungsreaktionen weniger geeig-
der Dehydrierung alle drei Produkttypen lieferte,
aus dem Benzochinolizidon 29 durch weitere Oxi-
dation hervorging. Hierzu wurde 29 isoliert und net sind. Die durch eine einfache Dehydrierung
erneut der Dehydrierung unterworfen, wobei aus- entstandene Carbiminiumstruktur 32 cyclisiert
zwar zum entsprechenden Benzochinolizidon,
beute konnte dabei durch Wechsel des Lösungs- wird aber nur noch in geringem Umfang zum Chi-
nolinon weiteroxidiert. Als Ursache hierfür wurde
schließlich das Chinolinon 30 entstand. Die Aus-
mittelgemischs von Wasser/Ethanol zu Wasser/N-
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H. M öhrle und M. Jeandree ■Dehydrierung 4-substituierter Piperidine
79
chromatographisch getrennt (Kieselgel, Länge 18
cm, Durchmesser 3 cm, FM II); dabei wurden zu-
nächst 380 mg 2 (Rf = 0.60), dann 550 mg 5 (Rf =
0.27) eluiert. Nach Umkristallisation aus Diisopro-
pylether: Ausb. 510 mg (48%) 5. Weiße Kristalle.
Schmp. 68-69 °C. - IR (KBr): 2720; 1700; 1640
cm-1. - MS (100 °C): m/z (%) = 218 (6 ); 217 (43;
M+); 202 (3); 200 (3); 190 (26); 189 (100); 175 (5);
161 (5); 147 (3); 134 (36); 119 (98); 106 (63); 104
(35); 77 (56). - 'H-NMR (CDC13): ö (ppm) = 9.99
zunächst eine Änderung der Verknüpfung im Ben-
zochinolizidon bei der Cyclisierung vermutet,
denn es ist bekannt, daß ds-Chinolizidine nicht
oder nur in geringem Umfang dehydriert werden.
Dies war aber durch NMR-spektroskopische Un-
tersuchungen auszuschließen, die bei allen Deriva-
ten 12, 20, 23, 26 und 29 ein Signalmuster des an-
gulären 4a-Methinprotons aufwies, das eindeutig
die Kopplungen zweier benachbarter axialer Pro-
tonen enthielt und damit die trans-Verknüpfung (s, 1H, CHO); 7.90 (dd, 1H, 3'-H, 3J = 7.7, 4J =
1.6); 7.65 (ddd, 1H, 5'-H, 3J = 7.7, V = 7.3, 4J =
1.6); 7.45 (,t\ 1H, 4'-H, ,Jl = 7.7); 7.25 (dd, 1H,
6 '-H, 3J = 7.7, 4J = 0.9); 3.76-3.51 (m, 2H, 6 -H2);
2.74-2.57 (m, 1H, 3-Hb); 2.25-2.09 (m, 2H, 3-Ha,
4-H); 2.04-1.97 (m, 1H, 5-Hcq); 1.79-1.59 (m, 1H,
5-Hax); 1.11 (d, 3H, 4-CH-,, 3J = 6.2). - !3C-NMR
(CDC13): d (ppm) = 189.67 (CHO); 170.56 (C-2);
144.69 (C-l'); 135.19 (C-5'); 131.85 (C-2'); 130.41
(C-3'); 128.13 (C-6 '); 128.00 (C-4'); 51.32 (C-6 );
40.62 (C-3); 31.01 (C-5); 27.98 (C-4); 21.08
sicherte. Deshalb muß offenbar die zweite N-Mer-
curierung gehemmt werden oder Konformationen
bevorzugen, die praktisch keine stereoelektro-
nischen Voraussetzungen für eine Dehydrierung
bieten.
Daß hier noch in größerem Umfang Lactame
entstehen, ist aufgrund der vergleichsweise höhe-
ren Nucleophilie des kondensierten Oxazin-Sy-
stems eher verständlich, wenngleich durch die
Substituenten in der ursprünglichen 4-Stellung des (4-CH3). Signalzuordnung erfolgte aufgrund von
'H^C-korrelierten Spektren.
Piperidins ähnliche Konformationen vorliegen
dürften. Allerdings ist nicht auszuschließen, daß
die Hydroxygruppe des Oxazinols 34 eine Koordi-
nationsstelle im Hg(II)-EDTA-Komplex besetzt
und dadurch die N-Mercurierung begünstigt. Da
aber N-Mercurierungsprodukte nicht isolierbar
und deswegen auch nicht charakterisierbar sind,
ist eine weitergehende Absicherung des Mechanis-
mus nicht möglich.
Cn HlsNO, (217.3)
Ber. C 71.87, H 6.96, N 6.45%,
Gef. C 71.94, H 6.82, N6.65%.
I-(2-Formylphenyl)-4,4-dimethylpiperidin-2-on (6 )
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5]: 1.00 g (4.6
mmol) 2-(4,4-Dimethylpiperidin-l-yl)benzaldehyd
(3) [3]; 40 ml Wasser; 3 h. Hg-Abscheidung: 0.91
g (49% bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.). 850 mg Rohbase
wurden säulenchromatographisch analog den De-
hydrierungsprodukten von 2 an Kieselgel mit FM
II getrennt und dabei zunächst 610 mg 3 (Rf =
0.63), dann 6 (Rf = 0.27) eluiert. Ausb. 230 mg
(22%) 6 . Weiße Kristalle aus Diisopropylether.
Schmp. 80 °C. - IR (KBr): 1690; 1640 cm"1. - MS
(100 °C): m/z (%) = 231 (40; M+); 203 (17); 202
(80); 147 (69); 132 (11); 119 (100); 104 (34); 77
(57). - 'H-NMR (CDCf-,): ö (ppm) = 10.03 (s, 1H,
CHO); 7.94 (dd, 1H, 3'-H, 3J = 7.1, 4J = 2.1); 7.80-
7.19 (m, 3H, 4'-6'-H); 3.66 (,t‘, 2H, 6 -H2, ,J‘= 6.3);
2.38 ( ,s\ 2H, 3-H2); 1.83 (,t\ 2H, 5-H2, ,J‘ = 6.3);
1.17 (,s\ 6 H, 2 [4-CH3]). - 'H-NMR (DMSO-d6):
(5 (ppm) = 9.88 (s, 1H, CHO); 7.87-7.65 (m, 2H,
3'-H, 5'-H); 7.57-7.37 (m, 2H, 4'-H, 6 '-H); 3.69
(,t‘, 2H, 6-H7, ,J‘ = 6.3); 2.25 (,s‘, 2H, 3-H2); 1.78
(,t‘, 2H, 5-H2, ,7‘ = 6.3); 1.08 (,s‘, 6 H, 2-[4-CH3]).
Experimenteller Teil
Allgemeine Angaben vgl. Lit. [3, 5]; zusätz-
lich: - Fließmittel (FM) [ml + ml]: I. Methylen-
chlorid/Isopropanol 80 +20; II. Ethylacetat; III.
Petrolether (40/60 °C)/Ethylacetat 80 +20; IV.
Ether; V. Methylenchlorid/Isopropanol 90+ 10; VI.
Petrolether (40/60 °C)/Ethylacetat 100+5; VII.
Petrolether (40/60 °C)/Ethylacetat 50 +50; VIII.
Petrolether (40/60 °C)/Ethylacetat 10+ 1; IX. Pe-
trolether (40/60 °C)/Ethylacetat 10+4; X. Methy-
lenchlorid/Isopropanol 95 +5. Weitere exp. Anga-
ben, insbesondere spektroskopische Daten vgl.
Lit. [6 ],
1-(2-Formylphenyl)-4-methylpiperidin-2-on (5)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5]: 1.00 g (4.92
mmol) 2-(4-Methylpiperidin-l-yl)benzaldehyd (2)
[3]; 40 ml Wasser; 3 h. Hg-Abscheidung: 1.50 g C14H 17N 0 2 (231.3)
(76% bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.). 900 mg Rohbase
wurden auf 1.0 g Sorbens aufgezogen und säulen-
Ber. C 72.70, H7.41, N6.06%,
Gef. C 72.47, H 7.45, N6.03%.
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H. Möhrle und M. Jeandree • Dehydrierung 4-substituierter Piperidine
80
von
'H ,13C-Korrelationsspektrum.
-
UV
[2-(Piperidin-l-yl)phenyl]ethanon (11)
(MeOH): Amax = 374 nm (lg e - 3.61), 264 nm
(lg e = 4.08), 239 nm (lg
Aus 8.29 g (0.06 mol) 2-Fluoracetophenon, 10.22
g (0.12 mol) Piperidin, 8.29 g (0.06 mol) Kalium-
carbonat, 60 ml DMSO, 8 h nach [4, 7]. Ausb. 9.75
g (80%). Gelbes Öl. Sdp. 190 °C/0.028 Torr (Luft-
bad). - MS (40 °C): m/z (%) = 203 (100; M+); 188
(8 6 ); 186 (71); 175 (21); 132 (36); 105 (21); 91 (25);
77 (57). - 'H-NMR (CDC1,): (3 (ppm) = 7.41 (,d‘,
IH, 6 -H, ,r = 4); 7.38-6.78 (m, 3H, 3-5-H); 3.10-
2.75 (m, 4H, 2'-H2, 6 '-H2); 2.65 (s, 3H, COCH3);
2.00-1.40 (m, 6 H, 3'-5'-H2).
e
= 4.42).
Cn H 15NO (201.3)
Ber. C 77.58, H 7.51, N 6.96%,
Gef. C 77.38, H 7.64, N6.97%.
l,2,3,4-Tetrahydropyrido[l,2-a]chinoIin-6-on (13)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5] vgl. Darstel-
lung von 12. Ausb. a) 30 mg (3%); b) 160 mg
(16%). Weiße Kristalle aus Methylenchlorid/
Ether. Schmp. 191 °C (Lit. [4] 192-193 °C). - MS
(130 °C): m/z (%) = 199 (100; M+); 171 (8 6 ); 170
(76); 156 (10); 143 (35); 130 (21); 115 (23); 77
(13). - 'H-NMR (CDCL): (3 (ppm) = 8.47 (d, 1H,
7-H, V = 7.2); 7.67-7.26 (m, 3H, 8-10-H); 6.12 (s,
1H, 5-H); 4.08 (,t\ 2H, \-H7, ,J‘ = 6.2); 2.92 (,t‘,
2H, 4-H2, ,J' = 6 ); 2.29-1.72 (m, 4H, 2-H2, 3-H2).
l,2,3,4,4a,5-Hexahydropyrido[l,2-a]chinolin-6-on
(12)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5]; a) 1.00 g (4.92
mmol) 11; 40 ml Ethanol/Wasser (1 + 1); 2.2 Oxid.-
Äquiv. Hg(II)-EDTA; 15 min. Hg-Abscheidung:
0.97 g (49% bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.). b) 1.00 g
(4.92 mmol) 11; 40 ml Wasser; 8 Oxid.-Äquiv.
Hg(II)-EDTA; 1 h. Hg-Abscheidung: 1.94 g (98%
bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.). Die Rohbasen aus bei-
den Ansätzen wurden säulenchromatographisch
über Flash-Säulen getrennt: a) FM IV; hierbei
wurden 11 und 12 als Mischfraktion erhalten und
diese auf PSC-Platten (2 mm) mit FM VII ge-
trennt. Gesamtergebnis: 180 mg 11, 180 mg 12,
30 mg 13, 460 mg 14. b) Gradientenelution: begin-
nend mit FM VI, dann FM III, FM II, FM V, FM I;
hierbei wurde eine vollständige Trennung erzielt:
5 mg 11, 1 mg 12, 160 mg 13, 890 mg 14. Rr Werte
in FM II: 11: 0.71; 12: 0.61; 13: 0.17; 14: 0.29.
12: Ausb. a) 180 mg (18%); b) 1 mg (0.1%).
Gelb fluoreszierendes Pulver, das analysenrein an-
fiel. Schmp. 85-86 °C. - IR (KBr): 3080; 2950;
2850; 1680; 1605; 1565; 1490 cm“1. - MS (50 °C):
m/z (%) = 201 (100; M+); 200 (67); 186 (34); 172
(34); 160 (27); 158 (31); 145 (54); 132 (28); 130
(31); 118 (23); 105 (11); 91 (19); 77 (28). - 1H-
NMR (CDC13): (3 (ppm) = 7.93 (dd, 1H, 7-H,
-V8 7 = 7.8, 4/ 9 7 = 1.8); 7.41 (ddd, 1H, 9-H, V109 =
8 .6 , V8 9 = 7, 4J79 = 1.8); 6.93 (d, 1H, 10-H, V9 10 =
8 .6 ); 6.79 (d, 1H, 8 -H, V7 8 = 7.8, V9 8 = 7); 3.98
l-(2-Acetylphenyl)piperidin-2-on (14)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5] vgl. Darstel-
lung von 12. Ausb. a) 460 mg (43%); b) 890 mg
(83%). Weiße Kristalle aus Diisopropylether.
Schmp. 84-85 °C (Lit. [4] 84-85 °C).
-
MS
(100 °C): m/z (%) = 217 (18; M+); 202 (19); 174
(100); 161 (83); 146 (14); 133 (20); 132 (13); 130
(10); 105 (5); 91 (4); 77 (15); 43 (19). - 'H-NMR
(CDCI3): (3 (ppm) = 7.64 (dd, 1H, 3'-H, V = 7, 4J =
2.1); 7.54-7.33 (m, 2H, 4'-H, 5'-H); 7.19 (dd, 1H,
6 '-H, V - 7.1, 4J = 2); 3.72-3.57 (m, 2H, 6 -H2);
2.57-2.40 (m, 2H, 3-H2) überlagert 2.53 (s, 3H,
COCH3); 2.03-1.87 (m, 4H, 4-H2, 5-H2).
[2-(4-Methylpiperidin-l-yl)phenyl]ethanon (16)
Aus 7.81 g (56.5 mmol) 2-Fluoracetophenon,
6.72 g (67.8 mmol) 4-Methylpiperidin, 7.81 g (56.5
mmol) Kaliumcarbonat, 20 ml DMSO, analog [4,
7], Ausb. 9.6 g (78%). Gelbes Öl. Sdp. 150 °C/0.038
Torr (Luftbad). - IR (KBr): 3060; 3020; 2960;
2940; 2880; 2840;2800; 1670; 1590; 1570; 1480cm“'. -
MS (30 °C): m/z (%) = 217 (14; M+); 202 (18); 200
(13); 146 (14); 132 (24); 130 (16); 105 (17); 91 (22);
77 (54); 43 (100); 41 (64). - 'H-NMR (CDCI3): (3
(ppm) = 7.46-7.27 (m, 2H, 4-H, 6 -H); 7.10-6.89
(m, 2H, 3-H, 5-H); 3.15 (,d\ 2H, 2'-Heq, 6 '-Heq,
,J‘= 12); 2.75 (,t\ 2H, 2'-Hax, 6 '-Hax, ,J‘= 11) über-
lagert 2.65 (s, 3H, COCH3); 1.84-0.96 (m, 5H, 3'-
H2, 4'-H. 5'-H2) überlagert 0.99 (d, 3H, 4'-CH3,
-V = 4.4).
(dt, 1H, 1-Heq, 2J = 12.5, -Vax,eq = 2.1, -V
3.32 (tdd. 1H, 4a-Hax, X-Teil von ABX, VAX =
= 2.1);
II.4, V 4_Hax,4a-Hax = 11-4, VBX = 3.7, 'V4_Heq,4a_Hax =
3.3); 2.71 (dd, 1H, 5-Hb, 2JAB = 16.4, 37XB = 3.7)
überlagert 2.67 (td, 1H, 1-Hax, 2J = 12.5, Vax,ax =
12.5, Veqax = 3.2) überlagert 2.57 (dd, 1H, 5-HA,
27ba = 16.4, -VXA = 11-4); 1.88-1.37 (m, 6 H. 2-4-
H2). - 13C-NMR ( C D C I 3): ö (ppm)
=
193.72
(C-6 ); 152.77 (C-lOa); 135.39 (C-9); 127.83 (C-7);
120.91 (C-6 a); 117.70 (C-8 ); 113.88 (C-10); 57.68
(C-4a); 47.37 (C-l); 45.32 (C-5); 32.20 (C-4); 24.79
(*C-2); 23.40 (*C-3). Signalzuordnung aufgrund
C14H 19NO (217.3)
Ber. C 77.38, H8.81, N 6.45%,
Gef. C 77.08, H 8.85, N6.19%.
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H. Möhrle und M. Jeandree • Dehydrierung 4-substituierter Piperidine
81
[2-(4,4-Dimethylpiperidin-l-yl)phenyl]ethanon
(17)
(%) = 271 (38; M+); 256 (52); 254 (41); 210 (28);
174 (28); 160 (69); 158 (55); 146 (55); 132 (83); 130
(59); 105 (34); 91 (77); 77 (6 6 ); 41 (100). - >H-
NMR (CDCI3): d (ppm) = 7.46-7.26 (m, 2H, 4-H,
6 -H); 7.11-6.97 (m, 2H, 3-H, 5-H); 2.95 (,t\ 4H,
2'-H,, 4-H?, ,J‘ = 5.7); 2.65 (s, 3H, COCH3); 1.59
(,t‘, 4H, l'-H 2, 5'-H2, ,J‘ = 5.7); 1.52-1.30 (s br,
10H, 7 '-ll'-H 2).
Aus 7.41 g (53.6 mmol) 2-Fluoracetophenon,
7.28 (64.3 mmol) 4,4-Dimethylpiperidin, 7.41 g
(53.6 mmol) Kaliumcarbonat, 20 ml DMSO analog
16. Ausb. 11.0 g (89%). Gelbes Öl, das nach der
Entfernung von DMSO im Kugelrohr weiß auskri-
stallisierte. Schmp. 52 °C. - IR (KBr): 3060;
3020; 2960; 2910; 2860; 2820; 1670; 1590; 1560;
1470 cm"1. - MS (40 °C): m/z (%) = 231 (29; M+);
216 (32); 214 (26); 198 (33); 160 (24); 146 (30); 132
(46); 130 (35); 105 (24); 91 (40); 77 (8 6 ); 43 (71);
41 (100). - 'H-NMR (CDC13): ö (ppm) = 7.39-
7.25 (m, 2H, 4-H, 6 -H); 7.13-6.98 (m, 2H, 3-H,
5-H); 2.96 (,t\ 4H, 2'-H2, 6 '-H2, ,J‘ = 5.5); 2.65 (s,
3H, COCH3); 1.52 (,t‘, 4H, 3'-H2, 5'-H2, ,J‘ = 5.5);
0.99 (,s‘, 6 H, 2- [4'-CH3]).
C18H2SNO (271.2)
Ber. C 79.65, H 9.29, N5.16%,
Gef. C 79.89, H 9.50, N5.33%.
3-Methyl-l,2,3,4,4a,5-hexahydropyrido[l,2-aJ-
chinolin-6-on (2 0 )
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5]: 1.00 g (4.61
mmol) 16; 40 ml Wasser; 1 h. Hg-Abscheidung:
1.47 g (80% bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.). Das resultie-
rende Gemisch wurde säulenchromatographisch
getrennt (Kieselgel, Länge 47 cm, Durchmesser
3 cm) mit Gradientenelution: FM III, FM VII,
FM II, FM V, FM I. Dabei wurden erhalten: 50 mg
16, 110 mg 20, 40 mg 21, 430 mg 22. Rr Werte in
FM II: 16: 0.65; 20: 0.46; 21: 0.04; 22: 0.21.
20: Ausb. 110 mg (11%). Gelb fluoreszierendes
Pulver, das analysenrein anfiel. Schmp. 65-
67 °C. - IR (KBr): 3050; 2950; 2910; 2880; 2840;
1660; 1590; 1555; 1480 cm-1. - MS (60 °C): m/z
(%) = 215 (100; M+); 214 (74); 200 (36); 182 (10);
172 (44); 160 (39); 145 (61); 132 (36); 130 (31); 117
(34); 104 (25); 91 (37); 77 (95). - ‘H-NMR
(CDC13): <3(ppm) = 7.93 (dd, 1H, 7-H, V8 7 = 7.8,
479 7 = 2); 7.42 (ddd, 1H, 9-H, V 109 = 8.5, V8 9 = 7,
4J79 = 2); 6.94 (d, 1H, 10-H, V9 10 = 8.5); 6.80 (,t\
1H, 8 -H, V7 8 = 7.8, V9 8 = 7, Aj = 0.9); 3.71 (ddd,
1H, 1-Heq, 2J = 12.5, Vax,eq = 5, -Veq,eq = 2,5); 3.53
(tdd, 1H, 4a-Hax, X-Teil von ABX, VAX = 11,
C1sH21NO (231.3)
Ber. C 77.88, H 9.15, N 6.05%,
Gef. C 77.83, H 9.ll, N 6.04%.
[2-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyI]ethanon (18)
Aus 4.02 g (29.15 mmol) 2-Fluoracetophenon,
4.06 g (29.15 mmol) 8-Aza-spiro[4.5]decan, 4.03 g
(29.15 mmol) Kaliumcarbonat, 20 ml DMSO ana-
log 16. Nach der Reaktionszeit wurde im Kugel-
rohr zunächst DMSO bei 100 °C/0.06 Torr, dann
2-Fluoracetophenon bei 150 °C/0.058 Torr und an-
schließend bei 210 °C/0.007 Torr 18 destilliert.
Nach dem Erkalten kristallisierte die Substanz
aus. Ausb. 4.40 g (59%) 18. Hellgelbes Pulver.
Schmp. 46 °C. - IR (KBr): 3040; 2940; 2910; 2840;
2820; 1665; 1585; 1560; 1480 cm“1. - MS (60 °C):
m/z (%) = 257 (54; M+); 242 (63); 240 (54); 174
(37); 160 (89); 158 (80); 146 (98); 132 (100); 130
(8 6 ); 105 (63); 91 (77); 77 (91); 57 (49); 55 (6 6 ); 43
(74); 41 (100). - 'H-NMR (CDC13): (3 (ppm) =
7.46-7.28 (m, 2H, 4-H, 6 -H); 7.11-6.90 (m, 2H,
3-H, 5-H); 2.95 (,t\ 4H, 7'-H2, 9'-H2, ,J‘ = 5.5);
2.66 (s, 3H, COCH3); 1.85-1.37 (m, 12H, l'-4'-H 2,
6 '-H2, 10'-H2).
3A -H ax,4a-H ax = H>3^BX = 5, 3-/4. Heq.4a-Hax = 4); 2.91
(td, 1H, 1-Hax, 2J = 12.5, Vax.ax= 12.5, Veq,ax= 3,3);
2.63 (dd, 1 H, 5-Hb, 2JAb = 16.4, VXB = 5); 2.52 (dd,
1H, 5-Ha , 2JbA = 16.4, 3JxA = 11); 2.16-2.05 (m,
1H, 3-H); 2.01-1.54 (m, 4H, 2-H2, 4-H2); 1.07 (d,
2.5H, 3-CH3 von 20A, V = 7.2); 0.99 (d, 0.5H,
3-CH3 von 20B, V = 7.2). Aus der Integration über
3-CH3 folgt ein Diastereomerenverhältnis 20A:
20B von 83%:17%. - 13C-NMR (CDC13; DEPT):
ö (ppm) [20A/20B] = 193.68/193.90 (C-6 ); 152.92/
152.70 (C-lOa); 135.34 (C-9); 127.81 (C-7); 120.93
(C-6 a); 117.70 (C-8 ); 113.80/113.97 (C-10); 51.77/
57.34 (C-4a); 45.43/45.26 (*C-5); 41.54/47.18 (*C-
4); 37.96/40.67 (*C-1); 30.09/33.16 (*C-2); 24.62/
C17H23NO (257.4)
Ber. C 79.33, H 9.01, N 5.44%,
Gef. C 79.23, H 9.08, N5.49%.
[2-(3-Azaspiro[5.5]undec-3-yl)phenyl]ethanon
(19)
Aus 5.1 g (36.9 mmol) 2-Fluoracetophenon,
6 .8 g (44.2 mmol) 3-Aza-spiro[5.5]undecan, 5.1 g
(36.9 mmol) Kaliumcarbonat, 20 ml DMSO analog
18. Ausb. 7.42 g (74%) 19. Hellgelbe Kristalle. 30.00 (C-3); 16.34/21.77 (3-CH3). - UV (MeOH):
Schmp. 53 °C. - IR (KBr): 3060; 2920; 2840; 2810;
1680; 1590; 1570; 1490 cm"1. - MS (60 °C): m/z 238 nm (lg e = 4.38).
Amax - 375 nm (lg e = 3.58), 262 nm (lg e = 3.87),
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82
H. Möhrle und M. Jeandree • Dehydrierung 4-substituierter Piperidine
C14H 17NO (215.3)
3.3-Dimethyl-l,2,3,4,4a,5-hexahydropyrido[l,2-a]-
chinolin-6-on (23)
Ber. C 78.10. H 7.96, N6.51%,
Gef. C 77.89, H 8.08, N6.51%.
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5]: a) 1.00 g (4.33
mmol) 17; 40 ml Wasser; 1 h. Hg-Abscheidung:
3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[l,2-aJchinolin-
6-on (2 1 )
0.40 g (23% bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.). b) 1.00 g
(4.33 mmol) 17; 40 ml Wasser; 3 h. Hg-Abschei-
dung: 1.22 g (70% bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.). Die
resultierenden Gemische wurden säulenchromato-
graphisch mit einer Flash-Säule getrennt; Gradien-
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5] vgl. Darstel-
lung von 20. Ausb. 40 mg (4%). Weiße Kristalle
aus Methylenchlorid/Ether. Schmp. 180 °C. - IR
(KBr): 3100; 3060; 2960; 2920; 2860; 1620; 1590; tenelution: FM III, FM II, FM V, FM I. Dabei wur-
den erhalten: a) 780 mg 17, 70 mg 23, 20 mg 24,
60 mg 25. b) 330 mg 17, 120 mg 23, 30 mg 24, 300
77 (75); 57 (82); 55 (76); 43 (94); 41 (100). - !H- mg 25. Rr Werte in FM II: 17: 0.65; 23: 0.46; 24:
1565; 1540; 1490 c m '1. - MS (140 °C): m/z (%) =
213 (47; M+); 185 (27); 143 (43); 115 (20); 105 (14);
0.04; 25: 0.21.
NMR (CDC13): (3(ppm) = 8.46 (dd, 1H, 7-H, V =
8.1, 4J = 1.1); 7.68-7.26 (m, 3H, 8-10-H); 6.11 (s,
1 H, 5-H); 4.25 (ddd, 1H, 1-Heq, V = 10, 3Jaxeq =
6.1, Veqeq = 3.5); 3.95 (td, 1H, 1-Hax, V = 10,
Vax, x= 10, V eq.ax = 5.2); 2.97 (ddd, 1 H, 4-Heq, V =
15.8,V ax,eq - 5, V 2_Heq.eq = 2.5); 2.80-1.56 (m, 4H,
2-H2, 3-H, 4-Hax); 1.14 (d, 3H, 3-CH3, V = 5.9).
23: Ausb. a) 70 mg (7%); b) 120 mg (12%). Gelb
fluoreszierendes Pulver, das analysenrein anfiel.
Schmp. 73 °C. - IR (KBr): 3060; 2960; 2910; 2840;
1660; 1600; 1560; 1485 c irr1. - MS (40 °C): m/z
(%) = 230 (19); 229 (93; M+); 228 (70); 214 (41);
201 (15); 196 (17); 186 (19); 172 (100); 158 (23);
146 (81); 132 (32); 130 (37); 117 (36); 77 (64); 41
(73). - 'H-NMR (CDC13): (3(ppm) = 7.93 (dd, 1H.
7-H. 3/ 8 7 = 7.9, % 7 = 1.8); 7.41 (ddd, 1H, 9-H,
3/ 109= 8 .6 , -V8 9 = 7, 4J19 = 1.8); 6.93 (d, 1H, 10-H,
3Jgio = 8 .6 ); 6.79 (ddd, 1H, 8 -H, V7 8 = 7.9,3Jg8 = 7,
4/ 10.8 = 0.7); 3.74 (ddd, 1H, 1-Heq, 2J = 12.6,
-Vax,eq = 4.9, 3Jeq.eq = 2.4); 3.45 (dddd, 1H, 4a-Hax,
X-Teil von ABX, Vax = 12.2, V4.Hax,4a-Hax = 10,
C14H 15NO (213.3)
Ber. C 78.84, H 7.09, N 6.57%,
Gef. C 78.57, H7.10, N6.50%.
1-(2-Acetylphenyl)-4-methylpiperidin-2-on (22)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5] vgl. Darstel-
lung von 20. Ausb. 430 mg (40%). Weiße Kristalle
aus Diisopropylether. Schmp. 37 °C. - IR (KBr):
3060; 2940; 2860; 1675; 1635; 1590; 1565; 1470
cm^1. - MS (50 °C): m/z (%) = 231 (2; M+); 216
V4-Heq.4a-Hax =
1-Hax, 2J = 12.6, 37ax,ax - 12.9, 3/ eq,ax = 3.8); 2.60
( d d , 1H, 5-Hb, 2Jab = 16.4, 3JXB = 3.9); 2.50 ( d d ,
^BX = 3.9); 2.84 (,td\ 1H,
(2); 188 (100); 174 (4); 161 (14); 146 (29); 133 (38); 1H, 5-Ha , 27 Ba = 16.4, VXA = 12.2); 1.64 ( , t d \ 1H,
77 (32); 43 (57). - 'H-NMR (Pyridin-d5): ö 2-Hax, 2J= 13.1, 3/ ax.ax = 12.9, Veq,ax = 4.9); 1.57-
1.51 (m, 1H, 2-Heq); 1.48-1.41 (m, 2H, 4-H2); 1.00
(s, 3H, 3-CH3 [*eq]); 0.99 (s, 3H, 3-CH3 [*ax]). Die
Zuordnung erfolgte aus den 'H /H - und 'H ,I3C-
Korrelationen, für * aus den 13C-NMR-Daten dar-
aus. - 13C-NMR (CDC13; DEPT): d (ppm) =
193.68 (C-6 ); 152.72 (C-lOa); 135.30 (C-9); 127.85
(C-7); 120.94 (C-6 a); 117.76 (C-8 ); 113.72 (C-10);
53.37 (C-4a); 45.57 (C-5); 45.35 (C-4); 43.19 (C-l);
37.43 (C-2); 32.19 (3-CH3 [eq]); 28.43 (C-3); 22.86
(3-CH3 [ax]). - UV (MeOH): Amax = 375 nm (lg
e = 3.60), 263 nm (lg £ = 4.03), 237 nm (lg £ =
(ppm) = 7.70 (dd, 1 H, 3'-H, V = 8 , 4J = 1.5); 7.48
(ddd, 1 H, 5'-H, V = 8 , V = 7.5, V = 1.5); 7.31 (,d‘,
IH, 4'-H, ,J‘ = 7.5) überlagert 7.29 (,dd‘, 1H, 6 '-H,
V = 8 , 4J = 1.5); 3.68 (td, 1H, 6 -Hax, 2J = 11.3,
Vax,ax = 11.3, Veq.ax = 5); 3.55 (ddd, 1H, 6 -Heq, 2J =
II.3, Vax.eq = 5.5, Veq,eq = 3.5); 2.61-2.52 (m, 1H.
3-Heq); 2.57 (s, 3H, COCH3); 2.05 (dd, 1H, 3-Hax,
2J = 17, Vaxax - 10,7); 1.99-1.85 (m, 1H, 4-Hax);
1.71 (dddd, 1H, 5-Heq, 2J = 11, V 4.Hax,eq = 6.5,
^ 6-H ax,eq
=
5 , V 6. H eq.eq ~_3-5); 1.50 (tdd, 1H, 5-Hax,
J
~
H > ^4-Hax.ax — 1 3 , '«/ft-Hax.ax
~
H > -^ö-Heq.ax —
5.5); 0.85 (d, 3H, 4-CH3(eq), V = 6.5). - 13C-NMR 4.03).
(Pyridin-ds): <5 (ppm) = 200.16 (COCH3); 169.60
C,,H 19NO (229.3)
(C-2); 141.52 (C-l'); 138.55 (C-2'); 132.37 (C-5');
128.53 (C-3'); 128.25 (C-6 '); 127.23 (C-4'); 51.01
(C-6 ); 41.29 (C-3); 31.14 (C-5); 28.92 (COCH3);
28.06 (C-4); 20.99 (4-CH3). Signalzuordnung auf-
grund von 'H ,13C-Korrelationen.
Ber. C 78.56, H 8.35, N 6 ,ll% ,
Gef. C 78.27, H 8.17, N5.97%.
3.3-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[l,2-a]chino-
lin-6-on (24)
C14H 17N 0 2 (231.3)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5] vgl. Darstel-
lung von 23. Ausb. a) 20 mg (2%); b) 30 mg (3%).
Ber. C 72.70, H 7.41, N 6.06%,
Gef. C 72.70, H7.61, N 6.05%.
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83
H. M öhrle und M. Jeandree • D ehydrierung 4-substituierter Piperidine
Weiße Kristalle aus Diisopropylether. Schmp. 3J9 8 =7); 3.83 (ddd, 1H, l-Heq,2/= 12.4, Vaxeq = 4.4,
153 °C. - IR (KBr): 2940; 2850; 1620; 1600; 1590;
1570; 1540; 1490 cm-1. - MS (100 °C): m/z (%) =
227 (98; M+); 199 (40); 184 (20); 171 (44); 143
(100); 77 (32); 44 (80). - 'H-NMR (CDC13): (3
(ppm) = 8.48 (dd, 1H, 7-H, 3J = 7.1,4J = 2.2); 7.75-
7.15 (m, 3H, 8-10-H); 6.13 (s, 1H, 5-H); 4.12 (,t\
2H, 1-H2, J ' = 6 .8 ); 2.70 (,s‘, 2H, 4-H2); 1.93 (,t‘,
3Jcq.eq = 2.6); 3.39 (tdd, 1H, 4a-H, X-Teil von ABX,
JaX = 11.4, V 4_Hax.4a-Hax = 11-4, V4_Heq4a. Hax = 5.8,
VBX = 4.8); 2.78 (td. 1H, 1-Hax, 2J = 12.4, Vax.ax =
12.4, Veqax = 4.1); 2.65 (dd, 1H, 5-HB, 2JAB = 16.5,
VXB= 4.8); 2.53 (dd, 1H, 5-HA,2/ BA= 16.5, VXA =
11.4); 1.81-1.39 (m, 12H, 2-H,, 4-H2, 2'-5'-H2). -
13C-NMR (CDC13; DEPT): (3 (ppm) = 193.68
2H. 2-H2, ,J‘ = 6 .8 ); 1.10 (,s\ 6 H, 2-[3-CH3]). (C-6 ); 152.77 (C-lOa); 135.32 (C-9); 127.83 (C-7);
120.94 (C-6 a); 117.74 (C-8 ); 113.88 (C-10); 54.71
C,,H 17NO (227.3)
(C-4a); 45.50 (C-5); 44.43 (*C-4); 43.99 (*C-1);
Ber. C 79.26, H 7.54, N6.16%,
41.53 (*C-5'); 40.35 (C-3); 36.08 (#C-2 ); 33.20
Gef. C 79.52, H 7.61, N6.13%.
(#C-2'); 24.77 (°C-3'); 23.68 (°C-4').
-
UV
(MeOH): Amax = 375 nm (lg e = 3.63), 262 nm
(lg = 3.94), 238 nm (lg = 4.43).
l-(2-Acetylphenyl)-4,4-dimethylpiperidin-2-on (25)
e
e
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5] vgl. Darstel-
lung von 23. Ausb. a) 60 mg (6 %); b) 300 mg
(28%). Weiße Kristalle aus Diisopropylether.
Schmp. 83 °C. - IR (KBr): 3070; 2940; 2890; 2870;
1685; 1640; 1595; 1565; 1485 cm"1. - MS (80 °C):
m/z (%) = 245 (1; M+); 230 (2); 202 (100); 188 (6 );
160 (14); 146 (26); 133 (17); 132 (13); 130 (10); 77
(18); 43 (34). - 'H-NMR (CDC13): ö (ppm) = 7.63
(dd, 1H, 3'-H, 3J = 7.6, 4J = 1.6); 7.52 (ddd, 1H,
5'-H, 3J = 7.6, V = 7.2, 4J = 1.6); 7.36 (ddd, 1H,
4'-H, 3J = 7.6, 3J = 7.2, 4J = 1.5); 7.20 (dd, 1H,
6 '-H, -V = 7.6, 4J = 1.5); 3.69 (,t\ 2H, 6 -H2, ,J‘ =
6.3); 2.54 (s, 3H, COCH3); 2.26 (,s‘, 2H, 3-H2); 1.79
(,t‘, 2H, 5-H2, ,J‘ = 6.3); 1.14 (,s‘, 6 H, 2-[4-CH3]).
C17H71NO (255.4)
Ber. C 79.96, H 8.29, N 5.49%,
Gef. C 80.13, H 8.29, N5.40%.
(1,2,3,4-Tetrahydropyrido[l,2-a]chinoIin-3-spiro-
V-cyclopentan)-6-on (27)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5] vgl. Darstel-
lung von 26. Ausb. 20 mg (2%). Weiße Kristalle
aus Ether. Schmp. 186 °C. - IR (KBr): 3090; 2960;
2850; 1620; 1590; 1570; 1540; 1490 cm-'. - MS
(150 °C): m/z (%) = 254 (5); 253 (13; M+); 252 (3);
198 (53); 172 (72); 144 (26); 132 (18); 79 (44); 77
(100); 41 (47). - 'H-NMR (CDC13): ö (ppm) =
8.47 (dd, 1H, 7-H, V = 8.4, 4/= 1.1); 7.67-7.26 (m,
3H, 8-10-H); 6.11 (s, 1H, 5-H); 4.12 (,t\ 2H, 1-H2,
,J‘ = 6 .6 ); 2.78 (,s\ 2H, 4-H2); 2.04 (,t\ 2H, 2-H2,
,J‘ = 6 .6 ); 1.92-1.41 (m, 8 H, 2'-5'-H2).
C15H19N 02 (245.3)
Ber. C73.44, H7.81, N5.71%,
Gef. C 73.21, H 7.75, N5.53%.
(l,2,3,4,4a,5-Hexahydropyrido[l,2-a]chinolin-
3-spiro-l’-cyclopentan)-6-on (26)
C17H 19NO (253.3)
Ber. C 80.60, H 7.56, N5.53%,
Gef. C 80.31, H 7.47, N 5.63%.
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5]: 1.00 g (3.89
mmol) 18; 40 ml Ethanol/Wasser (1 + 1); 3 h. Hg-
Abscheidung: 1.12 g (72% bez. auf 4 Oxid.- 8-(2-Acetylphenyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7-on (28)
Äquiv.). Das resultierende Gemisch wurde säulen-
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5] vgl. Darstel-
chromatographisch mit einer Flash-Säule getrennt;
lung von 26. Ausb. 440 mg (42%). Weißes Pulver
Gradientenelution: FM VIII, FM IX, FM II,
aus
Diisopropylether/Petrolether
(40/60 °C).
FM X. Dabei wurden erhalten: 80 mg 18, 370 mg
26, 20 mg 27, 440 mg 28. Rr Werte in FM X: 18:
0.76; 26: 0.70; 27: 0.14; 28: 0.31.
Schmp. 63 °C. - IR (KBr): 3050; 2920; 2850; 1680;
1640; 1590; 1570; 1480 cm“1. - MS (90 °C): m/z
(%) = 271 (2; M+); 256 (2); 229 (13); 228 (100);
161 (16); 146 (26); 133 (20); 130 (13); 77 (11); 43
(15). - 'H-NMR (CDC13): (3 (ppm) = 7.69-7.12
(m, 4H, arom. H); 3.67 (,t\ 2H, 9-H2, ,J‘ = 6.3);
2.53 (s, 3H, COCH3); 2.35 (,s‘, 2H, 6 -H2); 1.95-
1.49 (m, 8 H, l-4-H 2); 1.88 (,t\ 2H, 10-H,, ,J‘ =
6.3).
26: Ausb. 370 mg (37%). Gelb fluoreszierendes
Pulver, das analysenrein anfiel. Schmp. 65 °C. -
IR (KBr): 3040; 2920; 2860; 2800; 1660; 1590; 1555;
1480 c irr1. - MS (70 °C): m/z (%) = 256 (23); 255
(91; M+); 254 (82); 174 (6 8 ); 172 (77); 158 (100);
146 (64); 132 (45); 130 (45); 118 (36); 91 (27); 77
(36); 41 (50). - 'H-NMR (CDC13): (3 (ppm) = 7.94
(dd, 1H, 7-H, 378 7 = 7.8, % 7 = 1.8); 7.42 (ddd, 1H,
9-H, V109 = 8 .6 , V8 9 = 7, 477 9 = 1.8); 6.94 (d, 1H,
10-H, -V910 = 8 .6 ); 6.80 (,t\ 1H, 8 -H, -V7 8 = 7.8,
C17H?1N 0 7 (271.4)
Ber. C 75.25, H 7.80, N 5.16%,
Gef. C 75.14, H 8.07, N5.27%.
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84
H. M öhrle und M. Jeandree ■D ehydrierung 4-substituierter Piperidine
20 ml N-Methylacetamid/Wasser (1 + 1); 5 h. Hg-
Abscheidung: 0.50 g (67% bez. auf 4 Oxid.-
Äquiv.). Die aus den Ansätzen resultierenden Ge-
mische wurden säulenchromatographisch mittels
Flash-Säule getrennt; Gradientenelution: FM II,
FM X, FM I. Dabei wurden analysenrein erhalten:
b) 500 mg 29, 50 mg 30. c) 330 mg 29, 150 mg 30.
tfr Werte in FM II: 29: 0.67; 30: 0.07.
30: Ausb. a) 20 mg (2%). b) 50 mg (8 %). c) 150
mg (30%). Weiße Kristalle aus Ether. Schmp.
192 °C. - IR (KBr): 3090; 3020; 2910; 2850; 1615;
1590; 1570; 1540; 1490 cm-1. - MS (160 °C): m/z
(%) = 268 (6 ); 267 (28; M+); 266 (4); 224 (31); 212
(24); 198 (76); 172 (100); 144 (59); 143 (57); 132
(28); 115 (27); 108 (23); 84 (82); 77 (25); 41 (45). -
‘H-NMR (CDCU): <3 (ppm) = 8.47 (dd, 1H, 7-H,
-Vs7 = 8 , 4J97 = 1.6); 7.65 (ddd, 1H, 9-H, 3Jlog =
8 .6 , 3J89 = 6 .8 , % 9 = 1.6); 7.55 (d, 1H, 10-H,
-V910 = 8 .6 ); 7.43-7.35 (m, 1H, 8 -H); 6.17 (s, 1H,
5-H); 4.11 (,t\ 2H, 1-H2, ,J‘ = 6.7); 2.74 (,s‘, 2H,
4-H2); 1.98 (,t\ 2H, 2-H?, ,J‘ = 6.7); 1.62-1.25 (m,
10H, 2 '-6'-H 2).
(1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyrido[l,2-aJchinoIin-
3-spiro-l'-cyc!ohexan)-6-on (29)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5]: 1.00 g (3.69
mmol) 19; 40 ml Ethanol/Wasser (1 + 1); 3 h. Hg-
Abscheidung: 0.97 g (6 6 % bez. auf 4 Oxid.-
Äquiv.). Das resultierende Gemisch wurde säulen-
chromatographisch mit einer Flash-Säule getrennt;
Gradientenelution: FM VIII, FM IX, FM VII,
FM II, FM X, FM I. Dabei wurden erhalten: 80
mg 19, 320 mg 29, 20 mg 30, 280 mg 31. Rr Werte
in FM X: 19: 0.85; 29: 0.53; 30: 0.17; 31: 0.44.
29: Ausb. 320 mg (32%). Gelb fluoreszierendes
Pulver, das analysenrein anfiel. Schmp. 117 °C. -
IR (KBr): 3020; 2910; 2830; 1665; 1590; 1565; 1480
cm -1. - MS (120 °C): m/z (%) = 270 (16); 269 (75;
M+); 268 (44); 164 (75); 162 (100); 146 (98); 130
(63); 118 (5); 104 (23); 77 (50). - !H-NMR
(CDC13): (5 (ppm) = 7.94 (dd, 1H, 7-H, -V8 7 = 7.8,
%
7 = 1.8); 7.42 (ddd, 1H, 9-H, 3J 109 = 8 .6 , 3/ 8 9 =
7, 4/ 7 9 - 1.8); 6.93 (d, 1H, 10-H, 3/ 910 - 8 .6 ); 6.80
(,t\ 1H, 8 -H, V7 8 = 7.8, 3i 9 8 = 7); 3.70 (ddd, 1H,
1-Heq, 2J = 12.7, 3/ ax.eq = 5, 3/ eq,eq = 3.3); 3.47
(tdd, 1H, 4a-H, X-Teil von ABX, VAX = 11.4,
C18H21NO (267.4)
Ber. C 80.86, H 7.92, N 5.24%,
Gef. C 80.59, H 8.08, N 5.15%.
3A -H ax,4a-H ax = H-4, VßX = 5, 3-/4-Heq,4a-Hax = 3.3);
2.84 (td, 1H, 1-Hax, 2J = 12.7,3Jax,ax = 12.7, 3/ eq.ax =
3.4); 2.61 (dd, 1 H, 5-HB, 2JbA = 16.4, Vxb = 5); 2.51
(dd, 1H, 5-HA, 2JbA = 16.4, VXA = 11.4); 1.91-
1.26 (m, 14H, 2-FF, 4-H2, 2'-6'-H 2). - 13C-NMR
(CDC13; DEPT): (3 (ppm) = 193.77 (C-6 ); 152.92
(C-10a); 135.31 (C-9); 127.83 (C-7); 120.91 (C-6 a);
117.74 (C-8 ); 113.67 (C-10); 52.51 (C-4a); 45.84
(C-5); 43.27 (C-4); 42.31 (C-l); 40.94 (*C-6 '); 34.87
(*C-2); 30.90 (*C-2'); 30.70 (C-3); 26.58 (#C-4');
21.41 (#C-3'); 21.29 (#C-5'). Signalzuordnung
durch 'H/^C-Korrelation. - UV (MeOH): ^max =
376 nm (lg e = 3.62), 268 nm (lg e = 5.00), 245 nm
(lg £ = 4.75).
3-(2-Acetylphenyl)-3-azaspiro[5.5]undecan-2-on
(31)
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [5] vgl. Darstel-
lung von 29. Ausb. 280 mg (27%). Weißes Pulver
aus
Diisopropylether/Petrolether
(40/60 °C).
Schmp. 57 °C. - IR (KBr): 3020; 2910; 2840; 1685;
1635; 1590; 1480 cm"1. - MS (90 °C): m/z (%) =
285 (0.5; M+); 270 (0.8); 242 (100); 161 (18); 146
(38); 133 (28); 130 (18); 77 (8 ), 43 (10). - 'H-NMR
(CDC13): ö (ppm) = 7.69-7.12 (m, 4H, arom. H);
3.65 (,t\ 2H, 4-H2, ,J‘ = 6.2); 2.53 (s, 3H, COCH,);
2.30 (,s\ 2H, 1-H2); 1.85 (,t\ 2H, ,J‘ = 6.2); 1.72-
1.31 (s br, 10H, 7 -ll-H 2).
C18H23NO (269.4)
Ber. C 80.26, H8.61, N5.20%,
Gef. C 80.10, H 8.35, N5.14%.
C18H23N 0 2 (285.4)
Ber. C 75.76, H 8.12, N4.91%,
Gef. C 75.88, H 8.26, N5.07%.
(1,2,3,4-Tetrahydropyrido[l,2-a]chinolin-3-spiro-
1'-cyclohexan)-6-on (30)
Dank
Darstellung durch Hg(II)-EDTA-Dehydrierung
[5] von 19 und 29. a) Aus 19 vgl. Darstellung von
29. b) 600 mg (2.23 mmol) 29; 24 ml Ethanol/Was-
Wir danken den Herren Prof. Dr. E. Breitmaier,
Universität Bonn, Dr. J. Kurz und Dr. P. Schmitt,
Bayer AG, für die Aufnahme von NMR-Korrela-
ser (1 + 1); 7 h. Hg-Abscheidung: 0.46 g (52% bez. tionsspektren und dem Fonds der Chemischen In-
auf 4 Oxid.-Äquiv.). c) 500 mg (1.86 mmol) 29; dustrie für die Förderung dieser Arbeit.
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H. Möhrle und M. Jeandree • D ehydrierung 4-substituierter Piperidine
85
[5] H. Möhrle, M. Jeandree, Z. Naturforsch. 52b, 72
[1] H. Möhrle, S. Mayer, Arch. Pharm. (Weinheim) 306,
(1997).
209 (1973).
[6] M. Jeandree, Dissertation, Universität Düsseldorf
(1992).
[7] H. Bader, A. R. Hansen, F. J. McCarty, J. Org.
Chem. 31, 2319 (1966).
[2] H. Möhrle, J. Mehrens, Z. Naturforsch. 53b, 1369
(1998).
[3] H. Möhrle, M. Jeandree, Z. Naturforsch. 54b, 1577
(1999).
[4] H. Möhrle, J. Gerloff, Arch. Pharm. (Weinheim)
312, 219 (1979).
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