Synthesis and chemical reactions of 1-cyano-1- isocyanoalkylphosphonic acid esters

Article abstract of DOI:10.1055/s-2000-6315

1-Cyano-1-isocyanoalkylphosphonic acid esters 4 were synthesized starting from cyanoalkyl-phosphonic acid esters 1 by amination and formylation followed by dehydration with trichloromethylchloroformate (diphosgene) and triethylamine at low temperatures. B

Full text of DOI:10.1055/s-2000-6315

PAPER
1101
Synthesen und chemische Reaktionen von 1-Cyano-1-isocyanoalkyl-
phosphonsäureestern
Joachim R. Simon, Richard Neidlein*
Pharmazeutisch-Chemisches Institut der Universität Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 364, D-69120 Heidelberg, Germany
Fax +49(6221)9546430; E-mail: richard.neidlein@urz.uni-heidelberg.de
Received 4 February 2000
Herrn Kollegen Günter Halmchen, Heidelberg, mit den besten Wünschen zum 60. Geburtstag gewidmet.
alkylphosphonsäureester 4a-h konnten wir die Kette de-
rart trifunktionalisierter Kohlenstoffatome um ein neues
Glied erweitern. Analog der von Ugi et al.10,11 beschrie-
benen Methode wurden die 1-Cyano-1-(formyl-ami-
Abstract: 1-Cyano-1-isocyanoalkylphosphonic acid esters 4 were
synthesized starting from cyanoalkyl-phosphonic acid esters 1 by
amination and formylation followed by dehydration with trichlo-
romethylchloroformate (diphosgene) and triethylamine at low tem-
peratures. Bromination of 4 gave 1,1-(dibromomethylideneamino)- do)alkylphosphonsäureester 3a-h in Dichlormethan mit
1-cyanophosphonic acid esters 5.
Triethylamin und Diphosgen zur Reaktion gebracht und
die Isonitrile 4a-h erhalten. Bei Reaktionstemperaturen
von -78 °C erhielten wir dabei die besten Ausbeuten. Im
Gegensatz zu den Carbonsäureestern gelang es uns, mit
dieser Methode auch die entsprechenden Cyano(isocy-
ano)methyl-phosphonsäureester (4a,b, R' = H) zu isolier-
en. Verglichen mit den an Carbonsäureestern gemachten
Beobachtungen9 weist dieser Befund das am a-Kohlenst-
offatom vorhandene Proton bei Phosphonsäurestern als
weniger acide aus.
Key words: 1-cyano-1-isocyanoalkylphosphonic acid esters, 1,1-
(dibromomethylideneamino)-1-cyanophosphonic acid esters, Ugi -
reaction
Aufgrund ihres enormen synthetischen Potentials geben
Verbindungen, die - wie 1,1-Diisocyanomethan1 - zwei
Isocyanogruppen oder eine Cyano- und eine Isocyan-
ogruppe am gleichen Kohlenstoffatom tragen, seit ihrer
ersten erfolgreichen Synthese in den Jahren 19641a,1b bzw.
19752 Anlaß zu eingehenderen Untersuchungen1b,2-7. So
lassen sich ausgehend von dieser Substanzklasse in ein-
facher Weise 2-Oxazolin-4-carbonitrile2, 5-Alkoxy3- und
5-Alkylthio-4-alkylimidazole3,6 sowie 4-Alkyl-5-amino-
thiazole3 darstellen. Allein die geringe Stabilität sowie die
Tatsache, daß 1-Cyano-1-isocyanoalkane - wie das vor
kurzem von Lenz et al.8 isolierte Isocyanoacetonitril -
trotz aufwendiger Synthese nur in niedrigen Ausbeuten
zugänglich sind, standen einer breiteren Anwendung im
Wege2. Mit den 1-Cyano-1-isocyanocarbonsäureestern
beschrieb Neidlein et al.9 kürzlich eine neue Verbindung-
sklasse, die am geminalen C-Atom neben der Cyano- und
Isocyanogruppe eine dritte Funktionalität trägt. Durch
Synthese der bis dato unbekannten 1-Cyano-1-isocyano-
Schema 1 zeigt die Synthese der Isocyanide 4a-h ausge-
hend von den Cyanomethylphosphon-säureestern 1a,b,
welche durch Umsetzung mit Natriumhydrid12 und einem
Alkyliodid zu den entsprechenden Cyanoalkylphosphon-
säureestern 1c-h umgesetzt wurden. Die Einführung der
Aminogruppe13b erfolgte durch Umsetzung mit
Chloramin13 bei -78 °C. Die Formylierung der Ami-
nogruppe gelang mit Formylacetat (Ameisensäureessig-
säureanhydrid)14
befriedigenden Ausbeuten.
bei
tiefen
Temperaturen
in
Die mit Diphosgen erhaltenen 1-Cyano-1-isocyanoalkyl-
phosphonsäureester 4a-h sind charakteristisch riechende,
farblose bis gelbfarbene Öle, die sich in Reinsubstanz
spontan unter Orangefärbung zersetzen. Gegenüber
Scheme 1
Synthesis 2000, No. 8, 1101–1108 ISSN 0039-7881 © Thieme Stuttgart · New York

1102
J. R. Simon, R. Neidlein
PAPER
Wasser erweisen sie sich als äußerst hydrolyse- Umsetzung von 3a,b mit Diphosgen eine schlagartige
empfindlich und reagieren unter partieller Zersetzung zu Verfärbung der blaßgelben Lösung nach dunkelrot, was
den Formylamidoverbindungen 3a-h zurück. Lösungen auf eine vollständige Zersetzung des Isocyanids schließen
der Isonitrile in Dichlormethan, Ether oder Aceton über ließ. Nach chromatographischer Aufarbeitung erhielten
Natriumsulfat bzw. Molsieb sind dagegen bei Raumtem- wir jedoch jeweils gelbe Öle, die anhand ihrer NMR-Sig-
peratur mehrere Stunden, bei -20 °C mehrere Wochen nale eindeutig als Isocyanide 4a und 4b identifiziert wer-
haltbar.
den konnten. Der saure Charakter des
am
a-Kohlenstoffatom sitzenden Protons ist bei den Cy-
ano(isocyano)methylphosphonsäureestern daher geringer
als bei den 1-Cyano-1-isocyanocarbonsäureestern ein-
zustufen.
Die Struktur und Existenz der in Lösung isolierten
Verbindungen 4a-h ließ sich anhand der erhaltenen spe-
ktroskopischen Daten sicher belegen. Im IR-Spektrum
sind die Signale der Cyanogruppe um 2250 cm-1 und der
Isocyanogruppe um 2130 cm-1 als scharfe Banden erken- Daß Isocyanide leicht Halogene wie Chlor15,16 oder
nbar. Analog den von Schöllkopf et al.2 an Isocyanoaceto- Brom16,17 unter Bildung der entsprechenden Dihalogen-
nitril bzw. von Neidlein et al.9 an 1-Cyano-1- methylidenaminoverbindungen addieren, ist seit langem
isocyanocarbonsäureestern gemachten Beobachtungen ist bekannt. Um die Existenz der Cyano(isocyano)methyl-
das Signal der Isocyanogruppe bei den alkylierten Phos- phosphonsäureester 4a,b anhand ihrer Reaktionen nach-
phonsäureestern 4c-h stark, das Signal der Cyanogruppe zuweisen, wurden beide Verbindungen als Lösungen in
dagegen sehr schwach. Umgekehrt verhält es sich bei den Ether und Dichlormethan bei -10 °C mit einer Lösung
nicht alkylierten Phosphonsäurestern 4a,b, die ein starkes von Brom in Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt. In akzept-
Cyano-, aber ein schwaches Isocyano-Signal aufweisen. ablen Ausbeuten und hoher Reinheit erhielten wir die 1-
Um eine partielle Zersetzung der empfindlichen Isonitrile (Dibromomethylidenamino-1-cyanophosphonsäureester
durch das Entfernen des Lösungsmittels zu vermeiden, 5a,b. Die vermutete Struktur der Verbindungen sowie
wurden die spektroskopischen Untersuchungen in nicht- ihre elementare Zusammensetzung wurde durch spek-
deuteriertem Aceton oder einer Mischung aus undeuteri- troskopische Untersuchungen und hochaufgelöste Mas-
ertem und deuteriertem Aceton vorgenommen. senspektrometrie bestätigt.
Abgesehen von einer etwas schlechteren Spektrenqualität
konnte durch dieses Vorgehen die Existenz der quar-
tären Isonitril-Kohlenstoffatome anhand ihrer Signale um
Die Dibrommethylenamine 5a,b stellen gelbe Öle dar, die
sich in Lösung bei -20 °C mehrere Wochen unzersetzt
halten lassen. In Reinsubstanz beobachteten wir dagegen
160 ppm eindeutig bewiesen werden. Die elementare
schon innerhalb weniger Stunden Zersetzung unter Frei-
Zusammensetzung der instabilen Verbindungen 4a-h
setzung von Bromwasserstoff und Brom.
wurde abschließend durch hochaufgelöste Massenspek-
Wie unsere Untersuchungen gezeigt haben, lassen sich
trometrie (HRMS) bestimmt.
neben den bekannten 1-Cyano-1-isocyanocarbon-
Neben den alkylsubstituierten Verbindungen 4c-h konn-
ten wir mittels beschriebenem Verfahren auch die Cy-
ano(isocyano)methylphosphonsäureester 4a,b darstellen.
Verglichen mit den Befunden an Carbonsäureestern9 er-
schien deren Synthese im Vorfeld als fraglich, mußte
doch dem Wasserstoffatom am tertiären Kohlenstoffatom
eine gewisse Acidität entsprechend Schema 2 zuge-
sprochen werden. Tatsächlich beobachteten wir nach der
säureestern9 auch die präparativ nicht weniger interessan-
ten 1-Cyano-1-isocyanoalkylphosphonsäureester in be-
friedigenden Ausbeuten darstellen. Basierend auf ihrer
hohen Funktionalisierung sollte diese Verbindungsklasse
einen neuen und wertvollen Baustein in der Heterocy-
clenchemie darstellen; erste Untersuchungen sind derzeit
im Gange.
Scheme 2
Synthesis 2000, No. 8, 1101–1108 ISSN 0039-7881 © Thieme Stuttgart · New York

PAPER
Synthesen und chemische Reaktionen von 1-Cyano-1-isocyanoalkylphosphonsäureestern
1103
3
Alle Arbeiten wurden in ausgeheizten Apparaturen durchgeführt.
Die verwendeten Lösungsmittel wurden nach üblichen Methoden
gereinigt und getrocknet (Et2O und THF über Kalium/Benzophe-
non, CH2Cl2 über CaH2, EtOH über Mg, Toluol über Kalium).
1H NMR- und 13C NMR-Spektren wurden mit den Spektrometern
WM 250 (250 MHz für 1H und 62.89 MHz für 13C; Firma Bruker,
Karlsruhe) oder XL 300 (300 MHz für 1H und 75.43 MHz für 13C;
Firma Varian, Bremen) aufgenommen und beziehen sich auf den
Standard TMS. IR-Spektren wurden mit dem Spektrometer PE
1600 FT-IR (Firma Perkin-Elmer, Überlingen), Massenspektren
(70 eV) (EI, FAB, HRMS) am MAT 311 (Firma Varian, Bremen)
gemessen. Schmelzpunkte wurden mit einem Schmelzpunkt-Mik-
roskop der Firma Reichert, Wien, bestimmt und sind nicht korri-
giert. Zur Aufnahme der C-H-N-Elementaranalysen diente der au-
tomatische Mikroanalysator Foss-Heraeus Vario EL (Firma Herae-
us, Hanau). Säulenchromatographie erfolgte über Kieselgel
(0.063-0.200 mm) der Firma ICN-Biomedicals, Eschwege,
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel-Fertigfolien POLY-
GRAM® SIL G/UV254 und Al2O3 (Firma Macherey-Nagel, Düren).
Von allen beschriebenen Verbindungen wurden korrekte Element-
aranalysen bzw. HRMS-Werte erhalten.
13C NMR (CDCl3): d = 16.2 (d, JPC = 5.7 Hz, CH2CH3), 33.1 (d,
2JPC = 4.1 Hz, PhCH2), 32.4 (d, JPC = 141.6 Hz, CH), 63.8 (d,
1
2JPC = 6.5 Hz, CH2CH3), 64.1 (d, 2JPC = 7.1 Hz, CH2CH3), 115.8 (d,
2JPC = 9.1 Hz, CN), 127.5, 128.8, 130.6, 136.3 (d, JPC = 13.5 Hz)
3
(aromat. C).
MS (EI, 70 °C): m/z (%) = 267 (29) [M+], 138 (100).
1-Cyano-2-(4-methylphenyl)ethylphosphonsäurediethylester
(1e)
Aus 1a (10 g, 56.45 mmol), NaH (60% in Öl, 2.26 g, 56.45 mmol)
und 4-Methylbenzyliodid (13.09 g, 56.45 mmol). Ausbeute:
10.67 g (67%) als gelbes Öl.
IR (Film): n = 2233 (C≡N), 1616, 1515, 820 (Aromat), 1259 (P=O),
1049 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.28 (m, 6 H, CH2CH3), 2.24 (s, 3 H,
CH2C6H4CH3), 2.90-3.16 (m, 3 H, CH3C6H4CH2 und CH), 4.16 (m,
4 H, CH2CH3), 7.07 (m, 4 Harom).
13C NMR (CDCl3): d = 16.1 (m, CH2CH3), 20.7 (CH2C6H4CH3),
32.4 (d, 2JPC = 3.8 Hz, CH3C6H4CH2), 32.4 (d, 1JPC = 140.5 Hz, CH),
63.5 (d, 2JPC = 6.5 Hz, CH2CH3), 63.8 (d, JPC = 7.0 Hz, CH2CH3),
2
115.7 (d, 2JPC = 8.9 Hz, CN), 128.4, 129.2, 132.9 (d, 3JPC = 13.3 Hz),
Cyanomethylphosphonsäureester 1a,b18, Chloramin13a, Formyl-
essigsäureanhydrid14 und p-substituierte Benzyliodide ICH2C6H4-
R, R = H, Methyl19, wurden nach literaturbekannten Methoden
hergestellt.
137.0 (aromat. C).
MS (EI, 80 °C): m/z (%) = 281 (34) [M+], 138 (100).
1-Cyanoethylphosphonsäurediisopropylester (1f)
Aus 1b (15 g, 73.09 mmol), NaH (60% in Öl, 2.92 g, 73.09 mmol)
und Iodmethan (4.55 m, 10.37 g, 73.09 mmol). Ausbeute: 13.76 g
(86%) als gelboranges Öl.
1-Cyanoalkylphosphonsäureester 1c-h; Allgemeine Arbeits-
vorschrift
Eine Lösung
des Cyanomethylphosphonsäureesters
1a,b
IR (Film): n = 2242 (C∫N), 1258 (P=O), 1003 (P-O-Alkyl) cm-1.
(84.67 mmol) in Glyme (DME) (20 m) wurde unter Argon bei
-10 °C zu einer Suspension von NaH (60% in Öl, 84.67 mmol) in
Glyme (40 mL) getropft. Nach 45-minütigem Rühren bei dieser
Temperatur wurde eine Lösung des Alkyliodids (84.67 mmol) in
Glyme (40 mL) zugesetzt. Man ließ 30 min bei -10 °C und 17 h bei
r.t. rühren und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rück-
stand wurde in H2O (50 mL) angeschlämmt und dreimal mit EtOAc
(80 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befre-
it. Zur Reinigung löste man das entstandene Öl in CHCl3 (5 m) und
chromatographierte über Kieselgel (25 × 4 cm). Mit Hexan wurden
Edukte und Verunreinigungen, mit Et2O die Zielverbindungen elu-
iert. Nach Entfernen des Lösungsmittels verblieben die Produkte als
gelbe Öle.
1-Cyanoethylphosphonsäurediethylester (1c)12
Aus 1a (15 g, 84.67 mmol), NaH (60% in Öl, 3.39 g, 84.67 mmol)
und Iodmethan (5.27 m, 12.01 g, 84.67 mmol). Ausbeute: 12.05 g
(74%) als gelboranges Öl.
IR (Film): n = 2242 (C∫N), 1258 (P=O), 1022 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 6 H, CH2CH3), 1.49 (dd,
J = 7.3 Hz, 3JPH = 16.1 Hz, 3 H, CH3), 2.92 (m, 1 H, CH), 4.18 (m,
4 H, CH2CH3).
1H NMR (CDCl3): d = 1.31 [d, J = 6.1 Hz, 12 H, CH(CH3)2], 1.47
(dd, J = 7.2 Hz, 3JPH = 16.4 Hz, 3 H, CH3), 2.84 (m, 1 H, CH), 4.74
[m, 2 H, CH(CH3)2].
2
13C NMR (CDCl3): d = 12.5 (d, JPC = 5.6 Hz, CH3), 23.6 [m,
1
CH(CH3)2], 24.1 (d, JPC = 146.1 Hz, CH), 72.5 [m, CH(CH3)2],
117.1 (d, 2JPC = 8.9 Hz, CN).
MS (EI, 60 °C): m/z (%) = 219 (1) [M+], 43 (100).
1-Cyano-2-phenylethylphosphonsäurediisopropylester (1g)
Aus 1b (15 g, 73.09 mmol), NaH (60% in Öl, 2.92 g, 73.09 mmol)
und Benzyliodid (15.93 g, 73.09 mmol). Ausbeute: 14.53 g (67%)
als gelbes Öl.
IR (Film): n = 2241 (C∫N), 1604, 1585, 1497, 755, 699 (Aromat),
1257 (P=O), 996 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d in ppm = 1.30 (m, 12 H, CH(CH3)2), 2.72 (d,
J = 20.9 Hz, 1 H, CH), 2.95 (m, 1 H, PhCHaHb), 3.17 (m, 1 H, Ph-
CHaHb), 4.75 [m, 2 H, CH(CH3)2], 7.22 (m, 5 Harom).
13C NMR (CDCl3): d = 23.2 [d, 3JPC = 5.9 Hz, CH(CH3)2], 23.6 [m,
CH(CH3)2], 33.0 (d, 2JPC = 4.2 Hz, PhCH2), 33.1 (d, 1JPC = 141.8 Hz,
2
CH), 72.7 [m, CH(CH3)2], 115.9 (d, JPC = 9.1 Hz, CN), 127.3,
128.6, 130.5, 136.3 (d, 3JPC = 13.3 Hz) (aromat. C).
MS (EI, 105 °C): m/z (%) = 295 (11) [M+], 130 (100).
2
13C NMR (CDCl3): d = 12.3 (d, JPC = 5.9 Hz, CH3), 16.0 (d,
1
3JPC = 5.2 Hz, CH2CH3), 23.4 (d, JPC = 146.1 Hz, CH), 63.5 (m,
1-Cyano-2-(4-methylphenyl)ethylphosphonsäurediisopropyl-
ester (1h)
Aus 1b (10 g, 48.73 mmol), NaH (60% in Öl, 1.94 g, 48.73 mmol)
und 4-Methylbenzyliodid (11.30 g, 48.73 mmol). Ausbeute: 12.35
g (81%) als gelbes Öl.
CH2CH3), 116.8 (d, 2JPC = 9.1 Hz, CN).
MS (EI, 60 °C): m/z (%) = 191 (9) [M+], 109 (100) [PO2(OEt)+].
1-Cyano-2-phenylethylphosphonsäurediethylester (1d)
Aus 1a (15 g, 84.67 mmol), NaH (60% in Öl, 3.39 g, 84.67 mmol)
und Benzyliodid (18.46 g, 84.67 mmol). Ausbeute: 13.3 g (58%) als
hellgelbes Öl.
IR (Film): n = 2241 (C∫N), 1616, 1516, 810 (Aromat), 1258 (P=O),
991 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.30 [m, 12 H, CH(CH3)2], 2.24 (s, 3 H,
CH2C6H4CH3), 2.73 (d, J = 20.7 Hz, 1 H, CH), 2.93 (m, 1 H,
CH3C6H4CHaHb), 3.12 (m, 1 H, CH3C6H4CHaHb), 4.70 [m, 2 H,
CH(CH3)2], 7.08 (m, 4 Harom).
IR (Film): n = 2233 (C∫N), 1604, 1584, 1497, 756, 701 (Aromat),
1259 (P=O), 1051, 1017 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.27 (m, 6 H, CH2CH3), 2.93 - 3.21 (m, 3 H,
PhCH2 und CH), 4.12 (m, 4 H, CH2CH3), 7.22 (m, 5 Harom).
Synthesis 2000, No. 8, 1101–1108 ISSN 0039-7881 © Thieme Stuttgart · New York

1104
J. R. Simon, R. Neidlein
PAPER
13C NMR (CDCl3): d = 20.9 (CH2C6H4CH3), 23.8 [m, CH(CH3)2],
32.9 (d, 2JPC = 3.8 Hz, CH3C6H4CH2), 33.6 (d, 1JPC = 141.3 Hz, CH),
72.9 [m, CH(CH3)2], 73.1 [m, CH(CH3)2], 116.3 (d, 2JPC = 8.9 Hz,
CN), 128.7, 130.0, 133.5 (d, 3JPC = 13.6 Hz), 137.2 (aromat. C).
1H NMR (CDCl3): d = 1.33 (m, 6 H, CH2CH3), 1.62 (d, 3JPH = 15.2
Hz, 3 H, CH3), 2.0 (br, 2 H, NH2), 4.23 (m, 4 H, CH2CH3).
3
13C NMR (CDCl3): d = 16.3 (d, JPC = 4.9 Hz, CH2CH3), 22.3 (d,
1
2JPC = 4.2 Hz, CH3), 47.8 (d, JPC = 166.2 Hz, H3CC), 64.5 (d,
MS (EI, 65 °C): m/z (%) = 309 (20) [M+], 144 (100).
2JPC = 7.3 Hz, CH2CH3), 64.6 (d, JPC = 7.4 Hz, CH2CH3), 120.1
2
(CN).
1-Amino-1-cyanoalkylphosphonsäureester 2a-h
A. 2a,b: Eine Lösung des 1-Cyanoalkylphosphonsäuresters 1a,b
(50 mmol) in wasserfreiem Toluol (20 mL) wurde bei -78 °C zu
einer Suspension von NaH (60% in Öl, 55.25 mmol) in Toluol (20
mL) getropft. Nach 15-minütigem Rühren bei dieser Temperatur
wurde eine Lösung von Chloramin in Et2O (500 mL, ~ 50 mmol) in-
nerhalb 30 min langsam zugesetzt. Man ließ 1 h bei -78 °C und 18
h bei r.t. rühren, filtrierte die ausgefallenen Salze ab und befreite das
Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel. Der Rückstand wurde in
CHCl3 (50 mL) gelöst und mit 10%iger HClSalzsäure (4 × 50 mL)
extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit NaHCO3
neutralisiert und mit CHCl3 (5 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vak-
uum vom Lösungsmittel befreit. Zur Reinigung löste man das erh-
altene Öl in CHCl3 (5 mL) und chromatographierte über Kieselgel
(25 × 4 cm). Mit CHCl3 wurden Edukte und Verunreinigungen, mit
MeCN die Zielverbindungen eluiert. Nach Entfernen des Lösungs-
mittels verblieben die Produkte als gelbe Öle.
MS (EI, 50 °C): m/z (%) = 206 (6) [M+], 111 (100).
1-Amino-1-cyano-2-phenylethylphosphonsäurediethylester
(2d)
Aus 1d (13.3 g, 49.76 mmol), NaH (60% in Öl, 2.21 g, 55.25 mmol)
und etherischer Chloraminlösung (500 mL, ~ 50 mmol). Ausbeute:
5.58 g (40%) als blaßgelbe Kristalle; Kp = 36 38 °C.
IR (Film): n = 3371, 3289 (NH2), 2221 (C∫N), 1603, 1497, 765, 704
(Aromat), 1253 (P=O), 1048 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 6 H, CH2CH3), 1.75 (d,
3JPH = 17.4 Hz, 2 H, NH2), 2.96 (m, 1 H, PhCHaHb), 3.19 (m, 1 H,
PhCHaHb), 4.24 (m, 4 H, CH2CH3), 7.28 (m, 5 Harom).
3
13C NMR (CDCl3): d = 16.1 (d, JPC = 4.9 Hz, CH2CH3), 40.3 (d,
2JPC = 2.6 Hz, PhCH2), 52.4 (d, 1JPC = 167.4 Hz, PhCH2C), 64.6 (t,
2JPC = 6.2 Hz, CH2CH3), 118.8 (CN), 127.8, 128.5, 130.3, 132. 5 (d,
3JPC = 9 Hz) (aromat. C).
MS (EI, 85 °C): m/z (%) = 282 (24) [M+], 91 (100).
B. 2c-h: Die Versuchsdurchführungen erfolgten wie unter A) bes-
chrieben. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde
das erhaltene Öl sofort in CH2Cl2 (5 mL) gelöst und über Kieselgel
(25 × 4 cm) chromatographiert. Mit CH2Cl2 wurden Edukte und
Verunreinigungen, mit MeCN die Zielverbindungen eluiert. Nach
Entfernen des Lösungsmittels verblieben die Produkte als gelbe
Öle, die zum Teil nach wenigen Tagen kristallisierten.
1-Amino-1-cyano-2-(4-methylphenyl)ethylphosphonsäuredi-
ethylester (2e)
Aus 1e (10.61 g, 37.71 mmol), NaH (60% in Öl, 1.67 g, 41.9 mmol)
und etherischer Chloraminlösung (500 mL, ~ 50 mmol). Ausbeute:
3.97 g (35%) als hellorangefarbene Kristalle; 75-78 °C.
IR (Film): n = 3372, 3289 (NH2), 2250 (C∫N), 1615, 1515, 814 (Ar-
omat), 1252 (P=O), 1023 (P-O-Alkyl) cm-1.
1-Amino(cyano)methylphosphonsäurediethylester (2a)
Aus 1a (3.37 g, 19 mmol), NaH (60% in Öl, 0.84 g, 21 mmol) und
etherischer Chloraminlösung (210 mL, ~ 21 mmol). Ausbeute:
2.27 g (62%) als gelbes Öl.
1H NMR (CDCl3): d = 1.32 (m, 6 H, CH2CH3), 1.74 (d, 3JPH = 17.6
Hz, 2 H, NH2), 2.26 (s, 3 H, CH2C6H4CH3), 2.91 (m, 1 H,
CH3C6H4CHaHb), 3.15 (m, 1 H, CH3C6H4CHaHb), 4.24 (m, 4 H,
CH2CH3), 7.11 (m, 4 Harom).
IR (Film): n = 3381, 3300 (NH2), 2232 (C∫N), 1257 (P=O), 1048
(P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.40 (m, 6 H, CH2CH3), 1.91 (br, 2 H, NH2),
4.02 (d, J = 27 Hz, 1 H, CH), 4.29 (m, 4 H, CH2CH3).
3
13C NMR (CDCl3): d = 16.1 (d, JPC = 5.6 Hz, CH2CH3), 20.8
2
(CH2C6H4CH3), 39.9 (d, JPC = 2.7 Hz, CH3C6H4CH2), 52.4 (d,
2
1JPC = 166.4 Hz, CH3C6H4CH2C), 64.6 (t, JPC = 7.0 Hz, CH2CH3),
118.9 (CN), 129.2, 129.6 (d, 3JPC = 12.6 Hz), 130.2, 137.6 (aromat.
3
13C NMR (CDCl3): d = 16.3 (d, JPC = 5.2 Hz, CH2CH3), 40.8 (d,
C).
1JPC = 159.7 Hz, CH), 64.5 (d, 2JPC = 6.8 Hz, CH2CH3), 116.8 (CN).
MS (EI, 90 °C): m/z (%) = 192 (8) [M+], 56 (100).
MS (EI, 115 °C): m/z (%) = 296 (10) [M+], 105 (100).
1-Amino-1-cyanoethylphosphonsäurediisopropylester (2f)
Aus 1f (13.76 g, 62.8 mmol), NaH (60% in Öl, 2.8 g, 70 mmol) und
etherischer Chloraminlösung (500 mL, ~ 50 mmol). Ausbeu-
te: 4.56 g (31%) als blaßgelbes Öl.
1-Amino(cyano)methylphosphonsäurediisopropylester (2b)
Aus 1b (10.26 g, 50 mmol), NaH (60% in Öl, 2.21 g, 55.25 mmol)
und etherischer Chloraminlösung (500 mL, ~ 50 mmol). Ausbeute:
4.56 g (41%) als gelbes Öl.
IR (Film): n = 3373, 3286 (NH2), 2223 (C∫N), 1251 (P=O), 993 (P-
IR (Film): n = 3383, 3308 (NH2), 2231 (C∫N), 1253 (P=O), 997 (P-
O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.39 [m, 12 H, CH(CH3)2], 1.87 (br, 2 H,
NH2), 3.96 (d, J = 23 Hz, 1 H, CH), 4.86 [sept, J = 6.3 Hz, 2 H,
CH(CH3)2].
O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.32 [m, 12 H, CH(CH3)2], 1.59 (d,
3JPH = 14.9 Hz, 3 H, CH3), 1.92 (br, 2 H, NH2), 4.78 [m, 2 H,
CH(CH3)2].
2
13C NMR (CDCl3): d = 22.8 (d, JPC = 4.6 Hz, CH3), 23.4 [m,
13C NMR (CDCl3): d = 23.8 [t, 3JPC = 5.4 Hz, CH(CH3)2], 24.0 [d,
CH(CH3)2], 23.9 [m, CH(CH3)2], 47.8 (d, 1JPC = 167.5 Hz, H3CC),
1
3JPC = 3.6 Hz, CH(CH3)2], 41.3 (d, JPC = 162.4 Hz, CH), 73.5 [d,
2
2
73.1 [d, JPC = 7.5 Hz, CH(CH3)2], 73.3 [d, JPC = 7.6 Hz,
2JPC = 6.4 Hz, CH(CH3)2], 73.5 [d, 2JPC = 6.7 Hz, CH(CH3)2], 117.2
CH(CH3)2], 120.2 (d, 2JPC = 1.9 Hz, CN).
(CN).
MS (EI, 40 °C): m/z (%) = 234 (1) [M+], 69 (100).
MS (EI, 40 °C): m/z (%) = 220 (1) [M+], 55 (100).
1-Amino-1-cyano-2-phenylethylphosphonsäurediisopropylest-
er (2g)
Aus 1g (14.53 g, 49.2 mmol), NaH (60% in Öl, 2.21 g, 55.25 mmol)
und etherischer Chloraminlösung (500 mL, ~ 50 mmol). Ausbeute:
3.74 g (24%) als blaßgelbe Kristalle; 63-65 °C.
1-Amino-1-cyanoethylphosphonsäurediethylester (2c)
Aus 1c (9.99 g, 52.28 mmol), NaH (60% in Öl, 2.25 g, 56.25 mmol)
und etherischer Chloraminlösung (500 mL, ~ 50 mmol). Ausbeute:
5.11 g (47%) als blaßgelbes Öl.
IR (Film): n = 3372, 3288 (NH2), 2223 (C∫N), 1249 (P=O), 1018
(P-O-Alkyl) cm-1.
IR (Film): n = 3375, 3290 (NH2), 2253 (C∫N), 1603, 1497, 767, 705
(Aromat), 1253 (P=O), 991 (P-O-Alkyl) cm-1.
Synthesis 2000, No. 8, 1101–1108 ISSN 0039-7881 © Thieme Stuttgart · New York

PAPER
Synthesen und chemische Reaktionen von 1-Cyano-1-isocyanoalkylphosphonsäureestern
1105
3
1H NMR (CDCl3): d = 1.33 [m, 12 H, CH(CH3)2], 1.75 (d,
3JPH = 17.9 Hz, 2 H, NH2), 2.95 (m, 1 H, PhCHaHb), 3.17 (m, 1 H,
PhCHaHb), 4.82 [sept, J = 6.2 Hz, 2 H, CH(CH3)2], 7.28 (m, 5
Harom).
13C NMR (CDCl3): d = 16.3 (d, JPC = 5.7 Hz, CH2CH3), 35.4 (d,
1JPC = 161.8 Hz, CH), 65.5 (t, 2JPC = 6.3 Hz, CH2CH3), 113.6 (CN),
160.5 (d, 3JPC = 5.7 Hz, CHO).
MS (EI, 135 °C): m/z (%) = 220 (6) [M+], 109 (100) [PO2(OEt)+].
13C NMR (CDCl3): d = 23.9 [m, CH(CH3)2], 40.6 (d, 2JPC = 2.9 Hz,
Cyano(formylamido)methylphosphonsäurediisopropylester
(3b)
Aus 2b (10.58 g, 48 mmol) in Et2O und Formylessigsäureanhydrid
(14.5 mL, 100 mmol). Ausbeute: 11.8 g (99%) als farblose Kri-
stalle, Schmp. 85-87 °C.
1
PhCH2), 52.8 (d, JPC = 167.8 Hz, PhCH2C), 73.7 [m, CH(CH3)2],
3
119.3 (CN), 128.0, 128.7, 130.6, 132.8 (d, JPC = 12 Hz) (aromat.
C).
MS (EI, 118 °C): m/z (%) = 310 (7) [M+], 135 (100).
1-Amino-1-cyano-2-(4-methylphenyl)ethylphosphonsäurediiso-
propylester (2h)
IR (KBr): n = 3237 (NH), 2242 (C∫N), 1697 (CHO), 1256 (P=O),
1008 (P-O-Alkyl) cm-1.
Aus 1h (12.27 g, 39.68 mmol), NaH (60% in Öl, 1.76 g,
44.13 mmol) und etherischer Chloraminlösung (500 mL, ~ 50
mmol). Ausbeute: 3.27 g (25%) als hellgelbe Kristalle; Schmp. 52-
53 °C.
1H NMR (CDCl3): d = 1.39 [m, 12 H, CH(CH3)2], 4.85 [dsept,
3
J = 6.2 Hz, JPH = 35.1 Hz, 2 H, CH(CH3)2], 5.41 (dd, J = 9.2 Hz,
2JPH = 22.8 Hz, 1 H, CH), 8.27 (s, 1 H, CHO), 8.50 (d, J = 9.0 Hz,
1 H, NH).
IR (Film): n = 3366, 3286 (NH2), 2251 (C∫N), 1634, 1567, 813 (Ar-
omat), 1251 (P=O), 990 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.34 [m, 12 H, CH(CH3)2], 1.73 (d, 3JPH = 18
Hz, 2 H, NH2), 2.27 (s, 3 H, CH2C6H4CH3), 2.91 (m, 1 H,
CH3C6H4CHaHb), 3.14 (m, 1 H, CH3C6H4CHaHb), 4.83 [m, 2 H,
CH(CH3)2], 7.14 (m, 4 Harom).
13C NMR (CDCl3): d = 23.6 [m, CH(CH3)2], 24.0 [d, 3JPC = 2.3 Hz,
1
CH(CH3)2], 36.0 (d, JPC = 165.6 Hz, CH), 74.8 [m, CH(CH3)2],
113.9 (CN), 160.6 (d, 3JPC = 6.1 Hz, CHO).
MS (EI, 89 °C): m/z (%) = 248 (1) [M+], 43 (100) [CH(CH3)2 ].
+
1-Cyano-1-(formylamido)ethylphosphonsäurediethylester (3c)
Aus 2c (2 g, 9.7 mmol) in CH2Cl2 und Formylessigsäureanhydrid
(1.4 mL, 9.7 mmol). Ausbeute: 1.99 g (87%) als farblose Kristalle;
Schmp. 52-54 °C.
13C NMR (CDCl3): d = 20.8 (CH2C6H4CH3), 23.9 [m, CH(CH3)2],
24.4 [m, CH(CH3)2], 39.9 (d, 2JPC = 2.8 Hz, CH3C6H4CH2), 52.6 (d,
2
1JPC = 167.8 Hz, CH3C6H4CH2C), 73.4 [d, JPC = 7.3 Hz,
CH(CH3)2], 73.6 [d, 2JPC = 7.5 Hz, CH(CH3)2], 119.1 (CN), 129.2,
IR (Film): n = 3222 (NH), 2239 (C∫N), 1699 (CHO), 1257 (P=O),
1017 (P-O-Alkyl) cm-1.
129.6 (d, 3JPC = 12.6 Hz), 130.2, 137.5 (aromat. C).
1H NMR (CDCl3): d = 1.34 (m, 6 H, CH2CH3), 1.83 (d, 3JPH = 14.7
Hz, 3 H, CH3), 4.25 (m, 4 H, CH2CH3), 7.73 (d, 3JPH = 6.6 Hz, 1 H,
NH), 8.16 (s, 1 H, CHO).
MS (EI, 115 °C): m/z (%) = 324 (8) [M+], 105 (100).
1-Cyano-1-(formylamido)alkylphosphonsäureester 3a-h
A. 3a,b: Eine Lösung des 1-Amino-1-cyanoalkylphosphonsäu-
reesters 2a,b (38 mmol) in trockenem Et2O (150 mL) wurde bei
-10 °C innerhalb 20 min mit frisch hergestelltem Formylessig-
säureanhydrid (11.2 mL, 77 mmol) versetzt. Man ließ 2 h bei -
10 °C sowie 22 h bei RT und entfernte das Lösungsmittel im Vak-
uum. Der zähe Rückstand wurde in Toluol (50 mL) gelöst und das
Lösungsmittel im Hochvakuum entfernt. Diese Prozedur wurde vi-
ermal wiederholt. Zur Reinigung löste man den öligen Rückstand in
CHCl3 (5 mL), gab ihn auf Kieselgel (20 × 4 cm) und eluierte mit
MeCN die Zielverbindungen. Nach Entfernen des Lösungsmittels
verblieben die Produkte 2a,b als gelbe Öle, die teilweise über Nacht
kristallisierten.
2
13C NMR (CDCl3): d = 16.0 (d, JPC = 5.0 Hz, CH3), 21.1 (d,
3
3JPC = 4.0 Hz, CH2CH3), 21.5 (d, JPC = 5.5 Hz, CH2CH3) 46.4 (d,
2
1JPC = 157.9 Hz, H3CC), 65.2 (d, JPC = 7.0 Hz, CH2CH3), 65.6 (d,
2
2JPC = 7.4 Hz, CH2CH3), 115.7 (d, JPC = 5.7 Hz, CN), 160.6 (d,
3JPC = 8.8 Hz, CHO). MS (EI, 143 °C): m/z (%) = 234 (10) [M+], 99
(100).
1-Cyano-1-(formylamido)-2-phenylethylphosphonsäurediethy-
lester (3d)
Aus 2d (2 g, 7.08 mmol) in CH2Cl2 und Formylessigsäureanhydrid
(1.0 mL, 7.08 mmol). Ausbeute: 1.07 g (49%) als hellgelbes Öl.
IR (Film): n = 3216 (NH), 3032, 1604, 1497, 762, 702 (Aromat),
2239 (C∫N), 1698 (CHO), 1261 (P=O), 1019 (P-O-Alkyl) cm-1.
B. 3c-h: Eine Lösung des 1-Amino-1-cyanoalkylphosphonsäu-
reesters 2c-h (9.7 mmol) in trockenem CH2Cl2 (160 mL) wurde bei
-78 °C innerhalb 5 min mit frisch hergestelltem Formylessigsäure-
anhydrid (1.4 mL, 9.7 mmol) versetzt. Man rührte 1 h bei -78 °C,
2 h bei -10 °C sowie 12 h bei RT nach und extrahierte einmal mit
gesättigter NaHCO3-Lösung (100 mL). Die organische Phase wur-
de abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum vom Lö-
sungsmittel befreit. Zur Reinigung wurde der ölige Rückstand in
Et2O (5 mL) gelöst und über Kieselgel (20 × 2 cm) chromatograph-
iert. Mit Et2O/Aceton (9:1) wurden Zersetzungsprodukte, mit
MeCN die Zielverbindungen eluiert. Nach Entfernen des Lösungs-
mittels verblieben die Produkte als gelbe Öle, die zum Teil über
Nacht kristallisierten.
1H NMR (CDCl3): d = 1.31 (m, 6 H, CH2CH3), 3.22 (m, 1 H, Ph-
CHaHb), 3.40 (m, 1 H, PhCHaHb), 4.25 (m, 4 H, CH2CH3), 7.27 (m,
5 Harom), 7.97 (s, 1 H, NH), 8.08 (s, 1 H, CHO).
3
13C NMR (CDCl3): d = 16.0 (d, JPC = 5.4 Hz, CH2CH3), 16.2 (d,
3JPC = 6.1 Hz, CH2CH3), 16.3 (d, 3JPC = 5.9 Hz, CH2CH3), 39.7 (d,
1
2JPC = 11.8 Hz, PhCH2), 51.8 (d, JPC = 156.5 Hz, PhCH2C), 65.6
2
(m, CH2CH3), 65.9 (m, CH2CH3), 114.1 (d, JPC = 4.9 Hz, CN),
128.4, 128.7, 130.8, 131.7 (d, 3JPC = 11.5 Hz) (aromat. C), 160.4 (d,
2JPC = 5.7 Hz, CHO).
MS (EI, 150 °C): m/z (%) = 310 (6) [M+], 91 (100) [CH2Ph+].
1-Cyano-1-(formylamido)-2-(4-methylphenyl)ethylphosphon-
säurediethylester (3e)
Aus 2e (2 g, 6.74 mmol) in CH2Cl2 und Formylessigsäureanhydrid
(0.97 mL, 6.74 mmol). Ausbeute: 1.33 g (61%) als fahlgelbe Kri-
stalle, Schmp. 72-75 °C.
1-Cyano(formylamido)methylphosphonsäurediethylester (3a)
Aus 2a (7.44 g, 38 mmol) in Et2O und Formylessigsäureanhydrid
(11.2 mL, 77 mmol). Ausbeute: 7.82 g (92%) als gelbes Öl.
IR (Film): n = 3236 (NH), 2247 (C∫N), 1693 (CHO), 1260 (P=O),
IR (Film): n = 3217 (NH), 3026, 1616, 1516, 811 (Aromat), 2251
1048 (P-O-Alkyl) cm-1.
(C∫N), 1698 (CHO), 1261 (P=O), 1020 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.39 (dt, J = 7.2 Hz, JPH = 24.8 Hz, 6 H,
4
1H NMR (CDCl3): d = 1.31 (m, 6 H, CH2CH3), 2.23 (d, J = 10.6 Hz,
3 H, CH2C6H4CH3), 3.17 (m, 1 H, PhCHaHb), 3.32 (m, 1 H, Ph-
CH2CH3), 4.33 (dq, J = 7.2 Hz, 3JPH = 28.8 Hz, 4 H, CH2CH3), 5.49
(dd, J = 9.2 Hz, 2JPH = 22.5 Hz, 1 H, CH), 8.27 (s, 1 H, CHO), 8.39
(d, J = 8.5 Hz, 1 H, NH).
Synthesis 2000, No. 8, 1101–1108 ISSN 0039-7881 © Thieme Stuttgart · New York

1106
J. R. Simon, R. Neidlein
PAPER
CHaHb), 4.24 (m, 4 H, CH2CH3), 7.05 (m, 2 Harom), 7.19 (m, 2
1-Cyano-1-isocyanoalkylphosphonsäureester4a-h;Allgemeine
Arbeitsvorschrift
Harom), 7.53 (s, 1 H, NH), 8.07 (s, 1 H, CHO).
Zu einer Lösung von 1-Cyano-1-(formylamido)alkylphosphonsäu-
reester 3a-h (4.54 mmol) und Et3N (3.2 mL) in CH2Cl2 (25 mL)
wurde bei -78 °C unter Rühren innerhalb von 10 min Diphosgen
(0.33 mL, 0.54 g, 2.72 mmol) getropft. Die Reaktionsmischung
wurde weitere 15 min bei dieser Temperatur gerührt, das Kühlbad
entfernt und H2O (25 mL, pH 7) zugesetzt. Die organische Phase
wurde abgetrennt, mit H2O (30 mL) gewaschen, über Na2SO4 get-
rocknet und bei T <20 °C im Vakuum eingeengt. Chromatographie
der erhaltenen Lösung über Kieselgel (15 × 2 cm) mit Et2O/Aceton
(9: 1) (nur 4a,b) bzw. Aceton als Eluent lieferte die 1-Cyano-1-iso-
cyanoalkylphosphonsäureester 4a-h als farblose bis gelbfarbene
Lösungen.
3
13C NMR (CDCl3): d = 16.1 (d, JPC = 3.8 Hz, CH2CH3), 16.2 (d,
3JPC = 4.4 Hz, CH2CH3), 20.8 (CH2C6H4CH3), 39.2 (d, JPC = 18.5
2
Hz, CH3C6H4CH2), 53.5 (d, 1JPC = 158.3 Hz, CH3C6H4CH2C), 65.3
(d, 2JPC = 7.8 Hz, CH2CH3), 65.4 (d, JPC = 7.7 Hz, CH2CH3), 65.6
2
(d, 2JPC = 7.6 Hz, CH2CH3), 114.0 (d, 2JPC = 5.0 Hz, CN), 128.2 (d,
3JPC = 11.8 Hz), 129.1, 130.5, 137.9 (aromat. C), 160.2 (d, 3JPC = 5.0
Hz, CHO).
MS (EI, 151 °C): m/z (%) = 324 (8) [M+], 105 (100) [CH2-C6H4-
+
CH3 ].
1-Cyano-1-(formylamido)ethylphosphonsäurediisopropylester
(3f)
Aus 2f (2 g, 8.53 mmol) in CH2Cl2 und Formylessigsäureanhydrid
(1.23 mL, 8.53 mmol). Ausbeute: 1.34 g (60%) als fahlgelbe Kri-
stalle, Schmp. 86-89 °C.
1-Cyano(isocyano)methylphosphonsäurediethylester (4a)
Aus 3a (1.0 g, 4.54 mmol), Et3N (3.2 mL, 2.3 g, 22.7 mmol) und
Diphosgen (0.54 g, 0.33 mL, 2.72 mmol). Ausbeute: 352 mg (38%)
als gelbes, leicht zersetzliches Öl.
IR (Film): n = 3224 (NH), 2242 (C∫N), 1692 (CHO), 1241 (P=O),
1001, 989 (P-O-Alkyl) cm-1.
IR (Film): n = 2255 (C∫N), 2120 (N∫C), 1256 (P=O), 1026 (P-O-
Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.34 [m, 12 H, CH(CH3)2], 1.82 (d,
3JPH = 14.8 Hz, 3 H, CH3), 4.81 [m, 2 H, CH(CH3)2], 7.66 (d,
3JPH = 7.9 Hz, 1 H, NH), 8.18 (s, 1 H, CHO).
1H NMR (CDCl3): d = 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, CH2CH3), 2.84 (d,
2JPH = 20.9 Hz, 1 H, CH), 4.13 (quin, J = 7.1 Hz, 4 H, CH2CH3).
2
13C NMR (CDCl3): d = 21.2 (d, JPC = 3.9 Hz, CH3), 23.7 [m,
3
13C NMR (Aceton-d6/Aceton, 2:1): d = 16.3 (d, JPC = 5.8 Hz,
CH(CH3)2], 47.2 (d, 1JPC = 157.7 Hz, H3CC), 74.7 [m, CH(CH3)2],
116.1 (d, 2JPC = 6.4 Hz, CN), 160.9 (d, 3JPC = 11.0 Hz, CHO).
1
2
CH2CH3), 37.7 (d, JPC = 163.5 Hz, CH), 63.5 (d, JPC = 5.3 Hz,
CH2CH3), 64.8 (d, 2JPC = 6.4 Hz, CH2CH3), 114.4 (d, 2JPC = 11.3 Hz,
CN), 158.6 (NC).
MS (EI, 132 °C): m/z (%) = 262 (2) [M+], 98 (100).
FAB-MS (Matrix NBA + LiCl): m/z (%) = 209 (3) [M+ + Li], 43
(100).
1-Cyano-1-(formylamido)-2-phenylethylphosphonsäurediiso-
propylester (3g)
FAB-MS (Matrix NBA): m/z (%) = 203 (3) [M+ + H], 41 (100).
Aus 2g (2 g, 6.44 mmol) in CH2Cl2 und Formylessigsäureanhydrid
(0.93 mL, 6.44 mmol). Ausbeute: 1.76 g (80%) als gelbes Öl.
1-Cyano(isocyano)methylphosphonsäurediisopropylester (4b)
Aus 3b (1.12 g, 4.54 mmol), Et3N (3.2 mL, 2.3 g, 22.7 mmol) und
Diphosgen (0.54 g, 0.33 mL, 2.72 mmol). Ausbeute: 250 mg (24%)
als gelbes, leicht zersetzliches Öl.
IR (Film): n = 3217 (NH), 3033, 1621, 1497, 766, 702 (Aromat),
2239 (C∫N), 1706 (CHO), 1250 (P=O), 1007 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.32 [m, 12 H, CH(CH3)2], 3.20 (m, 1 H, Ph-
CHaHb), 3.38 (m, 1 H, PhCHaHb), 4.82 [m, 2 H, CH(CH3)2], 7.28
(m, 5 Harom), 7.93 (m, 1 H, NH), 8.12 (s, 1 H, CHO).
IR (Film): n = 2245 (C≡N), 2119 (N≡C), 1256 (P=O), 1015, 998
(P-O-Alkyl) cm-1.
13C NMR (CDCl3): d = 23.2 [d, 3JPC = 6.1 Hz, CH(CH3)2], 23.3 [d,
1H NMR (CDCl3)0,452 mol/L: d = 1.28 [m, 12 H, CH(CH3)2], 2.82
3
3JPC = 5.0 Hz, CH(CH3)2], 23.6 [d, JPC = 4.8 Hz, CH(CH3)2], 39.8
(d, 2JPH = 20.9 Hz, 1 H, CH), 4.77 [m, 2 H, CH(CH3)2].
(d, 2JPC = 10.6 Hz, PhCH2), 53.7 (d, 1JPC = 158.7 Hz, PhCH2C), 74.8
3
13C NMR (Aceton-d6/Aceton, 2:1): d = 23.8 [t, JPC = 5.9 Hz,
2
2
[d, JPC = 8.2 Hz, CH(CH3)2], 75.0 [d, JPC = 7.6 Hz, CH(CH3)2],
1
CH(CH3)2], 24.1 [m, CH(CH3)2], 36.7 (d, JPC = 162.7 Hz, CH),
2
114.1 (d, JPC = 4.8 Hz, CN), 128.1, 128.5, 130.7, 131.6 (d;
2
2
74.8 [d, JPC = 6.5 Hz, CH(CH3)2], 74.9 [d, JPC = 6.7 Hz,
CH(CH3)2], 115.2 (CN), 158.1 (NC).
3JPC = 12.1 Hz) (aromat. C), 160.3 (d, 3JPC = 7.4 Hz, CHO).
+
MS (EI, 105 °C): m/z (%) = 338 (12) [M+], 91 (100) [CH2C6H5 ].
FAB-MS (Matrix NBA + LiCl): m/z (%) = 237 (2) [M+ + Li], 43
(100).
FAB-MS (Matrix NBA): m/z (%) = 231 (2) [M+ + H], 43 (100).
1-Cyano-1-(formylamido)-2-(4-methylphenyl)ethylphosphon-
säurediisopropylester (3h)
Aus 2h (2 g, 6.16 mmol) in CH2Cl2 und Formylessigsäureanhydrid
(0.89 mL, 6.16 mmol). Ausbeute: 1.53 g (70%) als fahlgelbes Öl.
1-Cyano-1-isocyanoethylphosphonsäurediethylester (4c)
Aus 3c (0.9 g, 3.84 mmol), Et3N (2.71 mL, 1.94 g, 19.2 mmol) und
Diphosgen (0.45 g, 0.28 mL, 2.3 mmol). Ausbeute: 700 mg (84%)
als fahlgelbes, leicht zersetzliches Öl.
IR (Film): n = 3213 (NH), 3027, 1516, 819 (Aromat), 2240 (C∫N),
1698 (CHO), 1259 (P=O), 1005 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.31 [m, 12 H, CH(CH3)2], 2.23 (d, J = 16.5
Hz, 3 H, CH2C6H4CH3), 3.15 (m, 1 H, PhCHaHb), 3.37 (m, 1 H, Ph-
CHaHb), 4.83 [m, 2 H, CH(CH3)2], 7.04 (m, 2 Harom), 7.18 (m, 2
Harom), 7.93 (d, 3JPH = 10.9 Hz, 1 H, NH), 8.11 (s, 1 H, CHO).
IR (Film): n = 2238 (C≡N), 2131 (N≡C), 1257 (P = O), 1019 (P-
O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (Aceton-d6/Aceton, 2: 1)1,349 mol/L: d = 1.33 (m, 6 H,
3
CH2CH3), 1.48 (d, JPH = 15.5 Hz, 3 H, CH3), 4.26 (m, 4 H,
13C NMR (CDCl3): d = 20.1 (CH2C6H4CH3), 22.8 [m, CH(CH3)2],
CH2CH3).
2
1
38.6 (d, JPC = 17.0 Hz, CH3C6H4CH2), 52.9 (d, JPC = 158.8 Hz,
2
2
CH3C6H4CH2C), 73.9 [d, JPC = 7.5 Hz, CH(CH3)2], 74.2 [d,
13C NMR [Aceton + D2O (Kapillare)]: d = 16.0 (d, JPC = 4.9 Hz,
2
3
3
2JPC = 7.4 Hz, CH(CH3)2], 113.3 (d, JPC = 5.4 Hz, CN), 127.6 (d,
CH3), 21.2 (d, JPC = 4.2 Hz, CH2CH3), 21.5 (d, JPC = 4.5 Hz,
3JPC = 12.6 Hz), 128.5, 129.7, 137.0 (aromat. C), 159.4 (d, J = 7.5
CH2CH3), 51.7 (d, 1JPC = 158.4 Hz, H3CC), 65.0 (d, JPC = 7.0 Hz,
2
Hz, CHO).
CH2CH3), 66.6 (d, 2JPC = 7.9 Hz, CH2CH3), 66.8 (d, 2JPC = 6.9 Hz,
2
2
CH2CH3), 114.1 (d, JPC = 6.6 Hz, CN), 164.9 (d, JPC = 1.2 Hz,
MS (EI, 105 °C): m/z (%) = 352 (10) [M+], 105 (100)
NC).
+
[CH2C6H4CH3 ].
FAB-MS (Matrix NBA + LiCl): m/z (%) = 223 (12) [M+ + Li], 43
(100).
Synthesis 2000, No. 8, 1101–1108 ISSN 0039-7881 © Thieme Stuttgart · New York

PAPER
Synthesen und chemische Reaktionen von 1-Cyano-1-isocyanoalkylphosphonsäureestern
1107
FAB-MS (Matrix NBA): m/z (%) = 217 (4) [M+ + H], 43 (100).
1-Cyano-1-isocyano-2-phenylethylphosphonsäurediisopropy-
lester (4g)
1-Cyano-1-isocyano-2-phenylethylphosphonsäurediethylester
(4d)
Aus 3d (0.9 g, 2.9 mmol), Et3N (2.04 mL, 1.46 g, 14.5 mmol) und
Diphosgen (0.34 g, 0.21 mL, 1.73 mmol). Ausbeute: 796 mg (93%)
als fahlgelbes, leicht zersetzliches Öl.
Aus 3g (0.9 g, 2.65 mmol), Et3N (1.87 mL, 1.34 g, 13.29 mmol) und
Diphosgen (0.31 g, 0.19 mL, 1.59 mmol). Ausbeute: 760 mg (89%)
als fahlgelbes, leicht zersetzliches Öl.
IR (Film): n = 3033, 1497, 767, 702 (Aromat), 2239 (C≡N), 2131
(N≡C), 1252 (P=O), 1005 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (Aceton-d6/Aceton, 2:1): d = 1.32 [m, 12 H, CH(CH3)2],
3.31 (m, 1 H, PhCHaHb), 3.39 (m, 1 H, PhCHaHb), 4.84 [m, 2 H,
CH(CH3)2], 7.32 (m, 5 Harom).
IR (Film): n = 3033, 1497, 764, 702 (Aromat), 2240 (C≡N), 2142
(N≡C), 1253 (P=O), 1020 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (Aceton-d6/Aceton, 2:1): d = 1.29 (m, 6 H, CH2CH3), 3.35
(m, 1 H, PhCHaHb), 3.41 (m, 1 H, PhCHaHb), 4.29 (m, 4 H,
CH2CH3), 7.35 (m, 5 Harom).
13C NMR [Aceton + D2O (Kapillare)]0,988 mol/L: d = 23.1 [d,
3JPC = 6.5 Hz, CH(CH3)2], 23.5 [m, CH(CH3)2], 39.8 (d, 2JPC = 27.8
Hz, PhCH2), 52.5 (d, 1JPC = 156.3 Hz, PhCH2C), 73.4 [d, 2JPC = 6.4
Hz, CH(CH3)2], 74.5 [m, CH(CH3)2], 114.8 (d, 2JPC = 3.1 Hz, CN),
3
13C NMR (Aceton-d6/Aceton, 2:1): d = 16.7 (d, JPC = 6.0 Hz,
CH2CH3), 16.8 (d, 3JPC = 4.9 Hz, CH2CH3), 40.0 (d, 2JPC = 38.8 Hz,
PhCH2), 52.7 (d, 1JPC = 156.4 Hz, PhCH2C), 65.8 (d, 2JPC = 7.9 Hz,
CH2CH3), 66.2 (m, CH2CH3), 115.8 (d, 2JPC = 4.6 Hz, CN), 129.0,
130.6, 131.7, 134. 2 (d, 3JPC = 9.0 Hz) (aromat. C), 163.0 (NC).
3
128.2, 128.8, 131.1, 133.8 (d; JPC = 7.8 Hz) (aromat. C), 159.4
(NC).
FAB-MS (Matrix NBA + LiCl): m/z (%) = 327 (7) [M+ + Li], 43
(100).
FAB-MS (Matrix NBA): m/z (%) = 321 (1) [M+ + H], 43 (100).
FAB-MS (Matrix NBA + LiCl): m/z (%) = 299 (8) [M+ + Li], 43
(100).
FAB-MS (Matrix NBA): m/z (%) = 293 (4) [M+ + H], 43 (100).
1-Cyano-1-isocyano-2-(4-methylphenyl)ethylphosphonsäuredi-
isopropylester (4h)
Aus 3h (0.9 g, 2.55 mmol), Et3N (1.8 mL, 1.29 g, 12.77 mmol) und
Diphosgen (0.3 g, 0.18 mL, 1.53 mmol). Ausbeute: 612 mg (71%)
als fahlorangegelbes, leicht zersetzliches Öl.
1-Cyano-1-isocyano-2-(4-methylphenyl)ethylphosphonsäuredi-
ethylester (4e)
Aus 3e (0.9 g, 2.77 mmol), Et3N (1.96 mL, 1.4 g, 13.87 mmol) und
Diphosgen (0.33 g, 0.2 mL, 1.66 mmol). Ausbeute: 840 mg (98%)
als fahlgelbes, leicht zersetzliches Öl.
IR (Film): n = 3027, 1516, 822 (Aromat), 2240 (C≡N), 2131 (N≡C),
1252 (P=O), 1003 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR [Aceton + D2O (Kapillare)]0,762 mol/L: d = 1.32 [m, 12
H, CH(CH3)2], 2.27 (m, 3 H, CH2C6H4CH3), 3.25 (m, 1 H, Ph-
CHaHb), 3.33 (m, 1 H, PhCHaHb), 4.83 [m, 2 H, CH(CH3)2], 7.11
(m, 2 Harom), 7.27 (m, 2 Harom).
IR (Film): n = 3027, 1516, 821 (Aromat), 2240 (C≡N), 2131 (N≡C),
1260 (P=O), 1021 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (Aceton-d6/Aceton, 2:1)1,142 mol/L: d = 1.31 (m, 6 H,
CH2CH3), 2.28 (m, 3 H, CH2C6H4CH3), 3.30 (m, 1 H, PhCHaHb),
3.37 (m, 1 H, PhCHaHb), 4.29 (m, 4 H, CH2CH3), 7.15 (m, 2 Harom),
7.29 (m, 2 Harom).
13C NMR [Aceton + D2O (Kapillare)]: d = 20.5 (CH2C6H4CH3),
3
13C NMR [Aceton + D2O (Kapillare)]: d = 16.0 (d, JPC = 4.5 Hz,
3
3
23.2 [d, JPC = 5.2 Hz, CH(CH3)2], 23.7 [d, JPC = 5.1 Hz,
3
CH2CH3), 16.1 (d, JPC = 5.4 Hz, CH2CH3), 21.7 (CH2C6H4CH3),
2
CH(CH3)2], 39.2 (d, JPC = 25.3 Hz, CH3C6H4CH2), 54.2 (d,
2
1
39.2 (d, JPC = 35.2 Hz, CH3C6H4CH2), 52.2 (d, JPC = 156.2 Hz,
1JPC = 157.6 Hz, CH3C6H4CH2C), 74.4 [m, CH(CH3)2], 76.2 [m,
2
CH3C6H4CH2C), 64.9 (d, JPC = 7.1 Hz, CH2CH3), 65.1 (d,
2
CH(CH3)2], 115.5 (d, JPC = 6.4 Hz, CN), 128.8, 129.9 (d,
2JPC = 7.1 Hz, CH2CH3), 65.4 (m, CH2CH3), 115.2 (d, 2JPC = 4.7 Hz,
3JPC = 12.7 Hz), 131.0, 137.3 (aromat. C), 165.8 (NC).
3
CN), 128.9, 130.5 (d, JPC = 9.0 Hz), 130.9, 137.4 (aromat. C),
162.4 (NC).
FAB-MS (Matrix NBA + LiCl): m/z (%) = 341 (2) [M+ + Li], 105
+
(100) [CH2C6H4CH3 ].
FAB-MS (Matrix NBA + LiCl): m/z (%) = 313 (15) [M+ + Li], 105
+
(100) [CH2C6H4CH3 ].
FAB-MS (Matrix NBA): m/z (%) = 335 (1) [M+ + H], 99 (100).
FAB-MS (Matrix NBA): m/z (%) = 307 (24) [M+ + H], 105 (100)
[CH2C6H4CH3 ].
+
Bromierung der 1-Cyano-1-isocyanoalkylphosphonsäurealky-
lester 5a,b; Allgemeine Arbeitsvorschrift
1-Cyano-1-isocyanoethylphosphonsäurediisopropylester (4f)
Aus 3f (0.9 g, 3.43 mmol), Et3N (2.41 mL, 1.74 g, 17.15 mmol) und
Diphosgen (0.4 g, 0.25 mL, 2.05 mmol). Ausbeute: 815 mg (97%)
als fahlorangefarbenes, leicht zersetzliches Öl.
Die Lösungen der 1-Cyano-1-isocyanoalkylphosphonsäureester
4a,b in Et2O/Aceton (9: 1, 50 mL) und CH2Cl2 (50 mL) wurden
unter Rühren bei -10 °C solange tropfenweise mit einer Brom-
lösung in CCl4 (c @ 0.1 mol/L) versetzt, bis keine Entfärbung des
Broms mehr eintrat. Die orangefarbene Lösung wurde weitere 15
min bei dieser Temperatur gerührt und das Lösungsmittel im Hoch-
vakuum entfernt. Zur Reinigung wurde das erhaltene Öl in CH2Cl2
(10 mL) gelöst und über Kieselgel (20 × 2 cm) chromatographiert.
Mit CH2Cl2 wurden Edukte und Verunreinigungen, mit Aceton die
Zielverbindungen eluiert. Entfernen des Lösungsmittels lieferte die
Produkte 5a,b als gelbe, leicht zersetzliche Öle.
IR (Film): n = 2243 (C≡N), 2130 (N≡C), 1263 (P=O), 1000 (P-O-
Alkyl) cm-1.
1H NMR (Aceton-d6/Aceton, 2:1)1,392 mol/L: d = 1.34 [m, 12 H,
3
CH(CH3)2], 1.97 (d, JPH = 13.5 Hz, 3 H, CH3), 4.81 [m, 2 H,
CH(CH3)2].
13C NMR [Aceton-d6 + D2O (Kapillare)]: d = 21.1 (d, 2JPC = 3.9 Hz,
CH3), 23.2 [m, CH(CH3)2], 23.6 [m, CH(CH3)2], 47.3 (d,
1JPC = 157.2 Hz, H3CC), 72.2 [t, 2JPC = 6.1 Hz, CH(CH3)2], 74.2 [d,
2JPC = 7.1 Hz, CH(CH3)2], 76.0 [m, CH(CH3)2], 116.6 (d, 2JPC = 5.7
Hz, CN), 164.6 (d, 2JPC = 2.5 Hz, NC).
FAB-MS (Matrix NBA + LiCl): m/z (%) = 251 (10) [M+ + Li], 43
(100).
Dibrommethylidenamino)-1-cyanomethylphosphonsäuredieth-
ylester (5a)
Aus 4a und Brom. Ausbeute:190 mg (30%) als gelbes, leicht zerset-
zliches Öl.
IR (Film): n = 2257 (C≡N), 1264 (P=O), 1021 (P-O-Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.40 (m, 6 H, CH2CH3), 3.10 (d, 2JPH = 20.9
Hz, 1 H, CH), 4.25 (m, 4 H, CH2CH3).
FAB-MS (Matrix NBA): m/z (%) = 245 (3) [M+ + H], 43 (100).
Synthesis 2000, No. 8, 1101–1108 ISSN 0039-7881 © Thieme Stuttgart · New York

1108
J. R. Simon, R. Neidlein
PAPER
(2) Schöllkopf, U.; Handke, K.; Hausberg, H. H. Liebigs Ann.
13C NMR (Aceton-d6/Aceton, 2:1): d = 16.6 (d, JPC = 5.9 Hz,
3
1
2
CH2CH3), 36.1 (d, JPC = 161.0 Hz, CH), 64.3 (d, JPC = 6.4 Hz,
Chem. 1975, 1531.
CH2CH3), 114.4 (d, 2JPC = 11.3 Hz, CN), 115.2 (NCBr2).
(3) Schöllkopf, U.; Handke, K. Liebigs Ann. Chem. 1979, 1602.
(4) EP 297871, Eastman Kodak Company, Rochester / New
York.
(5) EP 297873, Eastman Kodak Company, Rochester / New
York.
(6) DE 37107599 C2, Ludwig Heumann & Co. GmbH, Nürnberg.
(7) EP 362942, Merck Sharp & Dohme LTD, Hoddesdon /
Hertfordshire.
FAB-MS (Matrix NBA + LiCl): m/z (%) = 367 (1) [M+ + Li], 297
(6) [M+ + Li, - CN, - OCH2CH3], 43 (100).
FAB-MS (Matrix NBA): m/z (%) = 361 (1) [M+ + H], 224 (6) [M+
+ H, - PO(OCH2CH3)2], 178 (100).
a-(Dibrommethylidenamino)-a-cyanomethylphosphonsäuredi-
isopropylester (5b)
(8) Lentz, D.; Buschmann, J.; Luger, P.; Perpetuo, G.; Scharn, D.;
Willemsen, S. Angew. Chem. 1995, 107, 988.
(9) (a) Bergemann, M.; Neidlein, R. Synthesis 1996, 975.
(b) Bergemann, M.; Dissertation, Universität Heidelberg
1997.
Aus 4b und Brom. Ausbeute: 238 mg (56%) als gelbes, leicht
zersetzliches Öl.
IR (Film): n = 2256 (C≡N), 1259, 1229 (P=O), 1014, 1000 (P-O-
Alkyl) cm-1.
1H NMR (CDCl3): d = 1.32 [m, 12 H, CH(CH3)2], 2.84 (d,
(10) Ugi, I.; Betz, W.; Fetzer, U.; Offermann, K. Chem. Ber. 1961,
94, 2814.
2JPH = 21.0 Hz, 1 H, CH), 4.77 [m, 2 H, CH(CH3)2].
(11) Ugi, I.; Fetzer, U.; Eholzer, U.; Knupfer, H.; Offermann, K.
Angew. Chem. 1965, 77, 492.
13C NMR (CDCl3): d = 23.4 [m, CH(CH3)2], 23.6 [m, CH(CH3)2],
1
2
35.8 (d, JPC = 165.2 Hz, CH), 74.5 [d, JPC = 7.6 Hz, CH(CH3)2],
(12) Compagnone, R. S.; Suarez, A. I.; Zambrano, J. L.; Pina, I. C.;
Dominguez, J. N. Synth. Commun. 1997, 27 , 1631.
(13) (a) Jaffari, G. A.; Nunn, A. J. J. Chem. Soc.C 1971, 823.
(b) Shiraki, C.; Saito, H.; Takahashi, K.; Urakawa, C.; Hirata,
T. Synthesis 1988, 399.
74.6 [d, 2JPC = 7.6 Hz, CH(CH3)2], 112.8 (NCBr2), 113.7 (CN).
FAB-MS (Matrix NBA + LiCl): m/z (%) = 395 (1) [M+ + Li], 353
(6) [M+ + Li, - CH(CH3)2], 43 (100).
FAB-MS (Matrix NBA): m/z (%) = 389 (1) [M+ + H], 221(6) [M+ +
H, - PO(OCH(CH3)2)2], 43 (100).
(c) Kovacic, P.; Lowery, M. K.; Field, K. W. Chem. Rev.
1970, 70, 639.
(d) Coleman, G. H.; Johnson, H. L. Inorg. Synth. 1939, 1, 59.
(e) Coleman, G. H.; Hauser, C. R. J. Am. Chem. Soc. 1928, 50,
1193.
Acknowledgement
Der BASF AG, der Bayer AG, der Hoechst AG bzw. Aventis AG,
der Firma ICN-Biomedicals, dem Verband der Chemischen Indu-
strie, Fonds der Chemie sowie der Deutschen Forschungsgemein-
schaft danken wir für die Unterstützung unserer Untersuchungen.
Herrn Dr. W. Kramer und Frau U. Hertle danken wir für die Auf-
nahme der NMR-Spektren, Herrn H. Rudy und Herrn P. Weyrich
für die Anfertigung der Massenspektren und Elementaranalysen.
Darüber hinaus sei Herrn Dr. W. Kramer und Herrn S. Müller für
die vorhandene Diskussionsbereitschaft gedankt.
(14) Huffman, C. W. J. Org. Chem. 1958, 23, 727.
(15) Nef, . U. Liebigs Ann. Chem. 1892, 270, 267.
Nef, J. U. Liebigs Ann. Chem. 1894, 280, 291.
(16) (a) Kühle, E.; Anders, B.; Zumach, G. Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 1967, 6, 649.
(b) Kühle, E.; Anders, B.; Zumach, G.; Klauke, E.; Tarnow, H.
Angew. Chem. 1969, 81, 18-32.
(17) (a) Neidlein, R., Habilitationsschrift, Philosophische Fakultät
der Philipps-Universität Marburg/Lahn, November 1963.
(b) Tscherniak, M. Bull. Soc. Chim. France 1878, 30, 185.
(18) Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften Berlin, 19.
Auflage, 1993, 216.
References
(19) Miller, J. A.; Nunn, M. J. J. Chem Soc., Perkin Trans. I 1976,
416.
(1) (a) Neidlein, R. Angew. Chem. 1964, 76, 440.
(b) Neidlein, R. Angew. Chem. 1964, 76, 500.
(c) Karitsanszky, T.; Buschmann, J.; Lentz, D.; Luger, P.;
Perpetuo, G.; Röttger, M. Chem. Eur. J. 1999, 5(11), 3413.
(d) Bartolmas, Th.; Lentz, D.; Luger, P.; Neubert, I.;
Buschmann, J. Angew. Chem. 1997, 109, 2466.
Article Identifier:
1437-210X,E;2000,0,08,1101,1108,ftx,en;H00600SS.pdf
Synthesis 2000, No. 8, 1101–1108 ISSN 0039-7881 © Thieme Stuttgart · New York