Directing action of the guanidin group

Full text of DOI:10.1515/znb-1965-1206

DIRIGIERENDE WIRKUNG DER GUANIDINIUM-GRUPPE
1165
xan umkristallisiert. Man erhält 80 mg einer schwach
gelben Substanz (79% Ausbeute).
der gelben Lösung und längerem Kühlen auf —8° kri-
stallisiert das Carboalkoxocarbonyl aus. Das NaCl wird
abgesaugt (G 4) und die Verbindung aus Benzol/Pe-
troläther umkristallisiert.
Tc (CO) 3(P (C6H5) 3) 2COOC2H, (780,70)
Ber. Tc 12,7 C 64,6
H 4,53,
Gef. Tc 13,1 C 64,33 H 4,37.
Tc (CO) 3 (P (C6H5)s) 2COOCH2C6H5 (842,76)
Ber. Tc 11,7 C 66,9
Gef. Tc 11,0 C 66,73 H 4,88.
H 4,41,
Carbobenzoxo-bis (triphenylphosphin)-tricarbonyl-
technetium
Wir danken der R e s e a r c h C o r p o r a t i o n
N e w Y o r k , dem B u n d e s m i n i s t e r i u m f ü r
187 mg [Tc(cO)4(P(C6H5) 3) 2][A1C14] (0,21 mMol)
werden in 20 ml THF gelöst und mit der äquivalenten
w i s s e n s c h a f t l i c h e
F o r s c h u n g
und der
Menge (1,1 mMol) C6H5CH2ONa in 10 ml Benzylalko- D e u t s c h e n F o r s c h u n g s g e m e i n s c h a f t für
hol versetzt. Nach Zugabe von reichlich Diäthyläther zu die Unterstützung dieser Arbeit.
Die dirigierende Wirkung der Guanidinium-Gruppe
A. H e e s i n g und U. W e r n ic k e
Organisch-Chemisches Institut der Universität Münster (Westf.)
(Z. Naturforschg. 20 b, 1165—1168 [1965] ; eingegangen am 14. Juli 1965)
Die Darstellung der A^-Chlor-arylguanidine gelingt nur in besonderen Fällen, da meist oxydative
Ausweichreaktionen eintreten. Diese N-Chlor-Derivate lagern sich in Schwefelsäure unter Kern-
chlorierung um. Das Isomerenverhältnis — untersucht am Beispiel des A-Chlor-Y'-phenyl-Y'-methyl-
guanidins — beträgt o: m : p
= 21:17: 62. Dasselbe Ergebnis wird bei der Chlorierung des N-Phe-
nyl-A^-methyl-guanidins mit TV-Chlor^/V'-ra-butyl-guanidin erhalten. In beiden Fällen verhält sich
also die Guanidinium-Gruppe, trotz ihrer positiven Ladung, als Substituent 1. Ordnung.
W ährend sich alkylierte und aralkylierte Guani-
dine mit NaOCl leicht in ihre /V-Chlor-Derivate über-
führen ließen 1, traten beim Versuch, Arylguanidine
umzusetzen, erhebliche Schwierigkeiten auf. Es ent-
standen ganz vorwiegend tiefgefärbte Oxydations-
produkte, die die Isolierung der nur in kleiner
Menge entstandenen iV-Chlor-Verbindungen sehr er-
schwerten. Die Verhältnisse ließen sich durch Arbei-
ten mit fast neutraler NaOCl und sorgfältige Kon-
trolle der Versuchsbedingungen nur wenig verbes-
sern. Auch die Umsetzung mit tert.-Butyl-hypochlorit
in Wasser- und Alkali-freiem Medium führte zu kei-
nem Erfolg (Tab. 1, Gruppe 1).
Nebenreak-
tionen bei der beute
Herstellung
Aus-
Schmp.
(Zers.)
[°C]
N -Chlor-guanidin
[%]
1. Gruppe
N'-phenyl-
iV'-o-anisyl-
JV'-p-anisyl-
iV'-o-anisyl-
stark
sehr stark
sehr stark
10
5
9 4 -9 5
1 0 3 -1 0 5
(nicht isoliert)
^"-m ethyl-
iV,2V/,iV//-triphenyl-
stark
stark
(nicht isoliert)
isoliert)
(nicht
2. Gruppe
-V'-phenyl-jV'-methyl-
-AT-mesityl-
iVv,2Vv/-dimethyl-
2Vv,i\T//-diphenyl-
—
—
82
52
9 2 -9 4
129
80
6 2 -6 3
—
Tab. 1. A^-Chlor-Derivate von Arylguanidinen.
Andererseits sind die sorgfältig gereinigten N-
Chlor-arylguanidine ebenso stabil gegen Tem pera-
tur, NaOH und NaOCl wie die Aralkyl-Derivate.
besetzt. Sie ließen sich ohne Schwierigkeiten in die
einige Wochen bei 20° haltbaren A^Chlor-Derivate
überführen (Tab. 1, 2. G ruppe).
Die Oxydation beruht offensichtlich auf der hier
besonders leicht erfolgenden Umwandlung in ein
chinoides System. Zum Beweis wurden Guanidine
synthetisiert, bei denen sich kein Chinon bilden
kann: beim TV-Phenyl-TV-methyl-guanidin und dessen
Derivaten ist der phenylständige Stickstoff blockiert,
beim Mesitylguanidin sind die o- und p-Stellungen
Diese leichte Oxydierbarkeit der Arylguanidine
der 1. Gruppe (z.B. I) kam unerwartet, da andere
Stoffe der allgemeinen Formel Aryl-NH-Acyl diese
nicht zeigen: das A cetanilid2 (II) ist glatt, der Phe-
nylharnstoff (III) zumindest unter besonderen Be-
dingungen 3 am Stickstoff chlorierbar. Eigene Ver-
3 G. R.
E
l l iO T , J. chem. Soc. [London] 1 2 3 , 808 [1923].
1 A. H e e s in g u . H . S c h u lz e , Z. Naturforschg. 2 0 b , 536 [1965].
2 G. B e n d e r , Ber. dtsch. chem. Ges. 19, 2272 [1886].
Unauthenticated
Download Date | 11/18/19 9:01 PM

1166
A. HESSING UND U. WERNICKE
suche zeigten, daß auch phenylsubstituierte Benz-
am idine (IV) hierbei keine Nebenreaktionen geben.
V-Phenyl-V-methyl-guanidin mit V-Chlor-A^-n-butyl-
guanidin in Schwefelsäure chloriert. Die Ergebnisse
stimmten mit den obigen innerhalb der Fehlergren-
zen überein.
C,HS — NH — C— NH3
NH— C— CHj
CSH5 — NH— C— NH}
C,Hs — NH— C— Ct H,
NH
I
Ö
I
0
N -R
17
M
In beiden Fällen verhielt sich die Guanidinium-
Gruppe ganz anders als andere positiv geladene Sub-
stituenten, die unm ittelbar am aromatischen Ring
sitzen. Diese zeigen alle, soweit eindeutige Versuche
vorliegen, eine bevorzugte, wenn nicht fast aus-
schließliche meta-dirigierende W irkung, für die im
allgemeinen ihr induktiver Effekt verantwortlich ge-
macht wird.
Somit mußte eine besondere Wechselwirkung zwi-
schen Guanidin- und Phenyl-Rest die Ursache sein.
Wie die aralkylierten /V-Chlor-guanidine1 lager-
ten sich auch die Aryl-Derivate in 93-proz. Schwefel-
säure unter Kernchlorierung um, wie beim o-Anisyl-
und beim gut zugänglichen V-Phenyl-ZV-methyl-gua-
nidin gezeigt wurde. Die Reaktion gelang hier aber
nur, wenn die Produkte sehr rein waren und das
Einträgen in die Schwefelsäure besonders sorgfältig
erfolgte. Sonst trat stürmische Zersetzung unter
Chlorentwicklung und intensiver Verfärbung ein.
Die fast farblose Lösung enthielt erst nach etwa
30 Min. kein aktives Chlor mehr, während die Reak-
tion bei den Aralkyl-guanidinen momentan eintrat.
Die V-Chlorphenyl-V-methyl-guanidine ließen sich
in guter Ausbeute als Isomerengemisch isolieren, zu-
sammen mit etwas unchloriertem Guanidin. Zur Be-
stimmung des bei der Reaktion auftretenden Iso-
merenverhältnisses war das Gemisch ungeeignet.
Einerseits erschien eine Trennung kaum möglich,
andererseits konnte sich die Zusammensetzung schon
bei der Isolierung verschoben haben. Daher wurden
in einem anderen Ansatz die durch Umlagerung und
alkalische Hydrolyse entstandenen V-Methyl-aniline
isoliert.
Nun ist dieser bei der Guanidinium-Gruppe offen-
sichtlich nicht sehr stark, denn wie die Umlagerung
der V-Chlor-V’-benzyl- sowie -V-phenäthyl-guani-
dine gezeigt h a t1, dirigieren diese weitgehend nach
ortho und para. H ierfür dürfte die Verteilung der
positiven Ladung über das gesamte Guanidin-System
sowie der damit verbundene größere Abstand vom
Ring entscheidend sein. Ähnlich wird die Abnahme
an m eta-Substitution beim Übergang vom Benzyl-
ammonium- zum
Gruppe 2) erklärt.
-phosphonium-Salz
(Tab. 2,
Eingeführter
Substituent
Isomerenverhältnis
Erstsubstituent
o: m: p
1. Gruppe:
C6H5-C H 2-C H 2- X
13
70
17
—
70
30
- n o 2
-C I
X =
-
n r 3®
— Guanidinium
‘2. Gruppe:
C6H 5-C H 2- X
C,H>\
CH3'
-
^
nH2
nHCi
Ä
Q
-
n H - CH,
—
—
70
12
70
30
- n o 2
- n o 2
-C I
88
30
—
X -
-
n r 3®
CHj
iiH ,
Ci
-
p r 3®
— Guanidinium
Diese waren gaschromatographisch auch nur teil-
weise zu trennen4, da m- und p-Isomeres als eine
Fraktion auftraten. Letztere wurde in präparativem
M aßstab isoliert. Durch Vergleich des IR-Spektrums
mit denen von Gemischen bekannter Zusammen-
setzung ließ sich das m/p-Verhältnis ermitteln.
Gefunden wurde das Verhältnis der Isom eren:
3. Gruppe: CßHs—X
X = —NR3®
-NHR9©
—
11
20
3
89
64
97
96
100
17
-
n o 2
-C I
( - )
-
-
-
n o 2
n o 2
n o 2
-
p r 3®
—Asr3®
s r 2®
— Guanidinium
—
4
-
( - )
62
( - )
21
-C I
Tab. 2. Aromatische Substitution bei Verbindungen mit posi-
tiv geladenen Erstsubstituenten 5’6.
o : m : p
= 21 : 17 : 62
bzw. das Geschwindigkeitsverhältnis für die drei
Der geringe Anteil an ortho-Isomeren bei den
Chlorierungen des Ar-Phenyl-V-methyl-guanidins ist
durch gegenseitige Abstoßung zwischen Guanidi-
nium-Gruppe und angreifendem Kation leicht zu
deuten. Die geringe meta-dirigierende W irkung ist
Stellungen, bezogen auf meta = 1:
o : m : p
= 1,2 : 1 : 7,3.
Um sicher zu stellen, daß diese Verteilung nicht
nur speziell bei der Umlagerung auftrat, wurde
6 P. B. D. d e l a
London 1959, S. 80 f.; J. H. G o r v in , J. chem. Soc. [London]
1953, 1237.
M a r e u. J. H. R id d , Aromatic Substitution,
4 A. T. James, Analytic. Chem. 28,1564 [1956]
5 J. H. id d u . J. H. P. U tle y , Proc. chem. Soc. [London]
1964, 24.
.
R
Unauthenticated
Download Date | 11/18/19 9:01 PM

DIRIGIERENDE WIRKUNG DER GUANIDINIUM-GRUPPE
D a r s t e l l u n g d e r N - C h 1o r - D e r i v a t e
1167
aber nur durch eine Mesomerie zwischen Guanidi-
nium- und Phenyl-Rest erklärbar, bei der der Kern
negativiert wird, etwa im Sinne folgender Grenz-
strukturen :
Allgemeine Vorschrift: Die konzentrierten wäßrigen
Lösungen der Salze (Chloride, Nitrate, Sulfate) wur-
den mit Äther überschichtet und bei —5° langsam mit
der berechneten Menge NaOCl-Lösung versetzt, die
etwa 2-n. an NaOCl und höchsten 0,5-n. an NaOH war.
Man rührte 10 Min., trennte die Schichten und ätherte
noch zweimal aus. Die mit Na2S04 bei 0° getrocknete
Ätherlösung wurde im Vakuum eingeengt. Die weitere
Verarbeitung ist bei den einzelnen Stoffen beschrieben.
Ausbeute und Schmp. siehe Tab. 1.
Aus der Literatur ist wohl der Fall bekannt, daß
positiv geladene Substituenten durch einen zusätz-
lichen Mesomerieeffekt den Kern noch stärker positi-
vieren. Phosphonium- und Arsonium-Gruppen zei-
gen kaum noch para-Substitution (Tab. 2 ,3 . Gruppe),
obwohl die Ladung weiter vom Kern entfernt ist als
beim Ammonium-Ion. Sie sollen durch Aufnahme
von Elektronen in die d-Bahnen die o- und p-Stel-
lung desaktivieren 5.
1. G r u p p e
N-Chlor-N'-phenyl-guanidin. Der intensiv rote Rück-
stand der Ätherlösung wurde in abs. Tetrahydrofuran
gelöst und mit Petroläther fraktioniert gefällt, wobei
sich die Schmieren zuerst abschieden. Die iV-Chlor-Ver-
bindung wurde ebenso umkristallisiert.
Die Guanidinium-Gruppe ist aber der erste positiv
geladene Substituent, bei dem der induktive Effekt
durch einen entgegengesetzten mesomeren Effekt auf-
gehoben wird, so daß bevorzugte p-Substitution ein-
tritt. Denn auch die Sulfonium-Gruppe, deren freies
Elektronenpaar im Prinzip eine ähnliche Mesomerie
ermöglichen würde, dirigiert nur in die meta-Stel-
lung (Tab. 2, 3. G ruppe).
C7H8C1N3 (169,6)
Ber. Cl 20,91;
Gef. Cl 20,55.
N - Chlor -N'-(2-m ethoxy-phenyl) -guanidin. Darstel-
lung : wie das Phenyl-Derivat.
C8H10ClN3O (199,6)
Ber. Cl 17,76;
Gef. Cl 17,35.
2. G r u p p e
N-Chlor-N'-phenyl-N'-methyl-guanidin. Aus der ein-
geengten Ätherlösung wurde der Stoff durch abs. Pe-
troläther abgeschieden. Er ließ sich aus Äther/Petrol-
äther U m k rista llisieren .
Experimenteller Teil
M e s i t y l - g u a n i d i n i u m - n i t r a t :
16,0
g
C8H10C1N3 (183,6)
Mesidin-hydrochlorid und 4,5 g Cyanamid wurden in
30 ml abs. Äthanol 10 Stdn. am Rückfluß erhitzt. Das
durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Hy-
drochlorid wurde mit wenig Wasser gelöst und mit ges.
Ammoniumnitrat-Lösung versetzt.
Ber. C 52,32 H 5,49 Cl 19,32 N 22,89,
Gef. C 52,58 H 5,42 Cl 19,21 N 23,20.
N - Chlor -N'-(2.4.6-trimethyl-phenyl)-guanidin. Die
Ätherlösung wurde bis zum Kristallbrei eingeengt, der
bei —10° abgesaugt wurde. Die gelblichen Kristalle
wurden aus Äther umgelöst.
Ausbeute: 14,2 g (63,5% d. T h.). Schmp. 1 9 2 -1 9 3 °
(Zers.).
C10H14C1N3 (211,7)
C10H16N4O3 (240,3)
Ber. C 56,73 H 6,67 Cl 16,73 N 19,85,
Gef. C 56,99 H 6,44 Cl 16,35 N 19,22.
Ber. C 49,97 H 6,71 N 23,32,
Gef. C 49,76 H 6,68 N 22,84.
N - Chlor -N',N"-dimethyl -N',N''- diphenyl -guanidin.
Der Rückstand der Ätherdestillation kristallisierte nach
einigen Stdn. bei —10°. Ausbeute an Rohprodukt:
etwa 80 Prozent. Das Umkristallisieren aus Di-iso-pro-
pyläther war sehr verlustreich. Farblose Würfel.
./V,./V/ - D i m e t h y l - . / V , . / V ' - d i p h e n y l - g u a n i -
d i n i u m - c h l o r i d : 21,8 g Phenyl-methyl-cyanamid 7
und 21,5 g 7V-Methyl-anilin-hydrochlorid wurden 2 Stdn.
auf 190° erhitzt. Beim Abkühlen trat Kristallisation
ein. Man löste in Äthanol und versetzte langsam mit
Äther. Zuerst fiel ein Nebenprodukt aus, dann langsam
das Guanidinium-Salz. Ausbeute: 26,1 g (63,3% d. T h.).
Schmp.: 238°.
C15H16C1N3 (273,8)
Ber. Cl 12,95;
Gef. Cl 12,32.
N-Chlor-N-phenyl-N’-methyl-benzamidin. iV-Phenyl-
./V-methyl-benzamidin-hydrochlorid ließ sich nach der
allgemeinen Vorschrift glatt umsetzen. Die 7V-Chlor-
Verbindung wurde aus Äthanol-Wasser kristallin er-
halten.
C15H18N3C1 (275,8)
Ber. Cl 12,88
Gef. Cl 12,99
N 15,25,
N 15,11.
Ausbeute: 65% d. Th., Schmp.: 56 —57° (Zers.).
C14H13C1N2 (244,7)
7 R. S c h o l l u . W. nörr, Ber. dtsch. chem. Ges. 33, 1550
[1900].
Ber. Cl 14,49;
Gef. Cl 14,37.
Unauthenticated
Download Date | 11/18/19 9:01 PM

DIRIGIERENDE WIRKUNG DER GUANIDINIUM-GRUPPE
1168
Umlagerung von N-Chlor-N'-phenyl-N'-methyl-guani-
Vakuumdestillation (Sdp.u 85 —122°) blieb nur ein
din. 16 g des obigen Stoffes wurden bei —10° in
200 ml 93-proz. Schwefelsäure unter kräftigem Rühren
langsam eingetragen. Die Substanz mußte sehr rein
sein und die Temperatur genau eingehalten werden,
sonst erfolgte stürmisch Zersetzung. Gekühlt wurde mit
Methanol/C02 . Nach 40 Min. bei 0° wurde auf 400 g
Eis gegossen und bei 35° mit 50-proz. NaOH versetzt,
bis die Lösung 4-n. an NaOH war.
geringer Rückstand (0,3 g ).
1. Cl-Gehalt: 20,95 Prozent. Daraus beredinet sich
der Anteil an A-Methyl-anilin zu 18,2 Prozent.
2. Präparative gaschromatographische Trennung (Si-
licon-Säule SE 30, 3,48 m Länge, 12,7 mm 0 , Temp.
180°). Aus den Flächen ergab sich das Verhältnis der
Isomeren o : m + p
= 21 : 80. Das m + p-Gemisch
wurde isoliert.
3. Durch Vergleich des IR-Spektrums der Fraktion,
die m + p-Isomeres enthielt, mit Testgemischen ergab
sich das Verhältnis: m : p = 22 : 78.
A) Zur Isolierung der Guanidine wurde mit n-Buta-
nol-1 mehrfach extrahiert. Die Butanollösung wurde
mit äthanolischer Schwefelsäure neutralisiert und im
Vakuum zur Trockne gebracht. Aus dem Rückstand
konnten die Guanidin-Salze mit 350 ml abs. Äthanol
extrahiert werden. Beim Einengen fielen sie in Schup-
pen aus. Ausbeute: 8,2 g (40% d. Th., ber. als TV-Chlor-
phenyl-TV-methyl-guanidinium-sulfat), Schmp.: etwa
241°.
Chlorierung von N-Phenyl-N-methyl-guanidinium-
sulfat mit N-Chlor-N'-butyl-guanidin. 10 g Sulfat, ge-
löst in 180 ml 93-proz. Schwefelsäure, wurden bei
— 10° langsam mit 7,4 g A-Chlor-A -n-butyl-guanidin 1
versetzt. Der weitere Verlauf entsprach den Angaben
bei der Umlagerung des A-Chlor-A'-phenyl-A'-methyl-
guanidins. Ausbeute an Amin-Gemisch: 5,1g (72% d.
Th.). Isomerenverhältnis: innerhalb der Fehlergrenze
der Gesamtmethode gleich dem bei der Umlagerung.
C16H22C12N60 4S (465,4)
Ber. C 4129 H 4,77 Cl 15,24 N 18,06 S 6,89,
Gef. C 41,18 H 5,01 Cl 15,45 N 16,96 S 6,72.
Wir danken dem L a n d e s a m t f ü r F o r s c h u n g
d e s L a n d e s N o r d r h e i n - W e s t f a l e n und
dem F o n d s d e r C h e m i s c h e n I n d u s t r i e für
B) Zur Bestimmung des Isomerenverhältnisses wurde
die alkalische Lösung 24 Stdn. unter heftigem Rühren
am Rüdefluß erhitzt. Die Amine wurden mit Wasser- die Gewährung von Forschungsbeihilfen. Herrn Pro-
dampf abgeblasen und in Äther aufgenommen. Nach
dem Trocknen wurde der Äther durch eine kleine Ko-
lonne entfernt. Ausbeute: 8,7 g (71% d. Th.). Bei der
fessor Dr. F.
A u f f M A n n sind wir für die gaschromatographischen
Untersuchungen zu Dank verpflichtet.
M
ic H e e l und Herrn Professor Dr. Th.
k
Unauthenticated
Download Date | 11/18/19 9:01 PM