Lithium-Catalyzed Thiol Alkylation with Tertiary and Secondary Alcohols: Synthesis of 3-Sulfanyl-Oxetanes as Bioisosteres

Article abstract of DOI:10.1002/chem.201705576

3-Sulfanyl-oxetanes are presented as promising novel bioisosteric replacements for thioesters or benzyl sulfides. From oxetan-3-ols, a mild and inexpensive Li catalyst enables chemoselective C?OH activation and thiol alkylation. Oxetane sulfides are formed from various thiols providing novel motifs in new chemical space and specifically as bioisosteres for thioesters due to their similar shape and electronic properties. Under the same conditions, various π-activated secondary and tertiary alcohols are also successful. Derivatization of the oxetane sulfide linker provides further novel oxetane classes and building blocks. Comparisons of key physicochemical properties of the oxetane compounds to selected carbonyl and methylene analogues indicate that these motifs are suitable for incorporation into drug discovery efforts.

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Title: Lithium Catalyzed Thiol Alkylation with Tertiary and Secondary
Alcohols: Synthesis of 3-Sulfanyl-Oxetanes as Bioisosteres
Authors: Rosemary A Croft, James J Mousseau, Chulho Choi, and
James Adam Bull
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Lithium'Catalyzed'Thiol'Alkylation'with'Tertiary'and'Secondary'
Alcohols:'Synthesis'of'3<Sulfanyl<Oxetanes'as'Bioisosteres'
Rosemary)A.)Croft,[a])James)J.)Mousseau,[b])Chulho)Choi,[b])and)James)A.)Bull*[a])
)
Abstract:) 3>Sulfanyl>oxetanes) are) presented) as) promising) novel) motifs) may) offer) a) protected) benzylic) center) for) sulfides) or)
bioisosteric) replacements) for) thioesters) or) benzyl) sulfides.) From) oxidized)derivatives.)Encouragingly,)Bernardes)recently)reported)
oxetan>3>ols,) a) mild) and) inexpensive) Li) catalyst) enables) a) mono>substituted) 3>sulfanyloxetane) as) part) of) a) modified)
chemoselective) C–OH) activation) and) thiol) alkylation.) Oxetane) protein) which) was) stable) under) incubation) with) blood) plasma)
sulfides)are)formed)from)various)thiols)providing)novel)motifs)in)new) and) with) glutathione.[ 14 ]) However,) synthetic) access) to) these)
chemical)space)and)specifically)as)bioisosteres)for)thioesters)due)to) motifs) remains) limited,[ 15 , 16 , 17 , 18 ]) particularly) towards) 3,3>
their) similar) shape) and) electronic) properties.) Under) the) same) disubstituted)examplesY)Ellman[19])and)Sun[20])reported)3>alkyl>3>
conditions,) various) !>activated) secondary) and) tertiary) alcohols) are) sulfanyloxetanes) through) conjugate) addition) of) a) sulfide) to)
also)successful.)Derivatization)of)the)oxetane)sulfide)linker)provides) oxetane>Michael)acceptors.)
further)novel)oxetane)classes)and)building)blocks.)Comparisons)of)
key) physicochemical) properties) of) the) oxetane) compounds) to)
S-groups in pharmaceuticals
O
N
selected) carbonyl) and) methylene) analogues) indicate) that) these)
motifs)are)suitable)for)incorporation)into)drug)discovery)efforts.)
O
N
O
O
H
N
H
O
N
N
S
OH
S
N
O
OMe
MeO
S
O
MeO
S
Organosulfur) functional) groups) are) often) present) in)
pharmaceutical) compounds,) found) in) a) quarter) of) the) top) 200)
drugs) (branded) drugs) by) US) retail) sales) in) 2011).[1,2]) Benzylic)
sulfides,)sulfoxides)and)sulfones)are)particularly)prevalent,)such)
Nexium
CYP2C19 inhibitor
Cardizem
Calcium channel blocker
Stepronin
mucolytic
Proposed isosteres
O
O
SR
SR
SR
or
as) in) AstraZeneca’s) blockbuster) antiulcerant) Nexium,) Fig) 1.[3]
)
X
X
X
Thioester)containing)compounds)have)also)been)disclosed,)but)
are)often)used)as)a)pro>drug)due)to)limited)metabolic)stabilityY[4])
thioesters) are) 100x) more) reactive) to) amine) nucleophiles) than)
esters.[5])However,)to)date)there)are)no)suitable)bioisosteres)for)
these) functional) groups) to) provide) improved) stability) at) the) C>
center,)limiting)this)design)space)for)medicinal)chemists.))
Oxetanes) have) emerged) as) valuable) motifs) in) medicinal)
chemistry) that) can) confer) improved) physicochemical) and)
metabolic) properties.[ 6 ]) Oxetanes) can) act) as) suitable) polar)
replacement)groups)for)gem>dimethyl)linkers)and)as)bioisosteres)
for) carbonyl) functionality.[ 7]) In) recent) years) oxetane) isosteres)
have)been)presented)for)amide,[8])ketone[9])and)carboxylic)acid)
derivatives.[10]) These) developments) continue) to) accelerate) the)
exploration)of)oxetanes)in)medicinal)chemistry.[11,6a]))
We) were) interested) in) the) potential) of) 3>sulfanyloxetane)
derivatives) as) isosteres) for) sulfides) or) thioesters) (Fig) 1).) This)
little)explored)class)of)compounds)would)offer)similar)features)to)
thioesters,) based) on) the) dipole) and) lone) pair) position) of) the)
oxetane,) but) without) the) electrophilic) center.) Indeed,) our) DFT)
studies) indicated) that) while) the) thioester) C–O) bond) length) is)
calculated) to) be) 0.8) Å) shorter) than) the) oxetanyl) sulfide,) their)
electrostatic) mapping) is) very) similar.[ 12 , 13 ]) Additionally,) these)
C···O
2.1 Å
C···O
1.3 Å
For X = OMe
R = Ph
thioester
oxetane thioether
dihedral angle ArC–SC = 22º
Ar–C–S angle = 121º
dihedral angle ArC–SC = 57º
Ar–C–S angle = 112º
Thiol alkylation
R
R
R
R
R R
R
R
R
Ar
X
HS
Ar
S
Ar
OH
HS
Typical alkylation process
Hazardous reagents
Few functionalised derivatives
Valuable substructures
and intermediates
Greener process
Often H+ promoted
Few catalytic methods & limited scope
This work
HS
R
HS
R
O
O
R
R
R
R
Li cat
Li cat
R
S
OH
R
Ar
S
Ar
OH
chemoselective
C–O activation
Potential
electrophilic
sites for RSH
)
Figure' 1.) The) design) of) oxetane) sulfides) as) bioisosteres) for) thioesters) and)
new)structural)motifs,)via)a)thioalkylation)strategy.)
We) envisaged) an) SN1) process) for) the) formation) of) oxetane)
sulfides)from)3>aryloxetan>3>ols)(Figure)1).)We)recently)reported)
a) Li>catalyzed) Friedel–Crafts) reaction) using) oxetanols) to) form)
diaryloxetanes,)invoking)an)oxetane)carbocation.[9])The)catalytic)
activation) of) alcohols) through) C–O) activation) has) become) an)
[a])
R.)A.)Croft,)Dr)J.)A.)Bull)
Department)of)Chemistry,)Imperial)College)London)
South)Kensington,)London)SW7)2AZ)(UK))
E>mail:)j.bull@imperial.ac.uk)
attractive) alternative) to) replace) more) toxic) alkyl) halides.[ 21, 22]
)
Homepage:)http://www3.imperial.ac.uk/people/j.bull)
Dr)J.)J.)Mousseau,)C.)Choi
Pfizer)Medicine)Design,)Eastern)Point)Road)
However,) there) are) only) infrequent) examples) of) catalytic) thiol)
alkylation)on)functionalized)substrates,)which)often)require)high)
catalyst) loadings) with) acidic) reagents.[) 23 ]) Furthermore,) ring)
opening) of) oxetanes) by) S>nucleophiles) under) acidic)
conditions[ 24 ]) presents) a) significant) chemoselectivity) concern.)
[b]
)
Groton,)CT))06340,)USA
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Here) we) report) a) high) yielding) Li>catalyzed) alkylation) of) thiols) Reducing)the)reaction)time)to)10)min)gave)no)conversion,)due)to)
with) oxetanol) derivatives.) Preliminary) data) suggest) that) the) an) activation) period) for) the) reaction,) believed) to) involve)
methods) described) can) be) applied) in) the) synthesis) of) targets) solubilizing)the)lithium)species,)likely)the)key)role)of)the)Bu4NPF6)
with)attractive)physicochemical)properties)for)drug)discovery.))
Building) on) our) prior) studies) and) with) the) above) equivalents)of)nucleophile)resulted)in)an)increased)yield)of)ring)
considerations) in) mind,) we) investigated) the) alkylation) of) opened)3' (entry)11).)Indeed,)a)longer)reaction)time)of)6)h)and)
additive) (entry) 10).) Increasing) the) reaction) time) and/or) the)
)
benzylmercaptan)with)oxetanol)1'(Table)1).))
6)equiv) of) benzylthiol,) gave) 3) as) a) single) product) in) a)
remarkable) 97%) isolated) yield) (entry) 12).[25]) This) ring) opening)
reactivity)highlights)the)high)initial)selectivity)achieved)with)the)Li)
catalyst)in)forming)the)putative)carbocationic)intermediate.)
Different) thiols) were) examined) under) the) standard)
conditionsY) benzylic) thiols) gave) 2a) and) 2b) in) similar) yields)
(Scheme)1).)A)diverse)set)of)thiophenols)gave)excellent)yields)of)
sulfides)2c–2l)with)the)reaction)insensitive)to)the)electronic)and)
steric) nature) of) the) substituents.) 4>Hydroxythiolphenol) gave)
complete) selectivity) for) the) S>alkylated) product) 2j) with' no)
Friedel–Crafts) or) O>alkylated) product) observed.) Aliphatic) thiols)
such) as) tertiary) 1>adamantanethiol) (2m)) and) primary) butyl>3>
mercaptoproprionate) (2n)) were) also) successful.) However,)
NBoc>cysteine) methyl) ester) and) 2>(Boc>amino)ethanethiol) did)
not)afford)the)corresponding)3>sulfanyloxetanes,)giving)complete)
recovery) of) starting) material.) The) comparison) to) butyl>3>
mercaptoproprionate) suggests) that) coordination) of) the) NHBoc)
group) to) the) catalyst) causes) deactivation.) Other) preinstalled)
electron>rich)aromatic)groups)were)successful)in)stabilizing)the)
oxetane>carbocation) intermediate.) A) TIPS>protected) phenol)
gave)oxetane)sulfide)8'in'66%)yield.)A)3,4,5>trimethoxybenzene)
group) yielded) oxetane) sulfide) 9) in) a) low) yield) (23%)) due) to)
increased) oxetane) ring) opening.) Furan) and) indole) substituted)
oxetanols)gave)the)corresponding)oxetane)sulfides)10)and)11)in)
excellent)yields)of)86%)and)91%)respectively.)
)
Table'1.)Selected)optimization)for)the)reaction)of)1)with)benzylmercaptan.)
BnSH (2 equiv)
Li(NTf2) (11 mol%)
BnS
O
O
SBn
SBn
+
Bu4NPF6 (5.5 mol%)
OH
SBn
CHCl3, 40 ºC, 25 min
'standard' conditions
MeO
MeO
MeO
3
2a
1
yield))
yield))
entry) change)from)the)'standard')conditions)
3)(%)[a]
)
2a)
(%)[a]
)
1)
none)
FeCl3)(5)mol%),)instead)of)Li(NTf2)/)Bu4NPF6)
81(67))
18)
<5%)
0)
2)
3[b]
)
62)
0)
Ca(NTf2)2)(5)mol%),)Bu4NPF6)(5)mol%))instead)
of)Li(NTf2))
4)
5)
6)
Ga(OTf)3)(5)mol%),)instead)of)Li(NTf2)/)Bu4NPF6)) 21)
11[c]
)
Bi(OTf)3)(5)mol%),)instead)of)Li(NTf2)/)Bu4NPF6))
4)
0)
0[d]
0[e]
)
)
TsOH.H2O) (5) mol%),) instead) of) Li(NTf2)/)
Bu4NPF6))
7)
8)
9)
Toluene,)instead)of)CHCl3))
No)Li(NTf2))
61)
0)
16)
0)
No)Bu4NPF6)
0)
0)
R-SH (2 equiv)
O
O
Li(NTf2) (11 mol%)
Bu4NPF6 (5.5 mol%)
10)
11)
12)
3)equiv)BnSH,)10)min)reaction)time)
3)equiv)BnSH)
0)
0)
Ar
OH
Ar
SR
CHCl3 (0.5 M), 40 °C, 25 min
1,4-7
2a-n
8-11
75)
0)
9)
Ar
= Aryl, (het)aryl
O
S
O
S
O
6)equiv)BnSH,)6)h)
97))
Ph
S
[a]) Yield) determined) by) 1H) NMR) using) 1,3,5>trimethoxybenzene) as) internal)
standard.)Yield)of)isolated)product)in)parentheses.)[b])See)reference)24a)for)
development) of) Ca) reagents.) [c]) 45%) recovered) 1.) [d]) Trace) amount) of)
recovered)1.)[e])63%)recovered)1.'
MeO
MeO
OMe MeO
2a, 67%
2b, 60%
2c, 83%
X
OMe
Me
F
Cl
X
OH
O
S
O
2d
88%
87%
82%
82%
81%
74%
2e
2f
S
2g
CO2Me 2h
CF3 2i
MeO
MeO
2j, 83%
)
We)optimized)the)reaction)to)form)oxetane)sulfide)2a,)and)to)
minimize) ring>opened) side) product) 3' in) which) all) alkyl) C–O)
bonds)had)reacted.)The)optimized)‘standard’)conditions)used)2)
equiv) of) benzylmercaptan) and) a) Li) catalyst) in) chloroform) at)
40)ºC)for)25)min.)The)use)of)the)inexpensive)and)easily)handled)
salt)Li(NTf2))(11)mol%))with)Bu4NPF6)(5.5)mol%))as)an)additive)
gave)a)67%)isolated)yield)of)oxetane)sulfide)2a)and)minimal)tri>
S>benzylated) product) 3.) Catalysts) such) as) FeCl3,) Ca(NTf2)2) or)
Ga(OTf)3)gave)lower)yields)compared)to)the)standard)conditions)
(entries) 2–4).) Bi(OTf)3) and) TsOH) gave) no) productive) reaction)
(entries)5–6).)Using)toluene)as)solvent)was)also)successful)with)
slightly) reduced) yield) and) selectivity) (entry) 7).) No) reaction)
occurred) in) the) absence) of) catalyst) or) additive) (entries) 8–9).)
R =
O
S
O
O
S
SR
2m, 63%
CO2nBu
Me
MeO
MeO
MeO
2k, 79%
2l, 88%
2n, 53%
O
S
O
O
R1
R2
S
S
O
BnN
Me
R3
10, 86%
11, 91%
R1 = R3 = H, R2 = OTIPS, 8, 66%
R1 = R2 = R3 = OMe, 9, 23%
)
Scheme'1.)Scope)of)oxetanylsulfides)using)aryl,)benzyl)and)alkyl)thiols.)
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O
(Ph)3CSH (5 equiv)
Li(NTf2), Bu4NPF6
CHCl3, 40 ºC, 30 min
Other)varied)!>activated)secondary)and)tertiary)alcohols)(12))
were) explored) to) demonstrate) the) wider) applicability) of) these)
reaction) conditions.) Excellent) yields) were) obtained) of) tertiary)
benzylic) sulfides) bearing) tetrahydropyran,) cyclohexane) and)
cyclobutane)linkers)as)well)as)secondary)and)tertiary)propargylic)
and)allylic)sulfides)(see)ESI)pg)S18,)for)full)detailsY)10)examples)
13a<j).
We) next) explored) functionalization) of) the) oxetane) sulfides.)
Deprotection)of)the)TIPS)group)of)oxetane)sulfide)8,)followed)by)
formation) of) the) triflate) 14' occurred) in) high) yields,) providing) a)
building) block) for) further) reaction) (Scheme) 2A).) Biaryl) 15) was)
formed)by)Suzuki–Miyaura)cross)coupling)in)95%)yield.[26])The)
high) yield) demonstrated) the) excellent) stability) of) the) oxetane)
sulfide)unit)to)the)reaction)conditions.)Oxidation)of)the)oxetane)
sulfides) with) mCPBA) formed) selectively) 3>sulfinyloxetanes)
16c,d,f'or)3>sulfonyloxetanes)17c,d,f)as)new)oxetane)structural)
classes)(Scheme)2B).))
O
O
BocHN
OMe
Et3N, MeOH
25 ºC, 90 min
quant.
then TFA, triethylsilane
CH2Cl2, 20 ºC, 30 min
53%
OH
SH
1
18
MeO
MeO
MeO
1. LiOH•H2O
MeCN/H2O, 25 ºC, 16 h
O
O
O
O
S
OMe
NHBoc
S
OH
NH2•TFA
2. TFA, CH2Cl2
25 ºC, 2 h
MeO
19
20
52% over 2 steps
)
Scheme'3.)Synthesis)of)an)unnatural)oxetane)containing)amino)acid)20.)
In)the)context)of)drug)discovery,)the)distribution)coefficient)of)
a)compound)strongly)affects)how)effectively)the)drug)can)reach)
its) intended) target,) as) well) as) efficacy) and) pharmacokinetic)
properties.)Hence,)logD)is)often)used)by)medicinal)chemists)in)
pre>clinical) drug) discovery) to) consider) the) drug>likeness) of) an)
intended) target) molecule.) To) understand) the) effect) of) oxetane)
sulfides) on) this) key) parameter,) LogD) was) measured) for)
compounds) 21,) 2d,) and) 17d.) Replacing) the) thioester)
functionality) with) the) oxetane) sulfide) had) the) positive) effect) of)
lowering) the) logD) by) approximately) 1) log) unit) (Figure) 2).)
Furthermore,) oxidizing) the) sulfide) to) the) sulfone) further)
dramatically) decreased) the) lipophilicity) of) the) compound,)
furnishing)17d)in)very)favorable)property)space.)In)addition,)the)
clearance)and)cell)permeability)of)20)and)22)were)also)explored.)
While)oxetane)20)displayed)slightly)lower)cell)permeability)than)
the) corresponding) methane) analogue) 22,) the) clearance) profile)
by)human)liver)microsomes)of)both)substrates)was)determined)
to) be) the) same,) indicating) that) inclusion) of) an) oxetane) in) this)
substrate)is)not)a)metabolic)liability.)The)combination)of)this)data,)
in) addition) to) the) improved) LogD) suggests) that) previous)
observations)of)oxetanes)lending)improved)drug)property)space)
extends)to)these)novel)oxetane)sulfides.)
A) Deprotection and cross-coupling
Suzuki
coupling[a]
O
O
O
1) TBAF, THF, 93%
2) Tf2O, pyr
95%
SPh
SPh
SPh
15
CH2Cl2, 92%
8
14
TIPSO
TfO
N
F3C
N
X
B) Oxidation
X
X
O
16c
H
93%
mCPBA (1.05 equiv)
16d OMe 82%
16f
CH2Cl2, 2 h, 0 ºC
F
96%
Ar
Ar
S
X
O
O
Ar
S
17c
H
80%
O
mCPBA (3 equiv)
2c,d,f
17d OMe 81%
17f 96%
CH2Cl2, 3 h, 25 ºC
F
S
Ar = 4-(OMe)C6H4
O
O
)
Scheme' 2.) A)) Cross>coupling) of) an) oxetane) sulfide.) B)) Oxidation) to) the)
oxetane)sulfoxide)or)sulfone.)[a])See)SI)for)conditions.))
OMe
MeO
OMe
MeO
OMe
O
O
Oxetane–cysteine) derivatives) continued) to) make) an)
attractive) target) as) alkylated>cysteines) feature) in) several)
marketed) drugs.[ 27 ]) As) protected) cysteine) did) not) react) with)
oxetanol)1)directly,)an)alternative)route)via)oxetane)thiol)18'was)
devised)(Scheme)3).)Typically,)conversion)of)a)tertiary)alcohol)to)
a) thiol) involves) Lawesson's) reagent) or) heating) under) acidic)
O
S
S
S
O
O
MeO
21
2d
17d
eLogD 2.1
eLogD 3.8
eLogD 4.7
O
O
O
conditions) with) thiourea.[ ]) From) oxetanol) 1,) a) mild) and)
28
S
OH
S
OH
NH2•TFA
convenient) two) step,) one) pot) procedure) was) developed) using)
tritylthiol) under) thiol) alkylation) conditions.) Insitu) deprotection)
NH2•TFA
MeO
MeO
20
22
(TFA) and) triethylsilane)) gave) 53%) of) oxetane) thiol) 18.[13]
)
HLM: 7.0 µL/min/mg
RRCK: 0.1 10-6 cm/s
HLM: 7.0 µL/min/mg
RRCK: 1.3 10-6 cm/s
)
Reaction) of) 18) with) a) protected) dehydroalanine) derivative)
yielded)sulfide)19)in)quantitative)yield.)Ester)hydrolysis)and)Boc)
deprotection) afforded) the) racemic) target) unnatural) amino) acid)
20.)
Figure' 2.) Comparison) of) physicochemical) parameters.) eLogD) =) distribution)
coefficient)(logD))measured)by)HPLC.)HLM)=)Clearance)in)liver)microsomesY)
RRCK)=)Cell)membrane)permeability.)
In)summary,)3>sulfanyloxetanes)offer)promising)bioisosteric)
replacement)groups)for)thioesters,)and)new)design)elements)for)
medicinal) chemistry.) The) first) Li) catalyzed) thiol) alkylation) with)
alcohol) substrates) is) described,) suitable) for) both) oxetanol)
derivatives,)and)more)generally)with)!>activated)secondary)and)
tertiary)alcohols.)Remarkably)complete)chemoselectivity)can)be)
achieved)for)the)activation)of)the)C–OH)group)of)oxetanols,)over)
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10.1002/chem.201705576
Chemistry - A European Journal
COMMUNICATION
[10]) P.) Lassalas,) K.) Oukoloff,) V.) Makani,) M.) James,) V.) Tran,) Y.) Yao,) L.)
Huang,)K.)Vijayendran,)L.)Monti,)J.)Q.)Trojanowski,)et'al.,)ACS'Med.'
Chem.'Lett.)2017,)8,)864.)
competing) oxetane) ring) opening.) The) use) of) the) mild) and)
inexpensive) Li) catalyst) was) crucial) and) careful) control) of) the)
reaction)conditions)gave)high)yields)of)the)oxetane)sulfides.)The)
oxetane) sulfides) were) compatible) with) palladium) catalyzed)
cross>coupling) and) have) been) converted) to) sulfoxide,) sulfone,)
and) thiol) derivativesY) themselves) providing) new) classes) of)
oxetane) containing) compounds.) Measurement) of) key)
physicochemical) properties:) LogD,) clearance) and) cell)
permeability,) indicated) that) oxetane) sulfides) and) sulfones) are)
attractive)for)medicinal)chemistry)applications.)
[11]) a))A.)F.)Stepan,)K.)Karki,)W.)S.)McDonald,)P.)H.)Dorff,)J.)K.)Dutra,)K.)J.)
Dirico,)A.)Won,)C.)Subramanyam,)I.)V.)Efremov,)C.)J.)O’Donnell,)et'al.,'
J.' Med.' Chem.) 2011,) 54,) 7772.) b)) K.) Yeung,) J.) Kadow,) R.) Bora,) K.)
Selvakumar,)Benzofurane'Derivatives'for'the'Treatment'of'Hepatitits'c,)
2012,)WO2012078545)A1.)
[12]) Calculations)were)performed)using)Spartan)'16,)Version)2.0.3,)Jan)13)
2017,)from)Wavefunction.)
[13])) See)supporting)information)for)full)details.)
[14]) O.) Boutureira,) N.) Martínez>Sáez,) K.) M.) Brindle,) A.) A.) Neves,) F.)
Corzana,)G.)J.)L.)Bernardes,)Chem.'Eur.'J.)2017,)23,)6483.)
[15]) For)3>monosubstituted)examples:)a))S.)M.)Sakya,)T.)W.)Strohmeyer,)P.)
Bitha,)S.)A.)Lang,)Y.)I.)Lin,)Bioorg.'Med.'Chem.'Lett.)1997,)7,)1805.)b))
A.>C.)M.)A)Nassoy,)P.)Raubo,)J.)P.)A)Harrity,)Chem.'Commun.'2015,)
51,)5914.)
Acknowledgements'
We) gratefully) acknowledge) The) Royal) Society) [University)
Research) Fellowship) (to) J.A.B.)Y) URF) appointed) grant],) the)
EPSRC) [CAF) to) J.A.B.) (EP/J001538/1)Y) Impact) Acceleration)
Account) (EP/K503733/1)],) and) Imperial) College) London) for) a)
Presidents)Scholarship)(to)R.A.C).)We)acknowledge)the)EPSRC)
National)Mass)Spectrometry)Facility,)Swansea.)Dr)Dafydd)Owen)
is)thanked)for)his)insightful)discussions.)
[16]) W.)Chen,)E.)Igboko,)X.)Lin,)H.)Lu,)F.)Ren,)P.)Wren,)Z.)Xu,)T.)Yang,)L.)
Zhu,) 1R(CyclopentR2RenR1Ryl)R3R(2RhydroxyR3R(arylsulfonyl)phenyl)urea'
Derivatives'as'CXCR2'Inhibitors,'2015,)WO2015181186)A1.)
[17]) For)2>sulfonyl/sulfinyl)oxetanes:)a))K.)F.)Morgan,)I.)A.)Hollingsworth,)J.)
A) Bull,) Chem.' Commun.) 2014,) 50,) 5203.) b)) K.) F.) Morgan,) I.) A.)
Hollingsworth,)J.)A.)Bull,)Org.'Biomol.'Chem.)2015,)13,)5265.)c))O.)A.)
Davis,)R.)A.)Croft,)J.)A.)Bull,)Chem.'Commun.)2015,)51,)15446.)d))K.)F.)
Morgan,)R.)Doran,)R.)A.)Croft,)I.)A.)Hollingsworth,)J.)A.)Bull,)Synlett,)
2016,)27,)106.)e))O.)A.)Davis,)J.)A.)Bull,)Angew.'Chem.'Int.'Ed.)2014,)
53,)14230Y)Angew.'Chem.)2014,)126,)14454.)
Keywords:)Oxygen)heterocycles)•)Oxetanes)•)Bioisosteres)•)
Homogeneous)catalysis)•)Sulfides)
[18]) For) photocycloaddition) reactions:) M.) Abe,) K.) Fujimoto,) M.) Nojima,) J.'
Am.'Chem.'Soc.)2000,)122,)4005.))
[1])
[2])
E.)A.)Ilardi,)E.)Vitaku,)J.)T.)Njardarson,)J.'Med.'Chem.)2014,)57,)2832.)
M.)Feng,)B.)Tang,)S.)Liang,)X.)Jiang,)Curr.'Top.'Med.'Chem.)2016,)16,)
1200.)
[19]) J.)P.)Phelan,)E.)J.)Patel,)J.)A.)Ellman,)Angew.'Chem.'Int.'Ed.)2014,)53,)
11329Y)Angew.'Chem.)2014,)126,)11511.)
[20]) W.)Yang,)J.)Sun,)Angew.'Chem.'Int.'Ed.)2016,)55,)1868Y)Angew.'Chem.)
2016,)128,)1900.))
[3])
a))For)Nexium:)T.)Andersson,)J.)Zhao,)J.)Li,)J.)Hamer>Maansson,)R.)
Fulmer,) M.) Illueca,) P.) Lundborg,) Clin.' Ther.) 2005,) 40,) 659.) b)) For)
Cardizem:) S.) E.) O’Connor,) A) Grosset,) P.) Janiak,) Fundam.' Clin.'
Pharmacol.)1999,)13,)145.)
[21]) For) a) recent) review) on) catalytic) C–O) activation:) M.) Dryzhakov,) E.)
Richmond,)J.)Moran,)Synthesis)2016,)48,)935.)
[22]) For) selected) leading) references,) see:) a)) M.) Niggemann,) M.) J.) Meel,)
Angew.'Chem.'Int.'Ed.)2010,)49,)3684Y)Angew.'Chem.)2010,)122,)3767.)
b))M.)Dryzhakov,)M.)Hellal,)E.)Wolf,)F.)C.)Falk,)J.)Moran,)J.'Am.'Chem.'
Soc.)2015,)137,)9555.)
[4])
a)) For) Stepronin:) K.) Yamada,) M.) Satoh,) S.) Shimura,) T.) Sasaki,) T.)
Takishima,) K.) Shirato,) Respiration,) 1994,) 61,) 42.) For) pro) drug)
examples)see:)b))For)Zofenopril:)E,'Ambrosioni,)E.)Am.'J.'Cardiovasc.'
Drugs)2007,)7,)17.)c))G.)P.)Rossi,)Cardiovasc.'Drug'Rev.,)2003,)21,)51.))
a)) W.) Yang,) D.) G.) Drueckhammer,) J.' Am.' Chem.' Soc.) 2001,) 123,)
11004.)b))N.)A.)McGrath,)R.)T.)Raines,)Acc.'Chem.'Res.)2011,)44,)752.)
a))J.)A.)Bull,)R.)A.)Croft,)O.)A.)Davis,)R.)Doran,)K.)F.)Morgan,)Chem.'
Rev.) 2016,) 116,) 12150.) b)) J.) A.) Burkhard,) G.) Wuitschik,) M.) Rogers>
Evans,) K.) Müller,) E.) M.) Carreira,) Angew.' Chem.' Int.' Ed.) 2010,) 49,)
9052Y)Angew.'Chem.)2010,)122,)9236.)
[23]) For)selected)examples:)a))Y.)Guindon,)R.)Frenette,)R.)Fortin,)J.)Rokach,)
J.'Org.'Chem.)1983,)48,)1357.)b))Y.)Inada,)Y.)Nishibayashi,)M.)Hidai,)S.)
Uemura,)J.'Am.'Chem.'Soc.)2002,)124,)15172.)c))H.)Firouzabadi,)N.)
Iranpoor,)M.)Jafarpour,)Tetrahedron'Lett.)2006,)47,)93.)d))S.)Biswas,)J.)
S.)M.)Samec,)Chem.'Asian'J.)2013,)8,)974.)e))X.)Han,)J.)Wu,)Org.'Lett.)
2010,)12,)5780.)f))P.)N.)Chatterjee,)S.)Roy,)J.'Org.'Chem.)2010,)75,)
4413.)
[5])
[6])
[24]) Z.) Wang,) Z.) Chen,) J.) Sun,) Angew.' Chem.' Int.' Ed.) 2013,) 52,) 6685Y)
Angew.'Chem.)2013,)125,)6817.)
[7])
a))G.)Wuitschik,)M.)Rogers>Evans,)K.)Müller,)H.)Fischer,)B.)Wagner,)F.)
Schuler,)L.)Polonchuk,)E.)M.)Carreira,)Angew.'Chem.'Int.'Ed.)2006,)45,)
7736Y) Angew.' Chem.) 2006,) 118,) 7900.) b)) G.) Wuitschik,) M.) Rogers>
Evans,) A.) Buckl,) M.) Bernasconi,) M.) Märki,) T.) Godel,) H.) Fischer,) B.)
Wagner,)I.)Parrilla,)F.)Schuler,)et'al.,)Angew.'Chem.'Int.'Ed.)2008,)47,)
4512Y)Angew.'Chem.)2008,)120,)4588.)c))G.)Wuitschik,)E.)M.)Carreira,)
B.) Wagner,) H.) Fischer,) I.) Parrilla,) F.) Schuler,) M.) Rogers>Evans,) K.)
Müller,)J.'Med.'Chem.)2010,)53,)3227.)
[25]) Intermediate) alcohols) from) oxetane) ring) opening) are) not) observed)
suggesting) anchimeric) assistance) from) the) sulfides) following) ring)
opening.'
[26]) T.) E.) Barder,) S.) D.) Walker,) J.) R.) Martinelli,) S.) L.) Buchwald,) J.' Am.'
Chem.'Soc.,)2005,)127,)4685.)
[27]) a))L.)Allegra,)C.)I.)Cordaro,)C.)Grassi,)Respiration)1996,)63,)174.)b))S.)
Keynan,) N.) M.) Hooper,) A.) Felici,) G.) Amicosante,) A.) J.) Turner,)
Antimicrob.'Agents'Chemother.)1995,)39,)1629.)
[8])
[9])
a))M.)McLaughlin,)R.)Yazaki,)T.)C.)Fessard,)E.)M.)Carreira,)Org.'Lett.)
2014,)16,)4070.)b))N.)H.)Powell,)G.)J.)Clarkson,)R.)Notman,)P.)Raubo,)
N.)G.)Martin,)M.)Shipman,)Chem.'Commun.)2014,)50,)8797.)
R.)A.)Croft,)J.)J.)Mousseau,)C.)Choi,)J.)A.)Bull,)Chem.'Eur.'J.)2016,)22,)
16271.)
[28]) a)) T.) Nishio,) J.' Chem.' Soc.' Perkin' Trans.' 1,) 1993,) 1113.) b)) B.) A.)
Tkachenko,)N.)A.)Fokina,)L.)V.)Chernish,)J.)E.)P.)Dahl,)S.)Liu,)R.)M.)K.)
Carlson,)A.)A.)Fokin,)P.)R.)Schreiner,)Org.'Lett.)2006,)8,)1767.)c))For)
introduction) of) BnSH) then) Birch) reduction:) L.) Signor,) C.) Knuppe,) R.)
Hug,)B.)Schweizer,)A.)Pfaltz,)B.)Jaun,)Chem.'Eur.'J.)2000,)6,)3508.)
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10.1002/chem.201705576
Chemistry - A European Journal
COMMUNICATION
Entry for the Table of Contents
COMMUNICATION)
R.'A.'Croft,'J.'J.'Mousseau,'C.'Choi,'and'
J.'A.'Bull*'
Page%No.%–%Page%No.%
Lithium'Catalyzed'Thiol'Alkylation'
with'Tertiary'and'Secondary'Alcohols:'
Synthesis'of'3<Sulfanyl<Oxetanes'as'
Bioisosteres'
Oxetane'sulfides'as'bioisosteres:'New)classes)of)sulfur)functionalized)oxetanes)
as)promising)bioisosteres)are)prepared)through)a)chemoselective)thiol)alkylation)
with)oxetan>3>ols.)Use)of)an)inexpensive)Li)catalyst)delivers)3>sulfanyloxetanes)in)
high) yields) without) competing) oxetane) ring) opening.) Comparison) of) key)
physicochemical) parameters) confirms) these) structures) as) suitable) for) medicinal)
chemistry)applications.)
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