Communications
doi.org/10.1002/cmdc.202000889
ChemMedChem
[6] F. Sasse, H. Steinmetz, J. Heil, G. Hofle, H. Reichenbach, J. Antibiot.
(Tokyo) 2000, 53, 879–885.
[7] P. J. Burke, J. Z. Hamilton, T. A. Pires, J. R. Setter, J. H. Hunter, J. H.
Cochran, A. B. Waight, K. A. Gordon, B. E. Toki, K. K. Emmerton, W. Zeng,
[8] a) R. Balasubramanian, B. Raghavan, A. Begaye, D. L. Sackett, R. A. Fecik,
D. Vourloumis, M. Aujay, J. Sandoval, S. Munneke, J. Gavrilyuk, J. Am.
Vasbinder, M. Roth, S. Mao, M. Block, J. Harper, S. Thota, M. Su, J. Ma, V.
[9] a) S. P. Shankar, M. Jagodzinska, L. Malpezzi, P. Lazzari, I. Manca, I. R.
b) L. R. Staben, S. F. Yu, J. Chen, G. Yan, Z. Xu, G. Del Rosario, J. T. Lau, L.
Liu, J. Guo, B. Zheng, J. D. Cruz-Chuh, B. C. Lee, R. Ohri, W. Cai, H. Zhou,
K. R. Kozak, K. Xu, G. D. Lewis Phillips, J. Lu, J. Wai, A. G. Polson, T. H.
[10] C. A. Leverett, S. C. Sukuru, B. C. Vetelino, S. Musto, K. Parris, J. Pandit, F.
Loganzo, A. H. Varghese, G. Bai, B. Liu, D. Liu, S. Hudson, V. R.
Doppalapudi, J. Stock, C. J. O’Donnell, C. Subramanyam, ACS Med. Chem.
[11] J. R. Courter, J. Z. Hamilton, N. R. Hendrick, M. Zaval, A. B. Waight, R. P.
[12] a) L. N. Tumey, C. A. Leverett, B. Vetelino, F. Li, B. Rago, X. Han, F.
Loganzo, S. Musto, G. Bai, S. C. Sukuru, E. I. Graziani, S. Puthenveetil, J.
Casavant, A. Ratnayake, K. Marquette, S. Hudson, V. R. Doppalapudi, J.
Stock, L. Tchistiakova, A. J. Bessire, T. Clark, J. Lucas, C. Hosselet, C. J.
b) P. J. Burke, J. Z. Hamilton, T. A. Pires, H. W. H. Lai, C. I. Leiske, K. K.
Emmerton, A. B. Waight, P. D. Senter, R. P. Lyon, S. C. Jeffrey, Mol. Cancer
S239C site outperformed their endogenous cysteine linked
comparators, often more than doubling the in vivo efficacy of
the same payload. That the same improvement was not
observed when linking glucuronide 2 to S239C supports the
hypothesis that both the glucuronide and S239C site improve
activity via the same mechanism: preservation of the C11
acetate.
Although S239C conjugation generally led to similar ADC
activity between the glucuronide and dipeptide linked con-
jugates, this proved not to be true in every indication. The
superior activity of the glucuronide linked ADC in a DELBVR
xenograft model could be a result of the underlying biology of
the ALCL model, or a differentiating property of the release
mechanism of the glucuronide linker. It is a surprising finding
and will be investigated further.
ADCs are complex therapeutics, often greater than the sum
of their parts. This work demonstrates how pairing innovations
in antibody engineering and drug-linker design can optimize
the targeted delivery of a promising payload. The resulting
glucuronide-tubulysin ADCs are stable, specific, homogenous,
and provide a unique activity profile to enable future ADC
programs.
Conflict of Interest
[13] R. P. Lyon, J. R. Setter, T. D. Bovee, S. O. Doronina, J. H. Hunter, M. E.
Anderson, C. L. Balasubramanian, S. M. Duniho, C. I. Leiske, F. Li, P. D.
The authors declare no conflict of interest.
[14] K. Bosslet, R. Straub, M. Blumrich, J. Czech, M. Gerken, B. Sperker, H. K.
Kroemer, J.-P. Gesson, M. Koch, C. Monneret, Cancer Res. 1998, 58,
1195–1201.
Keywords: Antibodies · cancer · drug delivery · glucuronides ·
[15] S. C. Jeffrey, J. B. Andreyka, S. X. Bernhardt, K. M. Kissler, T. Kline, J. S.
Lenox, R. F. Moser, M. T. Nguyen, N. M. Okeley, I. J. Stone, X. Zhang, P. D.
tubulysin
[16] K. J. Hamblett, P. D. Senter, D. F. Chace, M. M. Sun, J. Lenox, C. G.
Cerveny, K. M. Kissler, S. X. Bernhardt, A. K. Kopcha, R. F. Zabinski, D. L.
[17] D. Sussman, L. Westendorf, D. W. Meyer, C. I. Leiske, M. Anderson, N. M.
Okeley, S. C. Alley, R. Lyon, R. J. Sanderson, P. J. Carter, D. R. Benjamin,
[18] R. P. Lyon, T. D. Bovee, S. O. Doronina, P. J. Burke, J. H. Hunter, H. D.
Neff-LaFord, M. Jonas, M. E. Anderson, J. R. Setter, P. D. Senter, Nat.
[19] H. Steinmetz, N. Glaser, E. Herdtweck, F. Sasse, H. Reichenbach, G. Hofle,
[20] D. Su, K. R. Kozak, J. Sadowsky, S. F. Yu, A. Fourie-O’Donohue, C. Nelson,
R. Vandlen, R. Ohri, L. Liu, C. Ng, J. He, H. Davis, J. Lau, G. Del Rosario, E.
Cosino, J. D. Cruz-Chuh, Y. Ma, D. Zhang, M. Darwish, W. Cai, C. Chen, H.
[2] a) A. Bardia, I. A. Mayer, L. T. Vahdat, S. M. Tolaney, S. J. Isakoff, J. R.
Diamond, J. O’Shaughnessy, R. L. Moroose, A. D. Santin, V. G. Abramson,
N. C. Shah, H. S. Rugo, D. M. Goldenberg, A. M. Sweidan, R. Iannone, S.
Kim, K. Tamura, F. Andre, H. Iwata, Y. Ito, J. Tsurutani, J. Sohn, N.
Denduluri, C. Perrin, K. Aogi, E. Tokunaga, S. A. Im, K. S. Lee, S. A. Hurvitz,
J. Cortes, C. Lee, S. Chen, L. Zhang, J. Shahidi, A. Yver, I. Krop, D. E.-B.
Rosenberg, P. H. O’Donnell, A. V. Balar, B. A. McGregor, E. I. Heath, E. Y.
Yu, M. D. Galsky, N. M. Hahn, E. M. Gartner, J. M. Pinelli, S. Y. Liang, A.
[4] S. Verma, D. Miles, L. Gianni, I.E. Krop, M. Welslau, J. Baselga, M. Pegram,
D. Y. Oh, V. Dieras, E. Guardino, L. Fang, M. W. Lu, S. Olsen, K. Blackwell,
[5] S. Castaigne, C. Pautas, C. Terré, E. Raffoux, D. Bordessoule, J.-N. Bastie,
O. Legrand, X. Thomas, P. Turlure, O. Reman, T. de Revel, L. Gastaud, N.
de Gunzburg, N. Contentin, E. Henry, J.-P. Marolleau, A. Aljijakli, P.
Rousselot, P. Fenaux, C. Preudhomme, S. Chevret, H. Dombret, Lancet
Manuscript received: November 18, 2020
Accepted manuscript online: December 24, 2020
Version of record online: February 12, 2021
ChemMedChem 2021, 16, 1077–1081
1081
© 2020 The Authors. ChemMedChem published by Wiley-VCH GmbH.