Preparative, mechanistic and tautomeric investigation of 1-phenyl and 1-methyl derivative of 3-methyl-5-pyrazolone

Article abstract of DOI:10.1007/s12039-021-01902-9

1-Phenyl and 1-methyl derivative of 3-methyl-5-pyrazolone were prepared quantitatively via a scalable solvent-free reaction of corresponding hydrazine derivative with ethyl acetoacetate. Different mechanisms have been proposed for the reaction of hydrazine derivatives (methyl or phenyl) with ethyl acetoacetate and also the tautomeric aspects of the targeted compounds have been discussed. Graphical abstract: [Figure not available: see fulltext.] Synopsis: ¹³C NMR and quantitative proportional amount of different tautomeric forms of 1,3-dimethyl-5-pyrazolone in DMSO-d₆.

Full text of DOI:10.1007/s12039-021-01902-9

J. Chem. Sci. ( 2 0 2 1 ) 1 3 3 : 4 0
Ó I n d ia n A c a d e m y o f S c i en c es
h t tp s :/ / d o i . o r g/ 1 0 . 1 0 0 7 / s 1 2 0 3 9 - 0 2 1 - 0 1 9 0 2 - 9 Sadhan
(
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
(
)
.
v
o
l
V
)
F
T
3
]
(
0
1
2
3
4
5
6
(
)
.
v
o
l
V
)
REGULAR ARTICLE
Preparative, mechanistic and tautomeric investigation of 1-phenyl
and 1-methyl derivative of 3-methyl-5-pyrazolone
*
H O S S E IN F A K H RA I A N
a n d Y A S E R N A F A RI
D e p ar t m e n t o f C h e m i s t ry , I m a m H o s s e i n U n iv e r s i ty , T e h r a n , I r a n
E - m a i l : f a k h r a i a n @y a h o o . c o m
M S r e c e i v e d 3 1 O c t o be r 2 02 0 ; r e v i s e d 3 F e b r u a r y 2 0 2 1; a c c e p t e d 2 6 F e b r u a r y 2 0 2 1
Abstract. 1 - P h e n y l a n d 1 - m e t h y l d e r i v a t i v e o f 3 - m e t h y l - 5 - p y r a z o lo n e w e r e p r e p a r e d q u a n t i ta ti v e l y via a
s ca l ab l e s o l v e n t - fr e e r e a c t i o n o f c o r r e s p o n d i n g h y d r a z i n e d e r iv a t i v e w i t h e t h y l a c e t o a c e t a t e . D i f fe r en t
m ec h a n i s m s h a v e b e e n p r o p o s e d f o r t h e r e a c t io n o f h y d r a z i n e d e r iv a t i v e s ( m e t h y l o r p h e n y l ) w i t h e th y l
a ce to a c e t a t e a n d a l s o t h e t a u t o m e r i c a s p e c t s o f t h e t a r g e t e d c o m p o u n d s h a v e b e e n d i s c u s s e d .
Keywords. p y r a z o l o n e ; e d a r a v o n e ; t a u t o m e r ; 1 - p h e n y l - 3 - m e t h y l - 5 - p y r a z o l o n e ; 1 , 3 - d im e t h y l - 5 - p y r a z ol o ne .
1. Introduction
o f 1 , 3 -d i m et h y l -5 - p y ra z o l o n e . E x p er i m e n t al p r o c e -
d u re s u s i n g t h es e c o m p o u n d s a n d e t h a n o l o r m e t h a n o l
a s s o l v e n t a t a t e m p e ra t u r e r a n g e o f 0 - 7 8 °C f o r 1 - 1 6 h
h a v e a ff o r d ed 1 , 3 -d i m et h y l -5 - p y r az o l o n e w i t h y i e l d s
T h e p y r a z o l o n e r i n g i s a b u i l d i ng b l o c k i n h e t e r o cy cl i c
s y n t he s i s a n d a p ro m in e n t s t r u c tu ra l m o ti f f o u n d i n
n u me r o u s p h a r ma ce ut i c a ll y a ct i v e c om po u n d s . S o m e
o f t h e i r d e r i va t i v e s h a ve b e e n w i de l y u s e d o w i n g t o
a n t i c a nc er , a n t i o x i da n t , h e r b i c i da l, i n s e c ti c i d al , a n t i -
c o n v u l s a n t a n t i h e l m i nt i c , a n t i- i n fl a m m a t o r y , a n d
1 5 –2 0
o f 6 6 -1 0 0 % .
S u l f a t e s a l t o f m et h y l h y d r a z i n e ,
y i el d i n g 7 6 -8 3 % o f 1 , 3 -d i m et h y l -5 - p y r azo l o n e, h a s
a l s o b e e n c o n s i d e r ed a s a n a l t e r n a t i v e s t ar t i n g c o m -
2
1
–
2
3
p o u n d .
p r o p o s e d u s i n g d i k e t e n e
F u r t h e r mo r e, a n o t h e r m et h o d h a s b e e n
1
1
,
2
4
a n t i v i r a l a c t i v i t y .
1 - p h en yl - 3 - m e th y l - 5-p y r a z o l o n e , n a m e d E d a ra v o n e
a
s
s
t
a
r
t
i
n
g
m
a
t
e
r
i
a
l
,
a f fo rd i n g t h e t a r g e t e d c o m p o u n d w i t h a y i el d o f 9 8 %
( Sc h e m e 1) . O t h er m et h o d s c o n s i d e r i n g t h e g r e e n
3
( R a d i c av a) , i s a n o v e l a n t io x i d a n t a n d a n i n t r a v e n o u s
2
4
m e d i c a t i o n u s e d t o h e l p w i t h r e c o v e ry f ol l ow i n g a
s t r o k e a n d t o t r e a t a m yo tr o p h ic l a t e r a l s cl e ro s i s
4
( A L S ) , t h e s y n t he s i s o f E d a r a v o n e h a s b e e n n u m e r -
a p p r o a c h h a v e a l s o b e e n r e p o r t e d . T o o u r k n o w l -
e d g e , s o l v e n t - f r ee s y n t h e s i s h a s n o t y e t b e e n r e p o r t e d
f o r t h e p r e p a ra t i o n o f 1 , 3 -d i m et h y l - 5 - p y r az o l o n e .
T h e r ea c t i o n o f a r y l o r a l k y l h y d r az i n e w i t h d i f f e r -
e n t l y s u b s t i t u t e d b- d i k et o n e s h a v e r e v e al ed t h e f o r -
m at i o n o f t w o d i ff e r en t r e ac t i o n p r o d u c t s , t h e
p r o p o r t i o n al a mo u n t o f w h i ch d e p e n d s o n t h e h y d r a -
z i n e a n d b- d i k et o n e s s u b s t i t u t i o n s t h at d e t e r m i n e t h e
r e g i o s el ec t i v i t y o f n u c l eo p h i l i c a n d e l e c t r o p h i l i c
o u s l y r e p o r t e d b y t he r e a c t io n o f p h e n y l h y d r a z i n e a n d
e t hy l a c e t o a c et a t e u n d e r d i f fe r e n t r e a c t io n c o n d i t i o n s
w i t h y i e l d s o f 9 3 - 10 0 % .
5
–
1
1
P
h
e
n
y
l
h
y
d
r
a
z
i
n
e
h y d r o c h l o r i d e, y i e l d i n g 7 5 - 8 5 % o f E d a r a v o n e , h a s
a l so b e e n c o n s i d e re d a s a n a l t e r na t iv e s t a rt i n g c o m -
1
2
,
1
3
p o u n d ,
d i k e t e n e a s s t a r t i ng m a te ri a l, a f f or di n g t h e t a rg et ed
o
t
h
e
r
m
e
t
h
o
d
s
h
a
v
e
b
e
e
n
p
r
o
p
o
s
e
d
u
s
i
n
g
2 5 , 2 6
c en t e r s .
1
4
c o m p ou nd w i t h t h e y ie ld o f 9 3 % ( S c h e m e 1) . 1 , 3 -
d i m e t h y l - 5- p y r azo l o n e i s a n ot h e r i m p o rt a nt p y ra -
z o l o n e d e r i v a t i v e, t h e s y n t h e s is o f w h i c h h a s a l s o b e e n
C o n c er n i n g t h e m ec h a n i s m o f t h e r e ac t i o n , i t h a s
b e e n p r e v i o u s l y s t at ed t h at m et h y l at i o n o f h y d r a z i n e
i n cr e a s e t h e n u c l eo p h i l i c i t y o f t h e s u b s t i t u t e d n i t r o g e n
a n d d e c re a s e t h e r e ac t i v i t y o f t h e a d j a c en t c e n t e r .
T h u s , t h e s u b s t i t u t e d n i t r o g e n i s a m o r e r ea c t i v e s i t e
u n d e r k i n e t i c c o n t ro l c o n d i t i o n s , w h i l e t h e n u c l e -
o p h i l i c r e ac t i o n o f t h e n o n o r l e s s s u b s t i t u t ed n i t r o g e n
1
5
–
2
3
w i d e l y i n v es t i ga t e d.
m e di a t e i n t h e p r e p a ra t i o n o f s o m e m e di c i n a l c o m -
I
t
i
s
a
l
s
o
a
n
i
m
p
o
r
t
a
n
t
i
n
t
e
r
-
1
6
,
1
8
,
2
1
p o u n d s . M e t h y l h y d ra z in e a n d e t h y l
a ce t o a ce t a t e a r e c o m m o n c o m p o u nd s f o r t he s y n t h e s i s
*
F
o
r
c
o
r
r
e
s
p
o
n
d
e
n
c
e
Supplementary Information: The online version contains supplementary material available at https://doi.org/10.1007/s12039-021-
01902-9.

4
0
P
a
g
e
2
o
f
1
1
J. Chem. Sci. ( 2 0 2 1 ) 1 3 3 : 4 0
Scheme 1. D i f f e r e n t r e a c t i o n c o n d i t i o n s r e p o r t e d f o r t h e
s yn t h es i s o f 1 - p h e n y l a n d 1 - m e t h y l d e ri v a t i v e o f 3 - m e t h y l -
5
–
2
3
5
-
p
y
r
a
z
o
l
o
n
e
.
.
w a s o b s e r v e d u n d e r t he rm o d y n a m i c c o n t ro l
7
c o n d i t i o n s .
2
Scheme 3. P l a u s i b l e m e c h a n i s m s f o r t h e r e a c ti o n b et w e e n
h y d r a z i n e d e r iv a ti v e s a n d e t h y l a c e t o a c e t a t e .
M i c r o w a v e - a s s i s t e d s y nt h e s i s o f E d a r a v o n e ( w i t h a
y i e l d o f 6 7 % ) h a s b e e n p e rf o r m e d b y t he r e g i o s e l e c-
t i v e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f t h e l e a s t h in de re d n i t r o g e n
a t om o f p h e n y l h y d ra z in e o n t h e k e t o n e m o i e t y o f
e t hy l a c et o a ce t a t e f o l l o w e d b y i nt r a m o l e cu l a r
c y c l i za t i o n i n v ol v in g t he e s t e r a n d t he s e c o nd n i t r o g e n
T h e t a u t o m er i s m o f p y r a z o l o n e- 5 -o n e h a s b e e n
2 9 – 3 5
e
x
t
e
n
s
i
v
e
l
y
s
t
u
d
i
e
d
a
n
d
r
e
v
i
e
w
e
d
.
C
o
n
c
e
r
n
i
n
g
E d a r a v o n e , i t c an e x i s t u n d er d i ff e r en t t a u t o m e ri c
f o r ms ; z w i t t er i o n i c, O H , C H a n d N H f o r m s
1
( Sc h e m e 2) . B as ed o n H N M R s p e c t r o s co p y , t w o
2
8
a t om o f p h e n y l h y d ra z in e . T h i s w a s s u p p o rt e d b y t h e
i s o l a t i on o f h y d r a z i n e i nt e r m e d i a t e ( is ol a te d a f t e r t h e
r e a c t i o n t i m e o f 1 m i n ) a s a s i d e p r o du c t d u r i n g t h e
r e a c t i o n o f 2 , 4- di n i t ro p h e ny l h y d r a z i n e w i t h e t h y l
a ce t o a c et a t e s h o w i ng t ha t t h e r e g i o s e le c t i vi t y o f t h e
r e a c t i o n i s g o v e r n e d b y t he h i g h e r r e a c t iv i ty o f k e t o n e
m o i e t y o v e r e s t e r a n d l e a s t h i n d e re d n it r og e n a t o m o f
2 , 4 -d i n i t r o p h e n y l h y d ra z in e .
m aj o r t a u t o m er i c f o r ms , N H - f o r m a n d C H -f o r m , h a v e
b e e n o b s er v e d f o r E d a r a v o n e i n D M SO a n d C HC l ,
3
3
6
1
r e s p e ct i v e l y . I n a n o t h e r s t u d y b a s e d o n H N M R a n d
I R s p e c t r o s co p y , i t h a s b e e n s t at ed t h at E d a r a v o n e
e x i s t s a s C H -f o r m i n C H Cl , d i o x a n e a n d C C l , O H-
3
4
3
7
f
o
r
m
i
n
p
y
r
i
d
i
n
e
a
n
d
z
w
i
t
t
e
r
i
o
n
i
c
f
o
r
m
i
n
s
o
l
i
d
-
s
t
a
t
e
.
Scheme 2. T a u t o m e r i c f o r m s o f 1 - p h e n y l- 3 - m e th y l - 5 - p y r a z o lo n e ( E d a r a v o n e ) .

J. Chem. Sci. ( 2 0 2 1 ) 1 3 3 : 4 0
P
a
g
e
3
o
f
1
1
4
0
Scheme 4. M ec h a n i s m o f r e a c t i o n b e t w e e n m e t h y l h y d r a z i n e a n d e t h y l a c e t o a c e t a t e i n t h e p r e p a r a t i o n o f 1 , 3 - d im e th y l -5 -
p y ra z o l o n e.
Scheme 5. M ec h a n i s m o f r e a c t i o n b e t w e e n p h e n y l h y d r a z i n e a n d e t h y l a c e t o a c e t a t e i n t h e p r e p a r a ti o n o f 1 - p he n yl - 3-
m e t h y l - 5 - p yr az o lo n e .
w i t h o u t a n y f u r t h er p u r i fic a t i o n . N M R a n a l y s e s w er e
p e r fo r me d b y t h re e i n s t r u m e n t s ( Br u k er D P X- 2 5 0 ,
B ru k e r A v a n c e -3 0 0 a n d B ru k e r A s c e n d - 4 0 0 s p e c-
t r o m e t e r ). C D Cl a n d D M S O - d w e re u s e d a s s o l v e n t s ,
t h e p r o t o n a n d c ar b o n c h e mi ca l s h i f t s w e r e r e co r d e d i n
d ( p p m ) f r o m T M S.
2. Experimental
2
.
1
C
h
e
m
i
c
a
l
s
a
n
d
a
p
p
a
r
a
t
u
s
3
6
A l l s o l v e n t s a n d c h e m ic a l m a te ri a l s w e r e o f a n a l y t i c a l
g r a d e s ( s u p p l i ed b y A l dr i c h a n d M e r c k ) a n d u s e d

4
0
P
a
g
e
4
o
f
1
1
J. Chem. Sci. ( 2 0 2 1 ) 1 3 3 : 4 0
Figure 1. R e a ct i o n m i x t u re o f m e t h y l h y d r a z i n e a n d e t h y l a c e t o a c e t a t e ( a ) a f t e r d r o p w i s e a d d i t io n o f m e t h y l h y d r az i ne t o
e t hy l a ce to ac e ta t e a t 0 °C , ( b ) t h e m i x t u r e a a t r t , ( c) t h e m i x t u r e b a t 8 0 °C , ( d ) a f t e r s t ir r i n g t h e m i x t u r e c a t 8 0 °C f or 1 h
a n d a t 9 0 °C f o r 0 . 5 h .
t i g h t l y c l o s e d a n d t h e r ea c t i o n w a s c o n t i n u ed f o r 1 h a t
8 0 °C , a n d f o r 3 0 m i n a t 9 0 °C . F i n a l l y , w a t e r , e t h a n o l
a n d e t h y l a ce t o ac e t a t e e x c es s w e r e v a c u u m s t r i p p ed
a n d t h e f o r me d s o l i d s w e re w a s h e d w i t h d i et h y l e t h e r
g i v i n g p a l e b r o w n s o l i d s ( 2 2 . 4 g , R = *1 0 0 %) M . p .
2
.
2
S
y
n
t
h
e
s
i
s
o
f
1
-
p
h
e
n
y
l
-
3
-
m
e
t
h
y
l
-
5
-
p
y
r
a
z
o
l
o
n
e
E t h y l a c e t o a c et a t e ( 2 8 . 1 m L , 2 8 . 6 3 g , 0 . 22 m o l ) w a s
p l a c e d i n a 1 0 0 m L o n e n e c k e d fl a s k e q ui p pe d w i t h a
m a gn e ti c s t i r r e r a n d i m m e rs e d i n a n i c e -w a t e r b a t h
( 0 °C ) . T h e n , p h e n y l h y d r a z i n e ( 1 9 . 66 m L , 2 1 . 6 3 g ,
0 . 2 0 m o l ) w a s d r o p w is e a d d e d ( 1 m L /m in ). A ft er t h e
a d d i t i o n o f p h e n y l h y d ra z in e , t he fl a s k c a p h a s b e e n
t i g h t l y c l o s e d a n d t he r e a c t io n w a s c o n t i n u e d f o r 1 h a t
8 0 °C , a n d f o r 3 0 m i n a t 9 0 °C . F i n a l ly , w a t e r, e t h a n o l
a n d e x c e s s e t h y l a c e t o a c e t a t e w e r e v a c u u m s t ri p p e d
a n d t h e f o r m e d s o l id s w e r e w a s h e d w i t h d ie th y l e t h e r
( 2 0 m L) g i vi n g p a l e y e l lo w s o l id s ( 3 4 . 8 g , R =
1
1 1 3 -1 1 7 °C . H N M R ( 4 0 0 M H z, C D Cl 3 , d p p m ): 2 . 0 4
( s , 3 H ) , 3 . 1 3 ( s , 2 H ) , 3 . 2 2 ( s , 3 H ) . C N M R ( 1 0 0 M Hz ,
1
3
C
D
C
l
,
d
p
p
m
)
:
1
6
.
9
,
3
1
.
0
,
4
1
.
4
,
1
5
5
.
6
,
1
7
2
.
3
.
3
3. Results and Discussion
Q u a n t i t a t i v e p r e p a ra t i o n o f 1 - p h e n y l - 3 - m e th y l - 5 -
p y r a z o l o n e a n d 1 , 3 -d i m et h y l - 5 - p y r a zo l o n e h a v e b e e n
p e r f o r me d b y t h e r ea c t i o n o f e t h y l a ce t o ac e t a t e w i t h
p h e n y l h y d ra z i n e a n d m et h y l h y d ra z i n e , r e s p e c t i v e l y .
T w o a ct i v e n u cl eo p h i l e c en t e rs o f m et h y l a nd p h e -
n y l h y d ra z i n e a l o n g w i t h t w o a ct i v e e l e ct r o p h i l e c e n -
t e r s o f e t h y l a ce t o ac e t a t e c an l e a d s t o d i f f er e n t
r e ac t i o n p r o d u c t s f o l l o w i n g d i ff e r en t m ec h a n i s m s
( Sc h e m e s 3 , 4 , 5 ) . T h e r e ac t i o n p r o c e ed s via s t e p wi s e
e l i m i n at i o n o f w a t e r a n d e t h a n o l o r vice versa.
1
*1 0 0 % ) . M .p . 1 2 6 -1 2 8 °C . H N M R ( 4 0 0 M H z,
C D C l 3 , d p p m ) : 2 . 1 8 ( s , 3 H ), 3 . 42 ( s , 2 H ) , 7 . 1 7 ( t , 1 H ,
J= 6 . 7 H z ) , 7 . 3 8 ( t , 2 H , J= 6 . 7 H z ) , 7 . 84 ( d , 2 H , J= 7 . 5
1
3
H
z
)
.
C
N
M
R
(
1
0
0
M
H
z
,
C
D
C
l
,
d
p
p
m
)
:
1
6
.
6
,
4
2
.
6
,
3
1
1
8
.
4
,
1
2
4
.
6
,
1
2
8
.
4
,
1
3
7
.
6
,
1
5
6
.
1
,
1
7
0
.
2
.
2
.
3
S
y
n
t
h
e
s
i
s
o
f
1
,
3
-
d
i
m
e
t
h
y
l
-
5
-
p
y
r
a
z
o
l
o
n
e
E t h y l a c et o a ce t a t e ( 2 8 . 1 m L , 2 8 . 6 3 g , 0 . 22 m o l ) w a s
p l a c e d i n a 1 0 0 m L o n e n e c k e d fl a s k e q ui p pe d w i t h a
m a g n et i c s t i r r e r a n d i m m e rs e d i n a n i c e -w a t e r b a t h
( 0 °C ) . T h e n , m e t h yl h y d ra z in e ( 10 . 5 m L , 9 . 21 g , 0 . 2 0
m o l ) w a s d r o p w is e a d d e d ( 1 m L /m in ). A f t e r t h e
a d di t i o n o f m e t h yl h y d ra z in e , t h e fl a s k c a p h as b e e n
T h u s , t h e m ec h a n i s m o f t h e r e ac t i o n b e t w e e n e t h y l
a ce t o ac e t a t e a n d m et h y l h y d r az i n e o r p h en y l h y d r a -
z i n e c an b e e n v i s a g e d a s i s s h o w n i n S ch em e s 4 a n d 5 .
C o n c e rn i n g m et h y l h y d r az i n e, N - me t h y l - 3 - o x o bu -
t a n e h y d ra z i n e i s f o r m ed i n t h e fi rs t s t ep o f t h e r e a c t i o n
l i b e ra t i n g e t h a n o l a ft e r w h i ch , i n t h e s e c o n d s t e p , 1 , 3 -

J. Chem. Sci. ( 2 0 2 1 ) 1 3 3 : 4 0
P a g e 5 o f 1 1 4 0
1
3
1
Figure 2.
f or m ed a f t e r a d di t i o n o f m e t h y l h y d r a z i n e t o e t h y l a c e t o a c e t a t e a n d b e f o r e h e a ti n g t h e r e a c ti o n m i x t u r e .
C N M R ( a ) a n d H N M R ( b ) s p e c t r a ( i n D M S O - d b y B r u k e r A s c e n d - 4 0 0 i n s t r u m e n t ) o f t h e p r e ci p i t a t e
6
d i m e t h y l -5 - p y r azo lo ne i s p r o du c e d b y i nt r a m o l ec u l ar c y c l i z a t i o n ( l i b er a t i n g e t h a n o l ) , 1 - p h en y l - 3 - m e th y l - 5 -
c y c l i z at i o n l i b e r a t i ng w a t e r ( S c h e m e 4 ) . A b o u t p h en y l p y ra z o l o n e i s p r o d u ce d ( Sc h e m e 5) .
h y d r a z i n e ,
2 - ( 3 -( 2 - p h e n y l
h y d r a z i n y l )b u t an o y -
R eg ar d i n g t h e c o u r s e o f t h e r e ac t i o n b e t w e e n e t h y l
l o x y ) e t h a n - 1 - y l i um i s f o r m e d i n t h e fi r s t s t e p , l i b e r- a ce t o ac e t a t e a n d m et h y l h y d r az i n e ( Fi g u r e 1 ) , a n d t o
a t in g w a t e r a f t e r w h ic h a n d b y i nt r a m o l ec u l ar i d en t i fi e d t h e fi rs t s t ep r e ac t i o n i n t e rm ed i a t e ,

4
0
P
a
g
e
6
o
f
1
1
J. Chem. Sci. ( 2 0 2 1 ) 1 3 3 : 4 0
( A ) a n d C H -f o r m ( B) a r e s u p er i mp o s ed . T h u s c o m -
p a r i n g t h e C H ’ s s i g n a l i n t e g r al o f C H -f o r m ( B ) w i t h
Table 1. O b s e r v e d ( i n D M S O- d ) a n d p r e d i c t e d ( b y
6
M e s t R e N o v a s o f t w a r e ) c h e m i c a l s h i f t s a n d e f f e c t i v e t r a n s -
v e r s e r e l ax a ti o n t i m e s ( T ) o f c a rb o n i n d i f f e r e n t t a u -
t o m er i c f o r ms o f 1 , 3 -d i m e t h y l -5 - p y r a z o l o n e .
2
*
2
s u p er i mp o s ed C H ’ s s i g n a l i n t e g r al o f O H - f or m a n d
3
C H -f o r m ( A ?B ) s h o w a p r o p o r t i o n al a mo u n t o f
7 0 5 , 2 0 5 , 2 5 f o r O H , C H a n d N H f o r m r e sp e c -
1
3
1
t i v e l y . C N M R a n d H N M R s p e c t r a o f 1 , 3 - d i m e -
t h y l - 5 - p y r a z o l o n e i n C D Cl s h o w ed s i g n a l s
c o r r es p o n d i n g t o C H -f o r m ( Fi g u r e 3 ) .
3
1
3
C
N
M
R
(
i
n
D
M
S
O
-
d
)
d
(
p
p
m
)
6
T h e p r e p o n d er a n c e o f O H - f o r m i n D M SO - d c o m -
6
C
a
r
b
o
n
N
o
.
p a r ed t o C D Cl c an p e r h a p s b e j u s t i fie d b y t h e p o s -
3
T
a
u
t
o
m
e
r
i
c
f
o
r
m
1
2
3
4
5
s i b i l i t y o f h y d ro g e n b o n d i n g b e t w e e n o x y g e n a t o m i n
D M S O - d a n d h y d r o g e n a t o m o f O H g r o u p i n O H-
A
B
C
O b s er v e d
P r ed i c t e d
1 4 . 2
1 3 . 6
3 2 . 2
1 8 . 9
1 6 . 6
3 2 . 2
3 3 . 0
6 9 . 8
3 8 . 0
3 2 . 5
8 6 . 7 1 4 5 . 7 1 5 6 .8
9 0 . 9 1 4 6 . 9 1 5 4 .7
1 1 . 6
5 6 . 5 1 4 2 . 1 1 5 7 .6
4 5 . 7 1 5 2 . 7 1 6 7 .2
6
f o r m . T h e s a m e j u s t i fic a t i o n c an b e a l s o m ad e f o r t h e
m i n o r p r e s e n c e o f N H - f o r m i n D M S O - d .
*
T
O b s er v e d
( m s )
1 2 . 0
1
3
.
1
2
6
1
3
1
C a n d H N M R s p e c t r a o f 1 - p h e n y l - 3 - m e th y l - 5 -
P r ed i c t e d
*
p y r a z o l o n e i n D M SO - d ( Fi g u r e 4 ) a l s o c o r r es p o n d t o
6
T
O b s er v e d
( m s )
2 0 9 . 5 1 3 9 . 6 2 0 9 . 5 1 3 9 . 6 2 0 9 .5
1 1 . 8
1 4 . 8
2
t h e p r e s e n c e o f t h re e t a u t o m er i c f o r ms ( O H , C H a n d
N H f o r m s ). T h e p r e p o n d er a n c e o f O H - f o r m h as a l s o
b e e n o b s er v ed f o r 1 - p h en y l - 3 - m et h y l - 5 -p y r a z o l o n e i n
3 1 . 9 1 0 0 . 7 1 3 9 . 5 1 6 0 .2
3 3 . 6 8 5 . 1 1 4 8 . 9 1 6 9 .6
P r ed i c t e d
T
*
( m s )
*2 1 0 *1 4 0 *2 1 0 *1 4 0 *2 1 0
2
D M S O - d . P ro p o r t i o n a l a mo u n t o f 8 1 5 , 1 3 5 , 6 5
6
f o r O H , C H a n d N H f o r m r e s p e ct i v e l y h a v e b e e n
e s t i ma t e d b y c o m p a ri n g t h e i n t e g r al o f p r o t o n a t ortho
p o s i t i o n o f p h e n y l g r o u p ( d o u b l e t s i g n a l s b e t w e en 7 . 7 4
1
3
1
a n d 7 . 9 3 p p m ) . C a n d H N M R s p e c t r a o f 1 - p h e n y l -
3 - m et h y l -5 - p y r a zo l o n e i n C D Cl s h o w ed o n l y s i g n a l s
c o r r es p o n d i n g t o C H -f o r m ( Fi g u r e 5 ) .
N - m e t h y l - 3- o x o bu t a n e h y d ra z i ne ( S c h e m e 4) , t h e
f o r m e d p r e c i p i t at e s - a f t e r a d d i t i on o f m e th yl h y d ra -
z i ne t o e t h y l a c e to a c e t a te a n d b e f o r e h e a t i n g t h e
r e a c t i o n m i x t ur e ( F i gu re 1 b ) - w a s fi l t e r e d a n d a n a -
3
1
3
1
l y z e d via C a n d H N M R ( F i gu re 2, T a bl e 1) .
1
4. Conclusions
3
1
C N M R a n d H N M R s p e c tr a o f t he f or m e d p r e -
c i pi t a t e s i n D M S O - d ( a f te r a d di t i o n o f m et h y l
6
T h e s o l v e n t - l e s s r ea c t i o n o f e t h y l a ce t o ac e t a t e w i t h
p h e n y l h y d r az i n e o r m et h y l h y d ra z i n e h a s b e e n
d e s c r i b e d a ff o r d i n g , q u an t i t a t i v e l y , 1 - p h e n y l -3 -
m et h y l -5 -p y r azo l o n e o r 1 , 3 -d i m et h y l - 5 - p y r a zo l o n e,
r e s p e ct i v e l y , w i t h a m i n i mu m t i me o f r e ac t i o n ( 1 . 5 h )
a n d s i mp l e w o r k u p p r o c e d u r e s . M e a n w h i l e , d i s c u ss i n g
p l au s i b l e m ec h a n i s ms f o r t h e r e ac t i o n b e t w e en
h y d ra z i n e d e r i v a t i v e s a n d e t h y l a ce t o ac e t a t e , d i f f e r e n t
m ec h a n i s ms h a v e b e e n p r o p o s e d f o r m et h y l h y d r a z i n e
a n d p h e n y l h y d r az i n e. C o n c e rn i n g t h e t a u t o m e r i c
f o r ms o f 1 , 3 -d i m et h y l -5 - p y r a z o l o n e a n d 1 - p h e n y l - 3 -
h y d r a z i n e t o e t h y l a c e t o a c e ta t e ) , d o e s n o t s h o w t h e
s i g n a l s c o r r e s p o n d i n g t o N - m e t h y l -3 - o x o bu t an eh y -
d r a z i n e i n t e r m e di a t e , i n s te a d , i t c o r re s p o n d s t o t h e
p r e s e n ce o f t h r e e t a u to m e ri c f o r m s o f 1 , 3- di m e t h y l -5 -
p y r a z o l o n e ( O H , C H a n d N H f o r m s ) w i th p r e p o n d e r-
a n c e o f O H - f o rm ( % O H -f o rm [% C H - fo rm [[% N H
1
3
f
o
r
m
)
.
O
H
-
f
o
r
m
i
s
c
h
a
r
a
c
t
e
r
i
z
e
d
b
y
b
r
o
a
d
e
n
e
d
C
N M R s i g n al s a n d f a s t e f f e c t i v e t ra ns fe rs r e l a x at i o n
*
t i me ( T ) c o m p a r e d t o t w o o t h e r t a u to m e r i c f o r ms
2
1
( T a b l e 1) . I t s e e m s t ha t i n H N M R s p e c tr u m , t h e
1
3
1
s i g n a l s c o r r e s p o n d i n g t o C H g ro u p s i n O H -f o r m
3
m
e
t
h
y
l
-
5
-
p
y
r
a
z
o
l
o
n
e
,
C
a
n
d
H
N
M
R
s
p
e
c
t
r
a
s
h
o
w

J. Chem. Sci. ( 2 0 2 1 ) 1 3 3 : 4 0
P
a
g
e
7
o
f
1
1
4
0
1
3
1
Figure 3.
i n st r u m en t ) .
C N M R ( a ) a n d H N M R ( b ) s p e ct r a o f 1 , 3 - d im e t h y l - 5 - p y r a z o lo n e ( i n C D C l b y B r u k e r A s c en d - 4 00
3

4
0
P
a
g
e
8
o
f
1
1
J. Chem. Sci. ( 2 0 2 1 ) 1 3 3 : 4 0
1
3
1
Figure 4.
i n st r u m en t ) .
C N M R ( a ) a n d H N M R ( b ) s p e c t r a o f 1 - p h e n y l- 3 - m e th y l - 5 - p y r a z o l o n e ( i n D M S O - d b y B r u k e r A v an c e- 30 0
6

J. Chem. Sci. ( 2 0 2 1 ) 1 3 3 : 4 0
P
a
g
e
9
o
f
1
1
4
0
1
3
1
Figure 5.
i n st r u m en t ) .
C N M R ( a ) a n d H N M R ( b ) s p e c t r a o f 1 - p h e n y l - 3 - m e t h y l - 5 - p y r a z o l o n e ( i n C D C l b y B r u k e r D P X - 25 0
3
t h a t i t e x i s t s u n d e r C H - fo rm i n C D C l , w h i l e i n Supplementary Information (SI)
3
D M S O - d , d i f f e r e n t f o r m s c o e x is t w i t h t he p r o p o r -
6
F
i
g
u
r
e
s
S
1
-
S
4
a
r
e
a
v
a
i
l
a
b
l
e
a
t
w
w
w
.
i
a
s
.
a
c
.
i
n
/
c
h
e
m
s
c
i
.
t
i
o
n
a
l
a
m
o
u
n
t
o
f
O
H
-
f
o
r
m
[
C
H
-
f
o
r
m
[
[
N
H
-
f
o
r
m
.

4 0 P a g e 1 0 o f 1 1
J. Chem. Sci. ( 2 0 2 1 ) 1 3 3 : 4 0
1 7 . T h e o d o r e s c u D , W e m p e M F , R o s s D , M e r o u eh S ,
S c h w a r t z M A a n d R e i g a n P 2 0 1 6 A n t i - c an ce r
c o m p o u n d s t a r g e ti n g R A L G t p a s e s a n d m e t h od s o f
u s i n g t h e s a m e U . S . P a t e n t N o . 2 0 1 6 , 0 2 8 0 7 1 5
1 8 . Y a n C , T h e o d o r e s c u D , M i l l e r B , K u m a r A , K u m a r V ,
R o s s D a n d W e m p e M F 2 0 1 6 S y n t h e s i s o f n o v el R a l
i n h i b i t o r s : A n i n v i t r o a n d i n v i v o s t u d y Bioorg. Med.
Chem. Let. 26 5 8 1 5
1 9 . P a r k H J , L e e K , P a r k S J , A h n B , L e e J C , C ho H a nd
L e e K I 2 0 0 5 I d e n t i fi c a t i o n o f a n t i t u m o r a c t i vi t y o f
p y r a z o l e o x i m e e t h e r s Bioorg Med. Chem. Let. 15 3 30 7
2 0 . A n sh u D , V i j a y P , S h y a m G a n d K u ld e e p S R 2 01 3
P y r a z o l o n e s s y n t h e s i s u s i n g n a n o c a t a l y s t J. Mol. Cat.
373 6 1
2 1 . S a n k a r B , H a r ik r i s h n a n M , R a j a R , S a d h a s i va m V ,
M a l i n i N , M u r u g e s a n S a n d S i v a A 2 0 1 9 D e s i g n o f a
s i m p l e a n d e f fi c i e n t s y n t h e s i s f o r b i o a c t i v e n ov el
p y r a z o l y l – i s o x a z o l i n e h y b r i d s New J. Chem. 43 1 04 58
2 2 . O s l o b J , A u b le D , K i m J , S a n g Y a n d Z h o n g M 2 01 6
4 - M e t h y l s u l f o n y l - Su b s t it u t e d P i p e r i d i n e U r e a C o m -
p o u n d s U . S . P a t e n t N o . 2 0 1 6 / 2 4 3 1 0 0 2 0 1 6
References
1 . J am w a l A , J a ve d A a n d B h a r d w a j V 2 0 1 3 A r ev ie w o n
P y r az o l e d er i v a t i v e s o f p h a r m a c o l o g i c a l p o t e n t i a l J.
Pharm. Bio. Sci. 3 1 1 4
2 . F a i s al M , A a me r S a e e d M , H u s s a i n S , D a r P a n d L a r ik
F A 2 0 1 9 R ec en t d e v e l o p m e n t s i n s y n t h e t i c c h e m is t r y
a nd b i o l og ic a l a c t i v i t i e s o f p y r a z o l e d e ri v a t i v e s J.
Chem. Sci. 131 7 0
3 . W at a na b e T , T a h a r a M a n d T o d o S 2 0 0 8 T h e N o v e l
a n ti o x i d a nt e d ar a v o n e : F ro m b e n c h t o b e d s i d e Cardio-
vasc. Ther. 26 1 0 1
4 . P a s p e C r u z M 2 0 1 8 A n o v e l n e u r o p r o t e c t i v e a g e n t f o r
t h e t r e at m e n t o f a m y o t r o p h i c l a t e r a l s c l e r o s i s Pharm.
Ther. 43 2 5
5 . D e r u i te r J , C ar t e r D A a n d A rl e d g e W S 1 9 8 7 S y n t h e s i s
a n d r e ac t i o n s o f 4 - i s o p r o p y l i d e n e - 1 - a r y l -3 - m e t h y l - 2 -
p y r a zo l in - 5 - o n e s J. Heterocycl. Chem. 24 1 4 9
6 . X u Y , S m i t h R a n d V i v o l i M 2 0 1 7 A b l u e p r i n t f o r t h e
d i s co v e r y o f n o n - s u b s t r a t e - l i k e i n h i b i t o r s f o r b a c t e r i a l
g l y co sy l t r a n s f e r a s e s Bioorg. Med. Chem. 25 3 1 8 2
7 . K u l a n g ia p p a r K , A n b u k u l a n d a i n a t h a n M a n d R a j u T
2 0 1 4 N u c l ea r v e rs u s s i d e - c h a i n b r o m i n a t i o n o f 4 - m e th -
o x y t o l u en e b y a n e l e c t ro c h e m i c a l m e t h o d Synth.
Commun. 1 2 4 9 4
2 3 . N a m N a n d G r a n d b e r g I 2 0 0 6 C o n d e n s a ti o n o f N - 3-
s u b s t i tu t e d 5 - p y r a z o lo n e s w i t h e s t e r s o f b- k e t o a ci d s .
S y n t h e s i s o f p y r a n o [ 2 ,3 - c ] p y r a z o l - 6 - o n e s Chem. Hete-
rocycl. Compd. 42 3 2 6
2 4 . N e e li m a G , L a k s h m i K a n d S e s h a M a h e s w a r a m m a K
2 0 1 9 D e v e l o p m e n t o f n o v e l p y r a z o l o n e s b y u s i n g S i O /
8 . R ed d y V a d d ul a B , V a r m a R S a n d L e a z e r J 2 0 1 3
S o lv e n t - f r ee a n d c a t a l y s t - fr e e s y n t h e s i s o f p y r a z o l e s a n d
d i az ep i n e s Tetrahedron Lett. 54 1 5 3 8
2
Z n C l – g r e e n a p p r o a c h J. Chem. Sci. 131 1 0 5
2
2 5 . K a r r o u c h i K , R a d i S , R a m l i Y , T a o u fik J , M a b k h o t Y N ,
A l - a iz a r i F A a n d A n s a r M 2 0 1 8 S y n t h e s i s a nd
p h a r m a c o l o g i c a l a c t i v i t i e s o f p y r a z o l e d e r i va t i ve s
Molecules 23 1 3 4
9 . S h r iv a s t a va P , S i n g h P a n d K u m a r T e w a ri A 2 0 1 2
S y nt h e s i s o f p y r a z o l e - b a s e d 1 , 5 - d i a r y l c o m p o u n d s a s
p o t en t a n ti - i n fl a mm a t o r y a g e n t s Med. Chem. Res. 21
2 4 6 5
2 6 . S i n g h S P , K u m a r D , B a t r a H , N a i t h a n i R , R o z a s I a nd
E l g u e r o J 2 0 0 0 T h e r e a c t io n b e t w e e n h y d r a z in e s a nd b-
d i c a r b o n y l c o m p o u n d s : p r o p o s a l f o r a m e c h a n i s m Can.
J. Chem. 78 1 1 0 9
1 0 . N a s se r i M , S a l i m i M a n d E s m a e i l i A 2 0 1 4 C e l lu lo s e
s u l f u r i ca c id a s a b i o - s u p p o r t e d a n d e f fi c i e n t s o l i d
a ci d c at a l y s t f o r s y n t h e s i s o f p y r a z o l e s i n a q u e o u s
m ed i u m RSC Adv. 4 6 1 1 9 3
2 7 . N i g s t T A , A n ti p o v a A a n d M a y r H 2 0 1 2 N u c l e o p hi l i c
r e a c t iv i t ie s o f h y d r a z i n e s a n d a m i n e s : T h e f u ti l e s e a rc h
f o r t h e a- e f f e c t i n h y d r a z i n e r e a c t iv it y J. Org. Chem. 77
8 1 4 2
2 8 . K a u r N 2 0 1 4 B e n i g n a p p r o a c h e s f o r t h e m i cr o w a ve -
a s s i s te d s y n t h e s i s o f fi v e - m e m b e r e d 1 , 2 - N ,N - h et e ro c y-
c l e s J. Heterocycl. Chem. 52 9 5 3
2 9 . A b d o u M M , B o n d o c k S , E l D e s o u k y S I a n d M e t w a l ly
M A 2 0 1 2 P y r a z o l - 5 - o n e s : t a u t o m e r i s m , s y n t h e s i s a nd
r e a c t io n s Int. J. Modern. Org. Chem. 1 1 9
3 0 . E l g u e r o J , M a r z i n C , L i n d a P a n d K a t r i t z k y A R 1 97 6
The Tautomerism of Heterocycles ( A c a d e m ic P r e s s :
N e w Y o r k ) p . 6 5 5
3 1 . C o r n a g o P , C a b i ld o P , C la r a m u n t R M , B o u i s s a ne L ,
P i n i ll a E , T o r r e s M R a n d E l g u e r o J 2 0 0 9 T h e a nn ul a r
t a u t o m e r i s m o f t h e c u r c u m i n o i d N H - p y r a z o l e s J. New J.
Chem. 33 1 2 5
1 1 . S u n P , Y a n g D , W e i W , Z h a n g W , Z h a n g H , W a n g Y u
a n d W a n g H 2 0 1 7 M e t a l - a n d s o l v e n t - f r e e , i o d i n e -
c at al yz e d c y cl o c o n d e n s a t i o n a n d C - H b o n d s u l p h e n y -
l at i o n : A f a ci l e a c c e s s t o C - 4 s u l f e n y l a t e d p y r a z o le s v i a
a d o m in o m u l t i c o m p o n e n t r e a c t i o n Tetrahedron 73
2 0 2 2
1 2 . S u n B , L i u K , H a n J , Z h a o L i S u X , L i n B , Z h ao D a n d
C h en g M 2 0 1 5 D e s i g n , s y n t h e s i s , a n d b i o l o g i c a l
e v al u a t i o n o f a m i d e i m i d a z o l e d e ri v a t i v e s a s n o v e l
m et a b o l i c e n zy m e C Y P 2 6 A 1 i n h i b i t o r s Bioorg. Med.
Chem. 23 6 7 6 3
1 3 . Z h o u S , R en J , L i u M , R e n L , L i u Y a n d G o n g P 2 0 1 4
D e s ig n , s y n th e s i s a n d p h a rm a c o l o g i c a l e v a l u a t i o n o f
6 , 7 - di s u b s t i tu t ed - 4 - p h e n o x y q u i n o l i n e d e ri v a t i v e s a s
p o t en t i al a n ti t u m o r a g e n t s Bioorg. Chem. 57 3 0
1 4 . L u B , C u i S a nd X i e Z 2 0 1 8 A k i n d o f s y n t h e t i c m e t h o d
o f p y r a z o l o n e a n d i t s d e r i v a t i v e . C h i n e s e . P at e n t N o .
1 0 7 6 5 2 23 7
1 5 . J i an f en g T , H u i w e i C , J i a n t i n g W , X u e Y a n d Y i n g L
2 0 2 0 P y r az o l e c o m p o u n d a n d s a l t a n d a p p l i c a t io n
t h er eo f . C h i ne s e . P a t e n t N o . C N 1 1 0 9 0 3 2 7 9
3 2 . A l k o r t a I , E l g u e r o J a n d L i e b m a n J F 2 0 0 6 T au -
t o m e r i s m o f i m id a z o l e s a n d p y r a z o l e s S t r u c t u r al : T he
p o s s i b l e e x i s t e n c e o f n o n a r o m a t i c f o r m s Struct. Chem.
17 4 3 9
3 3 . A l k o r t a I a n d E l g u e r o J 2 0 0 5 B a r r i e r s t o t h e i n t ra m ol e c-
u l a r N - t o N - t r a n s f e r o f d i f f e r e n t g r o u p s i n p y ra z ol e s :
P r o t o t r o p y vs. E l e m e n t o t r o p y Heteroatom. Chem. 16
6 2 8
1 6 . D a i H , H u a n g M , Q i a n J , L i u J , M e n g C , L i Y , e t a l .
2 0 1 9 E x c e ll e nt a n t i t u mo r a n d a n t i m e t a s t a t i c a c t i v i t i e s
b a se d o n n o v el c o u m a r i n / p y r a z o l e o x i m e h y b r i d s Eur.
J. Med. Chem. 166 4 7 0

J. Chem. Sci. ( 2 0 2 1 ) 1 3 3 : 4 0
P
a
g
e
1
1
o
f
1
1
4
0
´
3 4 . C l ar am u n t R M , L o p e z C , E l g u e r o J , R h e i n g o l d A L ,
Z a k ha r o v L N a n d T r o fi m e n k o c S 2 0 0 3 S t r u c t u r e o f
a n d n i t r o a l k e n e s : S y n t h e s i s a n d D y n a m i c N M R S t u d ie s
J. Org. Chem. 75 2 1 9 7
3
(
5
)
-
[
(
4
-
i
p
h
e
n
y
l
p
h
o
s
p
h
i
n
o
y
l
)
p
h
e
n
y
l
]
p
y
r
a
z
o
l
e
i
n
t
h
e
3
6
.
P
a
l
S
,
M
a
r
e
d
d
y
J
a
n
d
D
e
v
i
N
S
2
0
0
8
H
i
g
h
s
p
e
e
d
s o l id s t at e ( X - r a y a n d C P M AS N M R ) a n d i n s o l u t io n
( N M R) : T a u to m e r i s m a n d h y d r o g e n b o n d s ARKIVOC
X 2 0 9
s y n t h e s i s o f p y r a z o l o n e s u s i n g m i c r o w a v e - a s s i s t e d n ea t
r e a c t io n t e c h n o l o g y J. Braz. Chem. Soc. 19 1 2 0 7
3 7 . O k a f o r E C 1 9 8 0 S t r u c t u r e s o f l - P h e n y l- 3 - m e t h yl -
p y r a z o l o n e - 5 a n d i ts B e n z o y l D e r i v a t iv e s Z. Natur-
forsch. 35b 1 0 1 9
3 5 . M u r u g a n an t h a m R a n d N a m b o o t h i r i I N N 2 0 1 0
P h o s p h o n y l p y r a z o l e s f ro m B e s t m a n n -O h i r a r e a g e n t