Pyrido[1,2-a]pyrazines - Starting materials for regioselective ringtransformation reactions and supramolecular architectures

Article abstract of DOI:10.1515/znb-2002-0413

The easily available pyrido[1,2-a]pyrazines of type 1 are versatile building blocks for ring transformation reactions. With heterocyclic quinones such as quinoline-2,5,8-triones 4a-c, a highly regioselective [4+2]-cycloaddition reaction takes place in the

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Pyrido[1,2-a]pyrazine Ð Startprodukte für regioselektive Ringtransformationen
und supramolekulare Architekturen*
Pyrido[1,2-a]pyrazines Ð Starting Materials for Regioselective Ringtransformation
Reactions and Supramolecular Architectures
a
a
a
b
D.Müller , B.Frank , R.Beckert und H.Görls
a
Institut für Organische und Makromolekulare Chemie, Friedrich-Schiller-Universität Jena,
Humboldtstr.10, D-07743 Jena
Institut für Anorganische und Analytische Chemie, Friedrich-Schiller-Universität Jena,
August-Bebel-Str.2, D-07743 Jena
b
Sonderdruckanforderungen an Prof.Dr.R.Beckert.E-mail: c6bera@rzu. ni-jenad. e
Herrn Prof. Dr. R. Mayer, TU Dresden, anlässlich seines 75. Geburtstages gewidmet
Z.Naturforsch. 57b, 471Ð478 (2002); eingegangen am 14.Dezember 2001
Pyridopyrazines, Ring Transformation, Heterocyclic Quinones
The easily available pyrido[1,2-a]pyrazines of type 1 are versatile building blocks for ring
transformation reactions.With heterocyclic quinones such as quinoline-2,5,8-triones 4a-c, a
highly regioselective [4+2]-cycloaddition reaction takes place in the first step, followed by a
ring transformation cascade.The 1,6-diazaanthracene-2,9,10-triones 5a-e, which possess an
additional bipyridine substructure, could be isolated as main products.In order to modify
the starting products of type 1, a metal-catalyzed cross-coupling reaction with acetylenic
benzoic esters 9a,b has been performed.The modified pyridopyrazines 10a,b which were
obtained in good yields could be transformed by analogy to 1a,b into ring-fused heterocyclic
quinones 12a,b.
1. Einleitung
schließt.Mittels dieser Cycloaddition-Ringtrans-
formation-Sequenz sind mit geringem syntheti-
schen Aufwand hochsubstituierte Aromaten und
Heteroaromaten zugänglich.
Pyrido[1,2-a]pyrazine des Typs 1 sind leicht zu-
gänglich durch Cyclisierung von 2-(Aminomethyl)-
pyridin mit Bis-imidoylchloriden der Oxalsäure
[1].Ihre 2-Aza-1,3-dien-Substruktur im dipolaren
10π-Heteroaromaten 1‘ befähigt sie, mit elektro-
nenarmen Dienophilen [4+2]-Cycloadditionen
einzugehen.Die primären Cycloaddukte sind
nicht isolierbar, da sich sofort unter Spaltung der
Pyridin-N,C-Bindung eine Ringtransformation an-
Ringtransformationen wurden bislang mit fol-
genden Dienophilen durchgeführt: Maleinsäure-
derivate [2], Nitrosoverbindungen [3], acyclische/
cyclische Diazene [3] und Chinone [4].Letztere
reagieren schnell mit den bicyclischen Edukten 1
unter Bildung tieffarbiger Azachinone, wobei
Benzochinon sogar eine doppelte Transforma-
tionskaskade eingeht.Die erhaltenen Produkte
tragen sowohl das Strukturmerkmal eines Chinons
als auch eines 2,2‘-Bipyridins und zeigen somit
eine Verwandtschaft zu Antibiotica wie Strepton-
igrin oder Lavendamycin.Beim Einsatz unsymme-
trischer Chinone wie etwa Juglon 2 wurde eine
hohe Regioselektivität zugunsten des Isomers 3a
beobachtet [4].
Schema 1.
2. Ringtransformationen mit heterocyclischen
Chinonen
* Presented in part at the 5th Conference on Iminium
Salts (ImSaT-5), Stimpfach-Rechenberg (Germany),
September 11Ð13, 2001.
Wegen der bekannten Antitumoraktivität [5]
von 2,5,8(1H)-Chinolintrionen vom Typ 4 war es
0932Ð0776/2002/0400Ð0471 $06.00 ” 2002 Verlag der Zeitschrift für Naturforschung, Tübingen · www.znaturforsch.com
D
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von Interesse, diese als ein weiteres Dienophil mit Die NMR-Spektren der isolierten Produkte wie-
1 umzusetzen.Ein synthetischer Zugang zu 4a-c sen durch das Auftreten nur eines Signalsatzes auf
ist durch eine Acylierungs-Formylierungs-Reak- eine hohe Regioselektivität der einleitenden
tion von 2,5-Dimethoxyanilin gegeben [6].Eine fi-
nale Oxidation liefert die gewünschten heterocy- Experimente gelang es nicht, zwischen den beiden
clischen Chinone 4a-c. Regioisomeren 5 oder 6 zu unterscheiden.Wir er-
[4+2]-Cycloaddition hin.Trotz detaillierter NMR-
Schon bei Raumtemperatur reagierten die Pyri- hofften, durch chemische Umwandlung der beiden
dopyrazine 1 mit den heterocyclischen Chinonen Chinon-Carbonylgruppen in OH-Gruppen und
4a-c in Chloroform als Lösungsmittel (Schema 2). sich anschließenden NMR-Experimenten, bessere
Die Reaktion verläuft unter Blaufärbung der an- Informationen zur Regiochemie der Transforma-
fangs orangefarbenen Lösung und läßt sich visuell tion zu erhalten.Die Behandlung der Ringtrans-
und durch DC gut verfolgen.Die optimale Reak-
formationsprodukte mit Natriumdithionit führte
tionszeit liegt bei ca. 40 h; bei höheren Temperatu- sofort zu gelben Lösungen, die sich bei Luftzutritt
ren wird die Reaktion beschleunigt, allerdings tre- innerhalb weniger Minuten wieder blau färbten.
ten dabei vermehrt Nebenprodukte auf, die eine Dieses für viele Chinone typische Redoxverhalten
Reinigung erschweren.
konnte mehrfach wiederholt werden.CV-Messun-
gen an Derivat 5a bestätigten dieses reversible
Verhalten durch reproduzierbare Peaks bei Ð0.62
und Ð1.2 V. Die hochsubstituierten Azachinone
vom Typ 5 sind somit weitere Beispiele für reversi-
ble Zweielektronen-Redoxsysteme [7].Der Farb-
wechsel zwischen reduzierter und oxidierter Form
sowie das Entstehen äquimolarer Mengen Wasser-
stoffperoxid macht diese Verbindungen interes-
sant für Anwendungen in der biochemischen Ana-
lytik.Leider waren bislang alle Versuche zur Sta-
bilisierung der Leukoform etwa durch Acylierung
erfolglos.Eine unabhängige Aufklärung der Kon-
stitution gelang durch Kristallstrukturanalyse ei-
nes Einkristalls von Verbindung 5a.Aus Abb.1 ist
Schema 2.
Abb.1. Struktur des Azachinons 5a im Kristall, ausge-
Der Charakter von Carbonylfarbstoffen zeigt
sich in den UV/vis Spektren der Ringtransforma-
tionsprodukte 5a-e anhand der intensiven langwel-
˚
wählte Bindungslängen [A] und Winkel [∞]: O1-C11
1.227(5), O2-C5 1.223(5), O3-C7 1.246(5), N2-H1N2
1.00(5), N4-H1N4 0.94(4), N5-H1N5 0.96(6), N1-C1-
ligen Absorptionen zwischen λ = 560 und 610 nm. C14-N3 130.2(4).
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ersichtlich, dass bei der Ringtransformationskas- die Kreuzkupplung von 9a und 9b mit 1c.Nach
kade das Regioisomer 5a entsteht.Wie erwartet, Säulen-Flash-Chromatographie konnten die bei-
weist das zentrale tricyclische Fragment ein hohes den modifizierten Pyridopyrazine 10a bzw 10b als
Maß an Planarität auf, während der Bipyridin-Teil rote Feststoffe isoliert werden.Ihre Struktur
des Moleküls um 130,2∞ aus der Ebene gedreht ist. wurde durch Elementaranalyse, MS und NMR ge-
sichert.Mit p-Benzochinon 11 zeigten beide Deri-
3. Kreuz-Kupplungsreaktionen an
Pyrido[1,2-a]pyrazinen
vate das erwartete Reaktionsverhalten: nach kurz-
zeitigen Erhitzen in Methylenchlorid fand ein
Farbwechsel von orange nach violett statt.Aus der
Reaktionslösung ließen sich Ringtransformations-
produkte isolieren, denen wir nach detaillierter
spektroskopischer Untersuchung und Vergleich
mit analogen Derivaten [4] die Strukturen der 2,7-
Diazaanthracen-9,10-dione 12a und 12b zuordnen.
Die derart modifizierten Azachinone 12a,b sowie
die Pyridopyrazine 10a,b werden in weiteren Un-
tersuchungen Startprodukte für supramolekulare
Metallkomplexe und für redoxschaltbare flüssig-
kristalline Verbindungen bilden.
Trotz ihrer vielfältigen Einsatzmöglichkeiten in
Ringtransformationsreaktionen weisen die Start-
produkte vom Typ 1 einen gewichtigen Nachteil
auf, den beschränkten synthetischen Zugang auf
einige wenige arylsubstituierte Typen.Daher
sollte geprüft werden, ob die Pyridopyrazine 1
durch einfache Substitutionsreaktionen modifi-
zierbar sind und die Produkte analoge Ringtrans-
formationen erlauben.Für erste, orientierende
Experimente wurde die Sonogashira-Reaktion ge-
wählt.Zu diesem Zweck wurde das 4-Iodphenyl-
substituierte Pyrido[1,2-a]pyrazin 1c synthetisiert.
Als Kupplungspartner wurden, ausgehend von 4-
Experimenteller Teil
Brombenzoylchlorid und n-Octadecylalkohol bzw. Materialien und Methoden
(R)-Menthol zunächst die entsprechenden Ester
Alle Reagenzien wurden kommerziell bezogen
7a und 7b hergestellt, anschließend wurde der Ha-
logenaustausch mit Trimethylsilylacetylen zu 8a,b
realisiert (Schema 3).Nach der Desilylierung mit
(Aldrich, Lancaster, Fluka, Merck).Lösungsmittel
wurden nach Standard-Techniken getrocknet und
gereinigt.Alle Reaktionen wurden durch Dünn-
Tetrabutylammoniumfluorid erfolgte schließlich schichtchromatographie (TLC) verfolgt (Polygram
Schema 3.a) Me SiCϵCH, CuI, Pd(PPh3)2Cl2, Et3N, THF; b) Bu4NF, THF; c) Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N, THF.
3
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ALOX/UV254, Machery Nagel).Für die Säulen-
ter, 0 Restraints, R1 = 0.070, wR2 = 0.156, R1all =
chromatographie wurde neutrales Aluminiumoxid 0.228, wR2all = 0.1923, GooF = 0.833; Differenz-
Ð3
˚
(Merck, Al2O3 90 neutral, Aktivität 1, Korngröße elektronendichte: 0.266 bis Ð0.250 e A
0.063Ð0.2 mm, 70Ð230 ASTM) verwendet.Die
.
Schmelzpunkte wurden am Gerät Galen III (Boe-
tius System) der Firma Cambridge Instruments ge-
messen und sind unkorrigiert.UV/vis: Perkin El-
mer Lambda 19 Spektrophotometer; IR: Nicolet
Impact 400; NMR: Bruker DRX 400 (400 MHz)
bzw.Bruker AC 250 (250 MHz); MS: Finnigan
MAT SAQ 710 (CI: chemische Ionisation, DCI:
direkte chemische Ionisation, APCI: chemische
Ionisation unter Atmosphärendruck, EI: Elektro-
nenstoss-Ionisierung, DEI: direkte Elektronen-
stoss-Ionisierung), MALDI-TOF: Bruker BI-
FLEX 2; Kristallstrukturanalyse: Nonius CAD4
Diffraktometer.Von allen neuen Substanzen
außer denen mit hohen Fluorgehalt liegen Ele-
mentaranalysen vor, die an einem CHN-Automa-
ten LECO CHNS 932 angefertigt wurden.
3-(4-Iodphenylamino)-4-(4-iodphenylimino)-
4H-pyrido[1,2-a]pyrazin (1c)
50 mmol (5.50 g) 2-(Aminomethyl)pyridin wer-
den in 150 ml THF zusammen mit 100 mmol
(10.1 g) Triethylamin gelöst und tropfenweise mit
einer Lösung von 50 mmol (2.65 g) Oxalsäure-
bis(4-iodphenylimidoylchlorid) versetzt.Anschlie-
ßend wird vier Stunden unter Rückfluss erhitzt
und nach dem Abkühlen das Lösungsmittel im Va-
kuum entfernt.Der Rückstand wird mit Wasser
und wenig kaltem Methanol gewaschen und aus
Acetonitril/THF umkristallisiert.
Rotbraune Kristalle, Schmp.197 ∞C, Ausbeute
1
65%. Ð H NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 8.09 (s,
3
5
1H, NH), 7.59 (dd, J= 7.3 Hz, J = 0.8 Hz, 1H),
7.49 (m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (d,
Die kristallographische Strukturbestimmung
der Verbindung 5a erfolgte an einem Nonius
CAD4-Diffraktometer mit Mo-Kα-Strahlung (λ =
3J = 9.1 Hz, 1H), 6.56Ð6.51 (m, 3H), 6.28( dd, J=
3
5
7.3 Hz, J = 1.4 Hz, 1H).- MS (DCI/H2O): m/z
(%) = 565 (100) [M++H], 493 (9), 438 (39), 335
(12), 93(25). Ð C20H14I2N4 (564.2): ber. C 42.58, H
2.50, N 9.93, I 44.99; gef. C 42.32, H 2.38, N 9.78,
I 45.62.
˚
0.71069 A, Graphit-Monochromator).Eine Lo-
rentz- und Polarisationskorrektur wurde durchge-
führt [8].Eine Absorptionskorrektur erfolgte
nicht.Die Struktur wurde mittels direkter Metho-
den gelöst (SHELXS [9]) und mittels Full-Matrix-
2
Allgemeine Vorschrift zur Ringtransformation
der Pyrido[1,2-a]pyrazine 1a,b mit den
2,5,8(1H)-Chinolintrionen 4a-c
Least-Squares-Technik gegen Fo
verfeinert
(SHELXL-97 [10] ).Die Wasserstoffatome der
NH- und OH-Gruppen wurden in Differenzfou-
riersynthesen lokalisiert und isotrop verfeinert.
Die anderen Wasserstoffatome wurden an den be-
rechneten Positionen mit fixierten thermischen
Parametern eingefügt.Alle Nichtwasserstoff-
atome wurden anisotrop verfeinert [10].Für die
Strukturpräsentation wurde das Programm XP
(SIEMENS Analytical X-ray Instruments, Inc.)
verwendet.
Die Lösung von 1 mmol Pyridopyrazin 1 und
1 mmol des entsprechenden Chinons 4, in 70 ml
trockenem Chloroform wird drei Tage bei 20 ∞C
gerührt.Der Verlauf der Reaktion wird mittels
DC (Laufmittel: Toluol/Aceton 1:5) überprüft.
Anschließend wird im Vakuum eingeengt und das
Produkt durch Säulenchromatographie an Alumi-
niumoxid gereinigt.Dazu werden zunächst mit To-
luol unumgesetzte Ausgangsprodukte sowie ge-
ringe Mengen an Verunreinigungen eluiert.An-
schließend erhält man mit Chloroform als Lauf-
mittel die reinen Ringtransformationsprodukte.
Kristalldaten für 5a [11]
C32H25N5O3 · CH3COOH, Mr = 587.62 g molÐ1
schwarze Quader, Kristallgröße 0.40 ¥ 0.30 ¥
,
3-Methyl-7,8-bis[4-methylphenylamino]-5-pyrid-2-
yl-1,6-diazaanthracen-2,9,10-trion (5a)
3
¯
0.10 mm , triklin, Raumgruppe P1, a = 9.815(1),
˚
b = 11.221(2), c = 13.453(2) A, α = 92.39(1), ß =
Schmp.313 ∞C, Ausbeute 64%. Ð UV/vis
3
˚
97.96(1), γ = 92.08(1) ∞, V = 1464.8(4) A , T = (CHCl3): λmax (lg εmax) = 598 nm (3.85). Ð IR
20 ∞C, Z = 2, ρcalc. = 1.332 g cmÐ3, µ (Mo-Kα) = (KBr): ν = 3406 (NH), 1648 cmÐ1 (C=O). Ð H
1
0.91 cmÐ1, F(000) = 616, 5261 Reflexe h(Ð11/0), NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 10.67, 9.60 (2 ¥ s,
3
k(Ð13/13), l(Ð15/15), im Bereich 3.01∞ Ϲ Θ Ϲ 2H, NH), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H, Pyridin-α-H),
3
24.64∞ gemessen, 99.8%, Vollständigkeit bis Θmax 7.86 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Pyridin-γ-H), 7.80 (s, 1H,
3
4943 symmetrieunabhängige Reflexe (Rint
=
CH), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Pyridin-δ-H), 7.38
3
0.047), 1902 Reflexe mit Fo > 4σ(Fo), 413 Parame- (t, J = 5.4 Hz, 1H, Pyridin-ꢀ-H), 7.17 Ð7.14 (m,
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4H, Tolyl-CH), 7.03 Ð6.95 (m, 4H, Tolyl-CH), 6.88 130.2, 130.1, 129.3, 129.1, 128.7, 128.2, 122.8, 122.6,
(s, 1H, NH), 2.34, 2.22, 2.20 (3 ¥ s, 9H, CH3). Ð 121.8, 120.5, 118.3, 114.1, 20.6, 20.5 (2 ¥ CH3). Ð
13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ = 179.4, 178,3, 162.0 MS (CI): m/z (%) = 588 (3) [M+], 485 (5), 215
(3 ¥ C=O), 159.2, 148.7, 138.5, 137.0, 136.7, 136.5, (13), 108 (100), 106 (27). Ð C37H27N5O3 (589.6):
135.6, 133.8, 133.0, 130.4, 130.1, 129.4, 122.9, 121.9, ber. C 75.37, H 4.62, N 11.88; gef. C 75.25, H 4.65,
120.2, 118.4, 114.0, 105.5, 20.9, 20.8, 17.3 (3 ¥ N 11.44.
CH3). Ð MS (CI): m/z (%) = 528 (3) [M++H], 341
(6), 190(10), 169 (100), 108 (20). Ð C32H25N5O3
(527.6): ber. C 72.85, H 4.78, N 13.27; gef. C 72.70,
H 4.89, N 13.41.
3-Ethyl-7,8-bis[3-trifluoromethylphenylamino]-5-
pyrid-2-yl-1,6-diazaanthracen-2,9,10-trion (5d)
Schmp.262 Ð265 ∞C, Ausbeute 67%. Ð UV/vis
(CHCl3): λmax (lg εmax) = 559 nm (4.00). Ð IR
(KBr): ν = 3283, 3235 (NH), 1679, 1646 cmÐ1 (C=
3-Ethyl-7,8-bis[4-methylphenylamino]-5-pyrid-2-
yl-1,6-diazaanthracen-2,9,10-trion (5b)
1
O). Ð H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 10.01 (s,
2H, NH), 8.53 (d, 3J = 4.4 Hz, 1H, Pyridin-α-H),
Schmp.302 Ð304 ∞C, Ausbeute 58%. Ð UV/vis
(CHCl3): λmax (lg εmax) = 600 nm (4.14). Ð IR
3
7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Pyridin-γ-H), 7.88 (s, 1H,
1
(KBr): ν = 3409 (NH), 1644 cmÐ1 (C=O). Ð H
NH), 7.78 (s, 1H, CH), 7.58Ð7.56 (m, 2H, NH, Py-
3
NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 10.60, 9.53 (2 ¥ s,
ridin-δ-H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Pyridin-ꢀ-H),
3
4
7.37Ð7.12 (m, 8H), 2.63 (m, 2H, CH2), 1.23 (t, 3J =
7.4 Hz, 3H, CH3). Ð MS (CI): m/z (%) = 650 (100)
[M++H], 630 (20), 449 (10), 325 (11), 234 (20), 188
(15), 168 (30), 142 (17). Ð C33H21F6N5O3 (649.6).
2H, NH), 8.62 (m, J = 4.9 Hz, J = 0.7 Hz, 1H,
3
4
Pyridin-α-H), 7.87 (m, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz,
4
1H, Pyridin-γ-H), 7.78 (t, J = 1.2 Hz, 1H. CH),
3
4
7.54 (m, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H, Pyridin-δ-
3
4
H), 7.39 (m, J = 4.9 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, Pyridin-
ꢀ-H), 7.22 (m, 4H, Tolyl-CH), 7.08 (d, 3J = 8.2 Hz,
2H, Tolyl-CH), 7.02 (d, 3J = 8.2 Hz, 2H, Tolyl-CH),
6.93 (s, 1H, NH), 2.62 (m, 3J = 6.2 Hz, 4J = 1.3 Hz,
3-Phenyl-7,8-bis[3-trifluoromethylphenylamino]-5-
pyrid-2-yl-1,6-diazaanthracen-2,9,10-trion (5e)
3
Schmp.177 ∞C (Zers.), Ausbeute 71%. Ð UV/
vis (CHCl3): λmax (lg εmax) = 568 nm (3.87). Ð IR
2H, CH2), 2.38, 2.26 (2 ¥ s, 6H, CH3), 1.22 (t, J =
7.4 Hz, 3H, CH3). Ð 13C NMR (100 MHz,
CD2Cl2): δ = 179.7, 178.3, 161.3 (3 ¥ C=O), 159.6,
152.2, 149.0, 148.7, 143.8, 136.9, 136.8, 136.3, 135.6,
135.4, 133.9, 130.5, 130.2, 129.8, 129.2, 122.7, 122.6,
121.6, 120.8, 120.4, 118.1, 114.1, 109.8, 30.6 (CH2),
20.6, 20.5, 11.7 (3 ¥ CH3). Ð MS (CI): m/z (%) =
542 (7) [M++H], 437 (3), 234 (1), 134 (1), 108
(100). Ð C33H27N5O3 (541.6): ber. C 73.18, H 5.02,
N 12.93; gef. C 72.39, H 5.09, N 12.47.
1
(KBr): ν = 3267 (NH), 1641 cmÐ1 (C=O). Ð H
3
NMR (400 MHz, THF-d8): δ = 8.44 (d, J = 3. 5
Hz, 1H, Pyridin-α-H), 7.99 (m, 2H), 7.80 (m, 3H),
7.61 (d, 3J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 ( m, 2H), 7.30 Ð7.17
(m, 10H), 6.95 (d, 3J = 7.6 Hz, 1H). Ð MS (CI): m/
z (%) = 698 (15) [M++H], 449 (3), 376 (5), 204
(10), 187 (15), 162 (100), 142 (65), 123 (15). Ð
C37H21F6N5O3 (697.6).
Die Synthesen der 4-Brombenzoesäureester 7a
und 7b erfolgten durch einstündiges Erwärmen
(50 ∞C) äquimolarer Mengen (50 mmol) von 4-
Brombenzoylchlorid und dem entsprechenden Al-
kohol in trockenem Pyridin.Danach wird auf Eis-
wasser gegeben, mit Chlororm extrahiert, die or-
ganische Phase mit Wasser und NaHCO3-Lösung
gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum
werden die Ester als reine Produkte erhalten und
sofort weiter umgesetzt.
3-Phenyl-7,8-bis[4-methylphenylamino]-5-pyrid-2-
yl-1,6-diazaanthracen-2,9,10-trion (5c)
Schmp.320 ∞C (Zers.), Ausbeute 60%. Ð UV/
vis (CHCl3): λmax (lg εmax) = 610 nm (4.18). Ð IR
1
(KBr): ν = 3409 (NH), 1641 cmÐ1 (C=O). Ð H
NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 10.70, 9.89 (2 ¥ s,
3
2H, NH), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H, Pyridin-α-H),
3
8.12 (s, 1H, CH), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Pyridin-
3
γ-H), 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 2H, Phenyl-CH), 7.54
3
(d, J = 7.5 Hz, 1H, Pyridin-δ-H), 7.44 (m, 3H,
3
Phenyl-CH), 7.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H, Pyridin-ꢀ-
4-Brombenzoesäure-n-octadecylester (7a):
3
H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Tolyl-CH), 7.19 (d,
3J = 8.0 Hz, 2H, Tolyl-CH), 7.10 (d, J = 8.0 Hz,
Schmp.59 ∞C. Ð 93% Ausbeute. Ð 1H NMR
3
3
2H, Tolyl-CH), 7.03 (d, 3J = 8.0 Hz, 2H, Tolyl-CH), (250 MHz, CDCl3): δ = 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
3
3
6.96 (s, 1H, NH), 2.39, 2.26 (2 ¥ s, 6H, CH3). Ð 13C 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H,
3
NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ = 180.4, 179.2, 160.3 OCH2), 1.82Ð1.27 (m, 32H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz,
(3 ¥ C=O), 159.6, 152.2, 149.0, 148.8, 138.4, 137.5, 3H, CH3). Ð 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ =
136.6, 136.32, 135.6, 135.5, 135.0, 134.0, 133.2, 166.3 (C=O), 132.0, 131.4, 129.8, 128.2, 65.8
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476
D.Müller et al. · Pyrido(1,2-a)pyrazine
(OCH2), 32.3 Ð23.1 (CH2), 14.5(CH3). Ð MS (Si(CH3)3). Ð MS (EI): m/z (%) = 358 (7) [M++2],
(DCI/H2O): m/z (%) = 455 (96) [M++2H], 453 275 (14), 219 (30), 201 (92), 158 (36), 138 (100),
(100) [M+], 373 (5), 252 (13), 203 (14), 183 (23). Ð 123 (43), 95 (90), 81 (61).
C25H41BrO2 (453.5).
Abspaltung der Silylgruppen von 8a,b zu 9a,b
4-Brombenzoesäure-(R)-menthylester (7b)
10 mmol des Trimethylsilylethinyl-benzoesäu-
1
Gelbliches Öl, 97% Ausbeute. Ð H NMR (250 reesters werden in 20 ml THF gelöst und dazu
3
MHz, CDCl3): δ = 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 werden bei RT 10 ml Tetrabutyl-ammoniumfluo-
3
(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.85 (m, 1H), 2.11Ð0.75 (m, ridlösung in THF (1M) zugetropft.Die Reaktions-
18H). Ð 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ = 165.4 mischung wird bei RT gerührt und nach Beendi-
(C=O), 131.6, 131.1, 129.8, 127.9, 75.2 (OCH), gung der Reaktion (ca. 60 min, Kontrolle durch
47.6, 41.3, 34.9, 31.8, 26.9, 24.0, 22.6, 21.4, 16.9. Ð TLC) wird das Lösungsmittel im Vakuum ent-
MS (DEI): m/z (%) = 341 (61) [M++2H], 339 (51) fernt.Das Rohprodukt wird durch Gelfiltration
[M+], 183 (78), 155 (33), 138 (58), 123 (80), 109 über Aluminiumoxid mit Toluol als Laufmittel ge-
(26), 95 (100).
reinigt.
Kreuzkupplungsreaktion von 7a und 7b mit
4-Ethinyl-benzoesäure-n-octadecylester (9a)
Trimethylsilylacetylen
Schmp.52 ∞C. Ð 86% Ausbeute. Ð 1H NMR
3
15 mmol des entsprechenden Esters vom Typ 7 (250 MHz, CDCl3): δ = 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
3
3
werden in 20 ml THF und 20 ml Triethylamin vor- 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.7 Hz, 2H,
gelegt und unter Erhitzen mit Argon entgast.Zu OCH2), 3.20 (s, 1H, CϵCH), 1.80Ð1.25 (m, 32H,
der Lösung werden 0.075 mmol (53 mg) Bis- CH2), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3). Ð 13C NMR
[triphenylphosphin]-palladium(II)dichlorid und (63 MHz, CDCl3): δ = 166.0 (C=O), 132.0, 130.6,
3
0.15 mmol (29 mg) Kupfer(I)iodid und anschlie- 129.4, 126.6, 82.9, 79.9 (2 ¥ CϵC), 65.4 (OCH2),
ßend 30 mmol (2.91 g) Trimethylsilylacetylen zu- 31.9Ð22.7 (CH2), 14.1 (CH3). Ð MS (DEI): m/z
gegeben.Die Reaktionsmischung wird 8 h unter
Rückfluß erhitzt.Nach dem Abkühlen auf RT
(%) = 399 (45) [M++1], 248 (11), 148 (66), 129
(100), 101 (43), 97 (36), 83 (43), 69 (54), 55 (75),
wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und 43 (89).
das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an
Aluminiumoxid (Solvens:n-Heptan) gereinigt.
4-Ethinyl-benzoesäure-(R)-menthylester (9b)
1
Gelbliches Öl, 88% Ausbeute. Ð H NMR (250
4-Trimethylsilylethinyl-benzoesäure-n-
octadecylester (8a)
3
MHz, CDCl3): δ = 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43
3
(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.90 (m, 1H), 3.19 (s, 1H,
Schmp.47 ∞C. Ð 76% Ausbeute. Ð 1H NMR CϵCH), 2.13Ð0.75 (m, 18H). Ð 13C NMR (63
3
(250 MHz, CDCl3): δ = 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), MHz, CDCl3): δ = 165.4 (C=O), 131.8, 130.9,
3
3
7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H, 129.4, 126.5, 82.9, 79.8 (2 ¥ CϵC), 75.2, 47.3, 41.3,
3
OCH2), 1.63Ð1.07 (m, 32H, CH2), 0.69 (t, J = 6. 9 34.7, 31.8, 26.9, 24.1, 22.4, 21.1, 16.5. Ð MS (EI):
Hz, 3H, CH3), 0.08 (s, 9H, Si(CH3)3). Ð 13C NMR m/z (%) = 284 (27) [M+], 269 (14), 138 (100), 129
(63 MHz, CDCl3): δ = 166.5 (C=O), 132.2, 130.5, (95), 123 (45), 101 (45), 81 (80), 67 (25), 55 (41),
129.7, 128.0, 104.5, 97.9 (2 ¥ CϵC), 65.7 (OCH2), 41 (45).
32.3Ð23.1 (CH2), 14.5 (CH3), 0.2 (Si(CH3)3). Ð
MS (DEI): m/z (%) = 470 (10) [M+], 203 (12), 55
Kreuzkupplungsreaktion der Ester 9a,b mit dem
(19), 43 (25), 32 (100).
Pyrido[1,2-a]pyrazin 1c zu 10a,b
0.53 mmol (300 mg) des Pyridopyrazins 1c wer-
den in 25 ml Triethylamin und 25 ml THF vorge-
legt; zu der entgasten Lösung gibt man 0.053 mmol
4-Trimethylsilylethinyl-benzoesäure-(R)-
menthylester (8b)
1
Gelbliches Öl, 87% Ausbeute. Ð H NMR (250 (37 mg) Bis(triphenylphosphin)-palladiumdichlo-
MHz, CDCl3): δ = 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 rid und 0.11 mol (20 mg) Kupfer(I)iodid. Nach Zu-
3
3
(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.90 (m, 1H, OCH), 2.13Ð gabe von 1.95 mmol des jeweiligen Esters 9a bzw.
0.75 (m, 18H), 0.23 (s, 9H, Si(CH3)3). Ð 13C NMR 9b wird die Mischung 10 h unter Rückfluss erhitzt
(63 MHz, CDCl3): δ = 165.5 (C=O), 131.8, 130.4, und anschließend filtriert.Das Filtrat wird im Va-
129.3, 127.6, 104.2, 97.4 (2 ¥ CϵC), 75.1, 47.3, 41.1, kuum eingeengt und der Rückstand durch Säulen-
34.5, 31.6, 26.7, 23.9, 22.2, 20.9, 16.5, Ð0.2 chromatographie an Aluminiumoxid (Solvens: n-
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D.Müller et al. · Pyrido(1,2-a)pyrazine
477
Heptan/Essigester = 20:1 für 10a, n-Heptan/To- 3J = 7.3 Hz, 2H), 7.94 (dd, 3J = 8.5 Hz, 5J = 4.1 Hz,
3
luol = 5:1 für 10b) gereinigt.
8H), 7.75 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 8.5 Hz, J = 5. 4
Hz, 8H); 7.38Ð7.26 (m, 14H); 7.16 (s, 2H, NH);
6.76 (d, 3J = 7.5 Hz, 4H). Ð 13C NMR (CDCl3, 100
MHz): δ = 188.2, 182.0 (2¥ C=O), 166.1 (COOR),
158.1, 152.0, 149.6, 149.2, 148.4, 140.9, 139.0, 136.4,
132.9, 132.7, 132.3, 131.3, 131.2, 129.7, 129.6, 129.4,
129.4, 128.1, 128.0, 127.8, 124.6, 123.9, 123.0, 120.0,
119.3, 118.7, 117.0, 116.1, 92.5, 92.1, 88.8, 88.5 (2¥
CϵC); 65.3, 65.3, 31.9Ð22.7 (CH2); 14.1 (CH3). Ð
MALDI-TOF: m/z (%) = 2317.54 (222 mittlere In-
tensität), 2316.53 (368 mittlere Intensität), 2315.55
(356 mittlere Intensität), 2314.54 (265 mittlere In-
tensität) [M+]; 1046.54 (3870 mittlere Intensität).
Pyrido[1,2-a]pyrazin (10a)
Schmp.89 Ð91 ∞C, 82% Ausbeute. Ð UV/vis
(CH2Cl2): λmax (lg εmax) = 435 nm (4.38). Ð IR
(ATR): ν = 3391 (NH), 2211 (CϵC), 1715 cmÐ1
1
(C=O). Ð H NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 8.26
3
(s, 1H, NH), 7.99 (m, 4H), 7.75 (d, J = 6.9 Hz,
3
1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.47
3
(m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H),
3
6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.38 (m,
1H), 4.30 (t, 4H, 2 ¥ OCH2), 1.78 Ð0.83 (m,
70H). Ð 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ = 164.2
(C=O), 146.9, 139.9, 138.3, 130.6, 130.6, 129.3,
127.5, 127.5, 126.4, 126.3, 125.6, 124.9, 123.4, 120.2,
119.0, 117.0, 116.4, 113.9, 113.5, 91.0, 86.4, 86.1,
63.4 (OCH2), 30.0 Ð20.7 (CH2), 12.1 (CH3). Ð MS
(APCI in Toluol): m/z (%) = 1106 (100) [M++1]. Ð
C74H96N4O4 (1105.6): ber. C 80.39, H 8.75, N 5.07;
gef. C 80.12, H 8.65, N 4.75.
C154H192N8O10 (2315.3): ber. C 79.89, H 8.36, N
4.84; gef. C 79.23, H 8.12, N 4.55.
2,7-Diazaanthracen-9,10-dion (12b)
Schmp.>400 ∞C, 44% Ausbeute. Ð 1H NMR
(THF-d8, 400 MHz): δ = 9.35 (s, 2H, NH), 8.60 (d,
3J = 4.6 Hz, 2H), 8.14 (s, 2H, NH), 7.95 (m, 8H),
3
7.72 (m, 4H), 7.52 (m, 12H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz,
3
4H), 7.27 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 4.94
Pyrido[1,2-a]pyrazin (10b)
3
(t, J = 8.6 Hz, 4H), 2.08Ð0.79 (m, 72H, Menthyl-
rest).- 13C NMR (THF-d8, 100 MHz): 187.4 (C=
O); 164.5 (COOR); 158.5, 152.3, 150.2, 148.2,
142.5, 140.2, 135.6, 132.3, 131.9, 131.0, 130.9, 129.9,
129.5, 129.2, 128.1, 123.7, 122.4, 120.3, 119.6, 117.6,
116.2, 115.1, 92.7, 87.8 (2¥ CϵC); 74.3, 47.3, 40.9,
34.3, 31.4, 26.4, 23.7, 22.5, 20.1, 15.8. Ð MS (APCI
in THF): m/e (%) = 1859 (13) [M++H], 735
(18), 663 (57), 279 (21), 145 (100), Molmassen-
Schmp.106 Ð108 ∞C, 71% Ausbeute. Ð UV/vis
(CH2Cl2): λmax (lg εmax) = 438 nm (4.40). Ð IR
(ATR): ν = 3393 (NH), 2211 (CϵC), 1709 cmÐ1
1
(C=O). Ð H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.28
3
(s, 1H, NH), 8.00 (m, 4H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz,
3
1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.48
3
(m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
3
6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.38 (m,
1H), 4.92 (m, 2H), 2.10 Ð0.78 (m, 36H). Ð 13C
NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 165.6 (C=O), 148.8,
141.9, 140.2, 132.5, 131.2, 129.8, 129.4, 129.0, 128.2,
128.1, 127.5, 126.8, 125.4, 122.1, 121.0, 118.9, 118.3,
115.8, 115.4, 114.9, 92.9, 88.4, 88.1, 75.0, 47.2, 41.0,
34.3, 31.4, 26.5, 23.6, 22.0, 20.8, 16.5. Ð MS (DCI/
H2O): m/z (%) = 878 (100) [M++1], 739 (91), 601
(17). Ð C58H60N4O4 (877.1): ber. C 79.42, H 6.89,
N 6.39; gef. C 79.12, H 6.72, N 6.13.
bestätigung durch Dampfdruckosmometrie.
C58H60N4O4 (1858.3): ber. C 78.85, H 6.51, N 6.03;
gef. C 78.10, H 6.76, N 5.78.
Ð
Dank
Die finanzielle Unterstützung dieser Arbeit er-
folgte durch die Deutsche Forschungsgemein-
schaft (SFB 436) und den Fonds der Chemischen
Industrie.Frau A.Darsen (Friedrich-Schiller-Uni-
versität) und den Schülern A.Schenk, M.Kiel-
horn und D.Kinzel (Gymnasium Erfurt) sei für
2,7-Diazaanthracen-9,10-dion (12a)
Schmp.: 240 ∞C; Ausbeute: 94%. Ð 1H NMR die tatkräftige Unterstützung bei präparativen Ar-
(CDCl3, 400 MHz): δ = 9.61 (s, 2H, NH), 8.62 (d, beiten gedankt.
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D.Müller et al. · Pyrido(1,2-a)pyrazine
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Nachdruck Ð auch auszugsweise Ð nur mit schriftlicher Genehmigung des Verlages gestattet
Satz und Druck: AZ Druck und Datentechnik GmbH, Kempten
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