J. M. Smallheer et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 2428–2433
2433
(b) Fevig, J. M.; Cacciola, J.; Buriak, J., Jr.; Rossi, K. A.;
Knabb, R. M.; Luettgen, J. M.; Wong, P. C.; Wexler, R.
R.; Lam, P. Y. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3755;
(c) Pinto, D. J. P.; Galemmo, R. A., Jr.; Quan, M. L.;
Orwat, M. J.; Clark, C.; Li, R.; Wells, B.; Woerner, F.;
alexander, R. S.; Rossi, K. A.; Smallwood, A.; Wong, P.
C.; Luettgen, J. M.; Rendina, A. R.; Knabb, R. M.; He,
K.; Wexler, R. R.; Lam, P. Y. S. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2006, 16, 5584.
C.; Mersinger, L.; Knabb, R. J. Biol. Chem. 1990, 265,
18289.
13. Prothrombin time assay was carried as described in Refs. 3
and 4.
14. For a discussion of the effect of plasma protein binding on
translation from fXa Ki to in vitro anticoagulant activity
see Ref. 4.
15. D.J.P. Pinto, unpublished results.
16. Single enantiomers of 48 were separated by chiral HPLC.
17. Caco-2 and dog PK parameters were measured as
described in Refs. 3 and 4.
18. Experimental details for mechanism studies are described
in a manuscript in preparation on apixaban and in
Luettgen, J. M.; Bozarth, T. A.; Bozarth, J. M.; Barbera,
F. A.; Lam, P. Y. L.; Quan, M. L.; Pinto, D. J.; Wexler, R.
R.; Rendina, A. R.; Knabb, R. M. Blood 2006, 108,
A4130.
9. Pinto, D. J. P.; Orwat, M. J.; Koch, S.; Rossi, K. A.;
Alexander, R. S.; Smallwood, A.; Wong, P. C.; Rendina,
A. R.; Luettgen, J. M.; Knabb, R. M.; He, K.; Xin, B.;
Wexler, R. R.; Lam, P. Y. S. J. Med. Chem. 2007, 50,
5339.
10. Other groups have reported independently on factor Xa
inhibitors with lactam cores which incorporate sulfon-
amide linked P1 groups, for example: (a) Choi-Sledeski, Y.
M.; Kearney, R.; Poli, G.; Pauls, H.; Gardner, C.; Gong,
Y.; Becker, M.; Davis, R.; Spada, A.; Liang, G.; Chu, V.;
Brown, K.; Collussi, D.; Leadley, R., Jr.; Rebello, S.;
Moxey, P.; Morgan, S.; Bentley, R.; Kasiewski, C.;
Maignan, S.; Guilloteau, J. P.; Mikol, V. J. Med. Chem.
2003, 46, 681; (b) Huang, W.; Naughton, M. A.; Yang, H.;
Su, T.; Dam, S.; Wong, P. W.; Artsten, A.; Edwards, S.;
Sinha, U.; Hollenbach, S.; Scarborough, R. M.; Zhu, B.
Y. Bioog. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 723; (c) Young, R.
J.; Borthwick, A. D.; Brown, D.; Burns-Kurtis, C. L.;
Campbell, M.; Chan, C.; Charbaut, M.; Chung, C.;
Convery, M. A.; Kelly, H. A.; King, N. P.; Kleanthous,
S.; Mason, A. M.; Pateman, A. J.; Patikis, A. N.; Pinto, I.
L.; Pollard, D. R.; Senger, S.; Shah, G. P.; Toomey, J. R.;
Watson, N. S.; Weston, H. E. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2008, 23; (d) Young, R. J.; Borthwick, A. D.; Brown, D.;
Burns-Kurtis, C. L.; Campbell, M.; Chan, C.; Charbaut,
M.; Convery, M. A.; Diallo, H.; Hortense, E.; Irving, W.
R.; Kelly, H. A.; King, N. P.; Kleanthous, S.; Mason, A.
M.; Pateman, A. J.; Patikis, A. N.; Pinto, I. L.; Pollard, D.
R.; Senger, S.; Shah, G. P.; Toomey, J. R.; Watson, N. S.;
Weston, H. E.; Zhou, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 28.
11. All of the compounds in Tables 1–5 gave satisfactory
spectral and analytical data. Compounds 19–20, 29–30,
34–36, 38–41, 43–44, 46, 48 and 50 were isolated as TFA
salts.
19. S2765 (N-a-benzoyloxycarbonyl-D-arg-L-gly-L-arg-p-nitro
aniline).
20. Krishaswamy, S. J. Thromb. Haemost. 2004, 3, 54.
21. Becker, M. R.; Ewing, W. R.; Davis, R. S.; Pauls, H. W.;
Ly, C.; Li, A.; Mason, H. J.; Choi-Sledeski, Y. M.; Spada,
A. P.; Chu, V.; Brown, K. D.; Colussi, D. J.; Leadley, R.
J.; Bentley, R.; Bostwick, J.; Kasiewski, C.; Morgan, S.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2753.
22. Pruitt, J. R.; Pinto, D. J.; Galemmo, R. A., Jr.; Alexander,
R. S.; Rossi, K. A.; Wells, B. L.; Drummond, S.; Bostrom,
L. L.; Burdick, D.; Bruckner, R.; Chen, H.; Smallwood,
A.; Wong, P. C.; Wright, M. R.; Bai, S.; Luettgen, J. M.;
Knabb, R. M.; Lam, P. Y. S.; Wexler, R. R. J. Med.
Chem. 2003, 46, 5298.
23. (a) Maignan, S.; Guilloteau, J. P.; Choi-Sledeski, Y. M.;
Becker, M. R.; Ewing, W. R.; Pauls, H. W.; Spada, A. P.;
Mikol, V. J. Med. Chem. 2003, 46, 685; (b) Matter, H.;
Will, D. W.; Nazare, M.; Schreuder, H.; Laux, V.;
Wehner, V. J. Med. Chem. 2005, 48, 3290; (c) Alder, M.;
Kochanny, M. J.; Ye, B.; Rumennik, G.; Light, D. R.;
Biancalana, S.; Whitlow, M. Biochemistry 2002, 41, 15514;
(d) Watson, M. S.; Brown, D.; Campbell, M.; Chan, C.;
Chaudry, L.; Convery, M. A.; Fenwick, R.; Hamblin, J.
N.; Haslam, C.; Kelly, H. A.; King, N. P.; Kuris, C. L.;
Leach, A. R.; Manchee, G. R.; Mason, A. M.; Mitchell,
C.; Patel, C.; Patel, V. K.; Senger, S.; Shah, G. P.; Weston,
H. E.; Whitworth, C.; Young, R. J. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2006, 16, 3784.
12. Knabb, R. M.; Kettner, C. A.; Timmermans, P. B. M. W.
M.; Reilly, T. M. Thromb. Haemost. 1992, 67, 56; Kettner,