C. V. N. S. Varaprasad et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 3975–3980
3979
Table 4. SAR of 5-arylamino-4-carboxyalkylamidino-3-hydroxy-iso-
thiazole
7. (a) Kono, Y. et al. Jpn. Cancer. Res. 1998, 89, 903; (b)
Towatari, M. et al. Leukemia 1997, 11, 479; (c) Mandell,
J. W. Am. J. Pathol. 1998, 153, 1411.
OH
N
8. (a) Wallace, E. M.; Lyssikatos, J. P.; Yeh, T.; Winkler, J.
D.; Koch, K. Curr. Top. Med. Chem. 2005, 5, 215; (b)
Han, S.; Zhou, V.; Pan, S.; Liu, Y.; Hornsby, M.;
McMullan, D.; Klock, H. E.; Haugen, J.; Lesley, S. A.;
Gray, N.; Caldwell, J.; Gu, X.-j. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2005, 15, 5467; (c) Zhang, N.; Wu, B.; Powell, D.; Wissner,
A.; Toral-Barza, L.; Kovacs, E. D.; Kohler, C. Front.
Biotechnol. Pharm. 2000, 1, 305; (d) Mallon, R.; Feldberg,
L.; Kim, S.; Collins, K.; Wojciechowicz, D.; Kohler, C.;
Kovacs, D.; Discafani, C.; Zhang, N.; Wu, B.; Floyd, B.;
Powell, D.; Berger, D. Mol. Cancer Ther. 2004, 3, 755, and
references cited therein; (e) Duncia, J. V.; Santella III, J.
B.; Higley, C. A.; Pitts, W. J.; Wityak, J.; Frietze, W. E.;
Rankin, F. W.; Sun, J. -H.; Earl, R. A.; Tabaka, A. C.;
Teleha, C. A.; Blom, K. F.; Favata, M. F.; Manos, E. J.;
Daulerio, A. J.; Stradley, D. A.; Horiuchi, K.; Copeland,
R. A.; Scherle, P. A.; Trzaskos, J. M.; Magolda, R. L.;
Trainor, G. L.; Wexler, R. R.; Hobbs, F. W.; Olson, R. E.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2839; (f) Wityak, J.;
Hobbs, F. W.; Gardner, D. S.; Santella, J. B., III;
Petraitis, J. J.; Sun, J.-H.; Favata, M. F.; Daulerio, A.
J.; Horiuchi, K. Y.; Copeland, R. A.; Scherle, P. A.; Jaffe,
B. D.; Trzaskos, J. M.; Magolda, R. L.; Trainor, G. L.;
Duncia, J. V. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1483.
9. Elgazwy, A.-S. S. H. Tetrahedron 2003, 59, 7445.
10. Howard, H. R.; Lowe, J. A., III; Seeger, T. F.; Seymour,
P. A.; Zorn, S. H.; Maloney, P. R.; Ewing, F. E.;
Newman, M.; Schmidt, A. W.; Furman, J. S.; Robinson,
G. L.; Jackson, E.; Johnson, C.; Morrone J. Med. Chem.
1996, 39, 143.
S
H
N
N
R
H
HN
R'
IC50 Compound R0 = OH
Compound R0 = H
R
IC50
(lM)
(lM)
R
51
0.51 52
1.44
I
I
CH3
CH3
Cl
53
0.062 54
0.042 56
0.068 58
0.073
0.044
0.086
I
I
I
Cl
55
I
Cl
Cl
57
59
F3C
Cl
F3C
Cl
Cl
Cl
0.22 60
0.038
Acknowledgment
11. (a) Shiwa, T.; Amano, T.; Matsubayashi, H.; Seki, T.;
Sasa, M.; Sakai, N. Jpn. J. Pharmacol. Sci. 2003, 93, 114;
(b) Matsushita, M.; Egashira, N.; Harada, S.; Okuno, R.;
Mishima, K.; Iwasaki, K.; Nishimura, R.; Fujiwara, M.
Jpn. J. Pharmacol. Sci. 2005, 99, 154.
The authors thank colleagues from HTS and analytical
groups.
´
`
12. (a) Cutrı, C. C. C.; Garozzo, A.; Siracusa, M. A.; Sarva,
M. C.; Castro, A.; Geremia, E.; Pinizzotto, M. R.;
Guerrera, F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 7, 225; (b)
Supplementary data
Supplementary data associated with this article can be
´
`
Cutrı, C. C. C.; Garozzo, A.; Siracusa, M. A.; Sarva, M.
C.; Tempera, G.; Castro, A.; Geremia, E.; Pinizzotto, M.
R.; Guerrera, F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 6, 2271;
(c) Swayze, E. E.; Drach, J. C.; Wotring, L. L.; Townsend,
L. B. J. Med. Chem. 1997, 40, 771; (d) Garozzo, A.; Curti,
C. C. C.; Castro, A.; Tempera, G.; Guerrera, F.; Sarva, M.
C.; Geremia, E. Antiviral Res. 2000, 45, 199; (e) Curti, C.
C. C.; Garozzo, A.; Siracusa, M. A.; Castro, A.; Tempera,
G.; Sarva, M. C.; Guerrera, F. Antiviral Res. 2002, 55,
357; (f) Curti, C. C. C.; Garozzo, A.; Siracusa, M. A.;
Castro, A.; Tempera, G.; Sarva, M. C.; Guerrera, F.
Antivir. Chem. Chemother. 2004, 15, 201.
References and notes
1. Levitzky, A. Signal transduction therapy, New York, 1st
ed.. In Molecular Pathomechanism and New Trends in
Drug Research; Ke’ri, Gy., To’th, I., Eds.; Taylor and
Francis, 2003; pp 55–58.
2. (a) Cohen, M. H.; Williams, G. A.; Sridhara, R.; Chen, G.;
Pazdur, R. Ontogenesis 2003, 8, 303; (b) Grunwald, V.;
Hidalgo, M. Adv. Exp. Med. Biol. 2003, 532, 235; (c)
Harries, M.; Smith, I. Endocr. Relat. Cancer 2002, 9, 75;
(d) Dancey, J.; Sausville, E. A. Nat. Rev. Drug Disc. 2003,
2, 296; (e) Ferrara, N.; Hillan, K. J.; Gerber, H. P.;
Novotny, W. Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 391.
3. Simon, F. Nature 2005, 437, 942.
4. Favata, M. F.; Horiuchi, K. Y.; Manos, E. J.; Daulerio,
A. J.; Stradley, D. A.; Feeser, W. S.; VanDyk, D. E.; Pitts,
W. J.; Earl, R. A.; Hobbs, F. W.; Copeland, R. A.;
Magolda, R. L.; Scherle, P. A.; Trzaskos, J. M. J. Biol.
Chem. 1998, 273, 18623.
5. Zheng, C.-F.; Guan, K.-L. EMBO 1994, 13, 1123.
6. (a) Oka, H. et al. Cancer Res. 1995, 55, 4182; (b)
Sivaraman, V. S. et al. J. Clin. Invest. 1997, 99, 1478; (c)
Hoshino, R. et al. Oncogene 1999, 18, 813.
13. Stimson, L.; Rowlands, M. G.; Newbatt, Y. M.; Smith, N.
F.; Raynaud, F. I.; Rogers, P.; Bavetsias, V.; Gorsuch, S.;
Jarman, M.; Bannister, A.; Kouzarides, T.; McDonald, E.;
Workman, P.; Aherne, G. W. Mol. Cancer Ther. 2005, 4,
1521.
14. Garvey, D. S.; Wasicak, J. T.; Elliott, R. L.; Lebold, S.;
Hettinger, A.-M.; Carrera, G. M.; Lin, N.-H.; He, Y.;
Holladay, M. W.; Anderson, D. J.; Cadman, E. D.;
Raszkiewicz, J. L.; Sullivan, J. P.; Arneric, S. P. J. Med.
Chem. 1994, 37, 4455.
15. (a) U.S. Patent 3,155,678, 1964; Chem. Abstr. 1965, 62,
2778; (b) U.S. Patent 3,375,161, 1968; Chem. Abstr. 1968,
68, 113581; (c) U.S. Patent 4,057,416; (d) U.S. Patent
4,059,433.; (e) Eur. Patent 578246.
16. (a) Zhang, W.; Ricketts, W.; An, H.; Hong, Z. U.S. Patent
2004/0039037; (b) Beeb, J. S.; Jani, J. P.; Knauth, E.;