Oxidation of cyclic α-aminoketones

Article abstract of DOI:10.1515/znb-2007-0217

The 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-one 4 reacts as an a-amino ketone with periodate to give various products, the major compound being 1-hydroxy-1,2-dihydro-3,4-isoquinolinedione 12. Upon stepwise oxidation with Hg(II)-EDTA the 4-hydroxyisoquinolinium ion 14 is detected as an intermediate and its further oxidation with periodate gives rise to an almost identical product spectrum. Because 12 represents a carbinolamide with an additional 4-carbonyl group, this type was examined first. Acid catalysis was used because the reactive species mostly are iminium ions. With cyclic 1,3dicarbonyl compounds, 1-substituted derivatives 17a, b are formed. With linear species 1-substitution is also observed, but the tautomeric forms 19a-c are obtained. The stable enones 24a, b result from alkyl ketones by ready autoxidation of the primary products. Base catalysis induces a ring contraction of 12 to the hydroxycarboxylic acid 25. Reaction of 12 with aniline and Phenylhydrazine yields the easily oxidizable 1-substitution products 28 and 31.

Full text of DOI:10.1515/znb-2007-0217

Oxidation cyclischer α-Aminoketone
Oxidation of Cyclic α-Aminoketones
Hans Möhrle und Christiane Rohn
Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Heinrich-Heine-Universität,
Universitätsstr. 1, D-40225 Düsseldorf, Germany
Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H. Möhrle. E-mail: h.moehrle@uni-duesseldorf.de
Z. Naturforsch. 2007, 62b, 249 – 260; eingegangen am 11. Oktober 2006
Herrn Dr. Otto May zum 75. Geburtstag gewidmet
The 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-one 4 reacts as an α-amino ketone with periodate to give
various products, the major compound being 1-hydroxy-1,2-dihydro-3,4-isoquinolinedione 12. Upon
stepwise oxidation with Hg(II)-EDTA the 4-hydroxyisoquinolinium ion 14 is detected as an inter-
mediate and its further oxidation with periodate gives rise to an almost identical product spectrum.
Because 12 represents a carbinolamide with an additional 4-carbonyl group, this type was examined
first. Acid catalysis was used because the reactive species mostly are iminium ions. With cyclic 1,3-
dicarbonyl compounds, 1-substituted derivatives 17a, b are formed. With linear species 1-substitution
is also observed, but the tautomeric forms 19a – c are obtained. The stable enones 24a, b result from
alkyl ketones by ready autoxidation of the primary products. Base catalysis induces a ring contraction
of 12 to the hydroxycarboxylic acid 25. Reaction of 12 with aniline and phenylhydrazine yields the
easily oxidizable 1-substitution products 28 and 31.
Key words: Periodate, Hydroxyisoquinolinium Salt, Hg(II)-EDTA, N-Acylcarbinolamine
Einleitung
Reaktionsverlaufs wurde deshalb das cyclische α-
Aminoketon (Benzazepinon) 1 als Modellsubstanz mit
Bei der Oxidation des Antihistaminikums Mebhy- Periodat oxidiert und in 49% Ausbeute das C-ärmere
drolin (INN) mit Periodat entstand – vermutlich aus Lactam 3 erhalten [2] (Schema 1).
einem intermediären α-Aminoketon – unter C1-Ver-
Es erhob sich nunmehr die Frage, ob dies ein allge-
lust eine Lactamgruppierung [1]. Zur Klärung des meines Reaktionsprinzip darstellt oder ob eine Abhän-
Schema 1.
0932–0776 / 07 / 0200–0249 $ 06.00 © 2007 Verlag der Zeitschrift für Naturforschung, Tübingen · http://znaturforsch.com
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250
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gigkeit von der Ringgröße besteht. Deshalb sollte das
Sechsring-Aminoketon 4 unter gleichen Bedingungen
umgesetzt werden, wobei ein analoger Verlauf über 5
zu 6 und/oder auch eine andere Richtung der Dehy-
drierung unter Bildung einer konjugierten Iminium-
Verbindung 7 mit Folgesubstanzen denkbar war. Eine
genaue Analyse der Reaktionsprodukte sollte hierüber
Aufschluss geben.
Ergebnisse und Diskussion
Die Darstellung des cyclischen α-Aminoketons 4
erfolgte nach einer modifizierten Synthese [3].
Die Periodatoxidation von 4 in methanolisch-
wässriger Lösung führte zu einer Vielzahl von Pro-
dukten, deren Isolierung erst nach Aufarbeitung meh-
rerer Ansätze gelang. Die Wahl des Trennverfahrens
richtete sich nach der Stabilität der entsprechenden
Komponente. Die bei den verschiedenen Durchgän-
gen erhaltenen Ausbeuten sind in Schema 2 nebst
den Trennverfahren angegeben. Als stabile und da-
her säulenchromatographisch trennbare Verbindungen
erwiesen sich der Phthalonsäuredimethylester 8, die
Isoindolinon-Derivate 6, 9 und 10 sowie das Phthal-
onimid 13, dessen Anteil aber schneller und genau-
er durch HPLC-Analyse aus einem weiteren Gesamt-
ansatz ermittelt wurde. Die beiden Hauptprodukte der
Reaktion, 1-Methoxy-1,2-dihydro-3,4-isochinolindion
11 und das entsprechende 1-Hydroxy-Derivat 12, zer-
Schema 3.
setzten sich auf der Säule vollständig unter Oxidation
zum 1,3,4(2H)-Isochinolintrion 13. Aus einem weite-
ren Ansatz konnten 11 und 12 jedoch durch fraktionier-
te Kristallisation rein gewonnen werden. Wurde dage-
gen in rein wässriger Lösung umgesetzt, erhöhte sich
die Ausbeute an 12 auf 77 %, und die Bildung von 11
unterblieb.
Die Sicherung des Strukturvorschlags erfolgte bei
10 durch eine Analog-Synthese [4]. Aus 10 war durch
Reduktion mit Zinnpulver in salzsaurer Lösung 6 zu-
gänglich, während aus der Borhydrid-Reduktion 9 ent-
stand. Durch Oxidation von 4 mit Natriumdichro-
mat wurde 13 gewonnen, während für 8 die Überein-
stimmung mit den Literaturdaten [5] die Struktur be-
legte. Aufgrund der Elementaranalyse, des Molmas-
senpeaks und der Routine NMR-Spektren konnte der
Hydroxydion-Verbindung die Struktur 12 oder die des
3-Hydroxy-1,4-dion-Isomers zukommen. Durch ein
gekoppeltes 13C-NMR-Spektrum, das ein Dublett mit
3
der J(C-4/5-H)-Kopplung für die bei δ = 175.4 ppm
in Resonanz tretende 4-Carbonylgruppe und ein Dop-
peldublett für C-8 mit großer 1J(C-8/8-H)- und kleiner
3J(C-8/1-H)-Kopplungskonstante aufweist, ist die Zu-
ordnung zu 12 eindeutig. Ein long range C,H-COSY-
Experiment erlaubte auch die Zuordnung der übrigen
Signale.
In Anbetracht der Tatsache, dass die Methoxyver-
bindung 11 nur bei der Periodatoxidation in methano-
lisch-wässriger Lösung von 4 gebildet wird, anderer-
seits aber auch beim Umkristallisieren des Hydroxyde-
Schema 2.
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251
Hg(II)-acetat bei RT zu 4-Hydroxyisochinolinium-
Verbindungen umgesetzt worden [8]. Dies lässt sich
zwanglos aus einer 2,3-Iminium-Zwischenstufe erklä-
ren. 1,4-Dihydroisochinolinium-Verbindungen konn-
ten bisher mit Ausnahme der 4-Benzyliden-Derivate
nicht isoliert werden. Sie wurden nur als Intermedia-
te bei der Verschiebung der Doppelbindung in Dihy-
droisochinolinen aus der 3,4- in die 1,2-Position postu-
liert [9, 10]. Auch die Benzyliden-Derivate, deren Sta-
bilität auf der Konjugation der 2,3-Doppelbindung mit
dem Benzylidenrest beruhen dürfte, isomerisieren un-
ter dem Einfluss von Säuren oder Basen in der Wär-
me zu den Isochinoliniumsalzen [11]. Deshalb ist auch
verständlich, dass das stabilere aromatische System
praktisch kein Gleichgewicht mehr von offenkettigen
und recyclisierten Produkten zulässt. Die Weiteroxi-
dation erfolgt vielmehr entsprechend einer „Periodat-
Oxidation substituierter Phenole“ [12 – 15] und führt
zu dem Hauptprodukt 12. Insgesamt entstehen also
bei der Periodat-Oxidation von 4 weitgehend die glei-
chen Produkte wie bei der Periodat-Oxidation aus dem
wahrscheinlichen Zwischenprodukt 14.
Schema 4.
Reaktivität der 1-Hydroxy-1,2-dihydro-3,4-isochinol-
indion-Struktur
rivats 12 aus Methanol entsteht, ist auch ihre Struktur
nachgewiesen.
Da Dion 12 als Hauptprodukt der Periodat-Oxida-
tion von 4 und 14 · X als carbonylflankiertes N-Acyl-
carbinolamin einen neuen Strukturtyp enthält, war zu
untersuchen, ob eine gleichartige oder modifizierte Re-
aktivität im Vergleich zu einfachen N-Acylcarbinol-
aminen besteht. Dabei handelt es sich insbesondere um
Substitutionen am C-1 gegenüber CH- und NH-aciden
Reaktionspartnern.
Im Vergleich zur Periodat-Oxidation von 1, die über
die Iminiumverbindung 2 in mittlerer Ausbeute zu 3
verläuft (Schema 1), ist eine entsprechende Reaktions-
weise bei 4 nur in extrem untergeordnetem Maße rea-
lisiert, wie sich aus dem lediglich in Spuren anfallen-
den C-ärmeren Lactam 6 ergibt. Dessen Bildung dürf-
te, wie in Schema 3 gezeigt, auf analogem Weg [2] ent-
stehen.
Um jedoch eine Aussage über den Hauptweg der
Periodat-Oxidation treffen zu können, wurde 4 als
Substrat einem Zweielektronen-Entzug unter scho-
nenden Bedingungen in wässriger Lösung bei RT
mit Quecksilber(II)-EDTA unterworfen, eine Metho-
de [6], die sich bei der Dehydrierung offenkettiger α-
Aminoketone bewährt hatte. Dabei lieferte die Reakti-
on als einziges Produkt das Isochinoliniumsalz 14 · X
(Schema 4).
Amidoalkylierungen
Amidoalkylierungen sind bereits mit „Carbinol-
amiden“ [16] durchgeführt worden, jedoch nicht mit
solchen, die eine Ketogruppe in Nachbarschaft zum
Amidkohlenstoff besitzen. Im Allgemeinen wurde die
Umsetzung unter Säurekatalyse durchgeführt, wobei
ein N-Acyliminium-Ion als reaktives Intermediat an-
gesehen wird.
Die primäre Entstehung von 6 aus 4 ist unwahr-
Die Reaktion von 12 mit den cyclischen 1,3-Di-
scheinlich, obwohl bei Hg(II)-EDTA-Dehydrierungen carbonylverbindungen Dimedon (15) und Indan-1,3-
von N-Methyltetrahydroisochinolinen ohne Carbonyl- dion (16) erfolgte in Methylenchlorid mit p-Toluol-
funktion zwar grundsätzlich 3,4-Dihydro-Derivate re- sulfonsäure (pTsOH) als Katalysator, wobei wegen
sultieren [7], aber nur unter wesentlich drastische- der Oxidationsempfindlichkeit bei RT gearbeitet wur-
ren Bedingungen. Dagegen waren N-Benzyl-Deriva- de. Als Reaktionsprodukte wurden die 1-substituierten
te des 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-4-ons bereits mit Derivate 17a, b in etwa 50 % Ausbeute isoliert (Sche-
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Schema 5.
ma 5). Mit den offenkettigen 1,3-Dicarbonylverbin-
dungen 18a – c gelang eine Umsetzung erst unter
drastischeren Bedingungen in Eisessig/Schwefelsäure
oder Trifluoressigsäure, führte aber nicht zu Produk-
ten des Typs 17, sondern vielmehr zu den Tautome-
ren 19a – c. Dies ergibt sich aus dem Fehlen jeglicher
IR-Absorption bei 1690 cm−1. Weiterhin fallen im 1H-
NMR-Spektrum zwei austauschbare Protonen auf, wo-
bei eines mit einem Signal zwischen 13 und 17 ppm
zweifellos dem Enolproton des 1,3-Dicarbonylsubsti-
tuenten zuzuordnen ist, während das andere ein brei-
tes Signal im Bereich von 6 bis 8 ppm hervorruft.
Durch gekoppelte 13C-NMR-Spektren lassen sich die
Strukturen eindeutig zuordnen. Schließlich wurde die
Struktur 19a noch durch einen doppelten Borkomplex
20a mit Tetraphenyldiboroxid (TPDBO) [17] charak-
terisiert.
Benzoylessigsäure (21) reagierte mit 12 in Eis-
essig/Schwefelsäure nicht, während in Toluol unter
p-Toluolsulfonsäure-Katalyse in der Siedehitze 24a,
das Dehydrierungsprodukt der Phenacylverbindung,
isoliert wurde (Schema 6). Das Produkt fällt nach
dem 1H-NMR-Spektrum als E/Z-Isomeren-Gemisch
an, wobei sich das E-Isomer durch eine Hochfeldver-
schiebung der 7-OCH3-Gruppe zu erkennen gibt. Die
Umsetzung von Aceton (22) mit 12 gelang ebenfalls
Schema 6.
nur unter azeotropen Bedingungen in Benzol mit p-
Toluolsulfonsäure als Katalysator zu dem entsprechen-
den Dehydrierungsprodukt24b. In einem entsprechen-
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Aminoketons 4 (Schema 2) in Erwägung gezogen wer-
den, da 25 mit Periodat zu 10 reagiert. Dies erfolgt aber
extrem langsam, mit einem Verbrauch von nur 0,4 Mol
Periodat pro Mol 25 innerhalb einer Woche. Außerdem
schließt die geprüfte Stabilität von 12 und 13 gegen-
über Periodat einen solchen Reaktionsweg aus.
In wässriger Triethylaminlösung erwiesen sich 12
und 13 bei RT vergleichsweise stabiler als in den
Alkali-Ansätzen. In der Siedehitze reagierten sie je-
doch innerhalb von 10 min. zu 25. In Methanol wur-
den 12 und 13 mit Natriummethylat schon bei RT in
den Methylester 27a überführt. Mit Piperidin lieferten
12 und 13 in langsamer Umsetzung das Piperidid 27b.
Bei weniger basischen aromatischen Aminen war zu
untersuchen, ob diese noch eine Ringverengungvon 12
bewirken können oder ob analog den Carbinolaminen
in der Hydrastinin- und Cotarnin-Reihe [21] diese nur
als Nucleophile in Position 1 angreifen.
Die Umsetzung von 12 mit Anilin in siedendem To-
luol unter Stickstoffbegasung führte zu einem äußerst
zersetzlichen Produkt 28, während unter gleichen Be-
dingungen die Tricarbonylverbindung 13 unverändert
blieb (Schema 8). Dies zeigt an, dass bei der Reaktion
von 12 keine Ringverengung stattgefunden hatte. Dar-
über hinaus konnte die Substitution durch die spektro-
skopischen Daten von 28 gesichert werden. Da 28 be-
reits auf der Dünnschichtplatte zu einer weiteren Ver-
bindung reagierte, wurde letztere durch Rühren einer
Methylenchloridlösung von 12 in Gegenwart von Kie-
selgel an der Luft hergestellt und als 29 erkannt.
Mit Hydrazinhydrat hatten Petersen und Heitzer
[22] bei der Umsetzung von N-Phenyl-1,3,4(2H)-iso-
chinolintrion in Ethanol als Hauptprodukt das ringver-
engte Hydrazid erhalten. Mit Phenylhydrazin erhielten
wir unter gleichen Bedingungen mit 13 jedoch aus-
schließlich das Phenylhydrazon 30. Da hiernach auch
bei 12 als Substrat nicht mit einer Ringtransformati-
on zu rechnen war, und die Oxidationsempfindlichkeit
von 12 bei kleinerem pH-Wert verringert ist, wurde
seine Umsetzung in essigsaurer Lösung durchgeführt.
Hierbei fiel das durch Substitution in 1-Stellung ent-
standene Phenylhydrazin-Derivat 31 als leicht zersetz-
licher Niederschlag an, während aus der Mutterlauge
nach säulenchromatographischer Aufreinigung 30 als
Zersetzungsprodukt erhalten werden konnte.
Schema 7.
den Versuch mit 13 als Substrat konnte gesichert wer-
den, dass 24b nicht entsteht und die Oxidation auf der
Stufe von 23b erfolgen muss.
Basische Katalyse
Da die Amidoalkylierung von Methylketonen mit
N-Acylcarbinolaminen unter dem Einfluss von Basen
beschrieben ist [18], wurde die Darstellung von 23b
auf diesem Wege versucht. Bei der Aufarbeitung des
in wässrigem Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbo-
nat durchgeführten Ansatzes mit 12 konnte jedoch nur
die ringverengte Hydroxycarbonsäure 25 isoliert wer-
den (Schema 7). Ähnliche Ringtransformationen un-
ter Bildung von Hydroxysäuren sind für Alloxan [19]
und Isochinolin-1,3,4-trion-Derivate[20] bekannt, was
nahelegt, dass 12 aufgrund seiner Oxidationsempfind-
lichkeit zuerst in 13 überging und dann erst die Umla-
gerung erfolgte.
Tatsächlich reagierte 12 in 2 N NaOH unter Bil-
dung von 25, wobei im Dünnschichtchromatogramm
noch Spuren des Oxidationsprodukts13 erkennbar wa-
ren. Dagegen blieb die Umsetzung in Argonatmosphä-
re aus. Wurde 13 mit Natronlauge versetzt, so ent-
stand erwartungsgemäß 25, wobei die Ringtransforma-
tion wahrscheinlich über die ringoffene Ketocarbon-
säure 26 verläuft, die durch nucleophilen Angriff des
Stickstoffatoms am Ketokohlenstoffatom zu 25 cycli-
siert.
Zusammenfassend kann festgehalten werden:
Die Reaktivität des N-Acylcarbinolamins 12 gegen-
über CH- und NH-aciden Komponenten ist zwar durch
Ein entsprechender Weg könnte auch für die Entste- seine leichte Oxidierbarkeit ausbeutemindernd beein-
hung des Phthalimids 10 bei der Periodatoxidation des trächtigt, erweist sich jedoch mit der von Verbindun-
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Schema 8.
gen mit analogen Partialstrukturen in den Substituti- Reagenz, Nachsprühen mit 10 % Schwefelsäure. Fließmittel:
Chloroform/Ethylacetat (70 : 30). SC: Kieselgel 60 Merck,
Korngröße 0.063 – 0.2 mm; Aluminiumoxid (Fluka, basisch,
Typ 5016A Aktivitätsstufe III nach Brockmann; Aldrich
Chemie, neutral, aktiviert, Typ 507C, Aktivitätsstufe I
tutionsreaktionen an C-1 als vergleichbar. Die zusätz-
liche Ketogruppe in Nachbarschaft zum Amidkohlen-
stoffatom ist für den Verlauf der Umsetzung mit offen-
kettigen 1,3-Dicarbonylverbindungenentscheidend, da
sie die Ausbildung der 4-Hydroxy-3-(2H)-isochinol-
inon-Struktur 19 erst ermöglicht. Die Autoxidations-
neigung beschränkt sich nicht nur auf 12, sondern tritt
auch bei einigen C-1-substituierten Derivaten auf und
führt bei 24a, b und 29 zu stabilen Produkten. Die
Ringtransformationen sind ebenfalls auf die Oxida-
tionsempfindlichkeit zurückzuführen, werden aber von
der Tricarbonylverbindung 13 verursacht und spielen
für die Beurteilung von 12 nur eine indirekte Rolle.
˚
nach Brockmann, Korngröße 150 mesh, 58 A). HPLC:
Hewlett-Packard 10848, Detektion: UV (254 nm), Säule:
Zorbax Sil (DuPont), 200 × 4,6 mm mit Vorsäule Si 100.
Elutionsmittel: A: Methylenchlorid/Methanol (98 : 2); B: n-
Hexan. Gradient: 50 % A zu 80 % A in 15 min., Auswerte-
und Aufzeichnungssystem: Hewlett-Packard 79850B
Terminal. Weitere experimentelle Angaben, insbesondere
spektroskopische Daten vgl. Lit. [23].
Periodat-Oxidation (Allgemeine Vorschrift 1)
10 mmol Ausgangsverbindung werden im angegebenen
Volumen MeOH (p. a.) oder H2O gelöst und unter N2 mit
dem vorgeschriebenen Volumen – sofern nichts anderes ver-
merkt – 0.2 M NaIO4-Lösung versetzt. Der Ansatz wird bei
RT unter Lichtausschluss in Inertgasatmosphäre über den an-
gegebenen Zeitraum gerührt.
Experimenteller Teil
Schmelzpunkte (unkorr.): Linström-Block. CHN-
Analysen: Mikroanalytisches Laboratorium der Heinrich-
Heine-Universität Düsseldorf (Analysator 2400 Perkin-
Elmer). IR: Perkin-Elmer IR-Spektralphotometer 177.
MS: Finnigan 3500, Ionisationsenergie 70 eV. 1H-NMR:
A) Nach Schütteln des Ansatzes mit CH2Cl2 wird das
Varian FT-80A, (TMS als interner Standard, δ-Skala in Zweiphasen-System zur Abtrennung von ausgefallenen, an-
ppm). 13C-NMR: Varian FT-80A, Varian XR 300. DC: DC- organischen Salzen filtriert. Die wässrige Phase wird auf
Alufolien Kieselgel 60 F254 (Merck 5554); DC-Alufolien einen pH von 4 – 5 überprüft, falls erforderlich mit verd. HCl
Aluminiumoxid 60 F254 neutral (Typ E) (Merck 5550). darauf eingestellt und anschließend erschöpfend mit CH2Cl2
Detektion: a) UV-Löschung bei 254 nm, b) Dragendorff- extrahiert (SN-Phase). In der wässrigen Lösung (AS-Phase)
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verbleibt ggf. die nicht ausschüttelbare Aminosäure. Die SN-
255
c) Nach AV 1, A: 0.22 g (1 mmol) 4, 20 mL MeOH,
Phase wird dreimal mit 8 % NaHCO3-Lösung geschüttelt. 40 mL 0.2 M NaIO4, Reaktionszeit: 30 h. Der Rückstand
Die zurückbleibende organische Schicht stellt die N-Phase der SN-Phase wird unmittelbar nach der Aufarbeitung als
dar, während aus der wässrigen Phase nach Ansäuern mit CH2Cl2-Lösung zur HPLC-Untersuchung verwendet: Ge-
verd. HCl durch Extraktion mit CH2Cl2 die S-Phase erhalten halt 7.5 mg (3 %) 13.
wird. Die organischen Phasen werden jeweils über Na2SO4
getrocknet, das Lösemittel i. Vak. abdestilliert und die Rück-
Periodat-Oxidation von 4 in rein wässriger Lösung
stände wie beschrieben aufgearbeitet.
Nach AV 1, B: 2.21 g (10 mmol) 4, 200 mL H2O, 400 mL
0.2 M NaIO4, Reaktionszeit: 30 h. Die überwiegend aus
12 bestehenden Rückstände der beiden organischen Phasen
werden vereinigt und durch Umkristallisieren aus EtOAc in
Inertgasatmosphäre gereinigt: 1.94 g (77 %) 12.
B) Nach Abtrennung der ausgefallenen, anorganischen
Salze wird der Ansatz dreimal mit CH2Cl2, anschließend
erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen
werden jeweils über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. vom Lö-
semittel befreit. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie ange-
geben.
2-(4,5-Dimethoxy-2-methoxycarbonyl)phenyl-2-oxoessig-
säuremethylester (8)
Periodat-Oxidation mit anschließender GC-Untersuchung
(Allgemeine Vorschrift 2)
Aus 4 nach AV 1, A. Farblose Kristalle aus CH2Cl2/
◦
MeOH. Ausb.: 56 mg (2 %). Schmp.: 99 – 101 C (Lit. [5]
102 – 103 ◦C). Rf = 0.88. Die spektroskopischen Daten von 8
entsprechen den Literaturangaben [5].
1 mmol Ausgangsverbindung wird mit NaIO4 nach AV 1
umgesetzt und der Ansatz nach A) aufgearbeitet. Der Rück-
stand der SN-Phase wird ohne Fraktionierung säulenchroma-
tographisch (Kieselgel; Länge 10 cm, Durchmesser 2 cm)
gereinigt. Nach vollständiger Elution mit Et2O wird das Lö-
semittel i. Vak. abgezogen. Eine Lösung des Rückstands in
CH2Cl2 wird anschließend mittels GC untersucht.
5,6-Dimethoxy-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-isoind-
ol-1-on (9)
a) Zu 0.50 g (2.3 mmol) 10 in 10 mL MeOH wird ei-
ne Lösung von 1.74 g (4.6 mmol) NaBH4 in 50 mL MeOH
getropft und der Ansatz 24 h bei RT analog Lit. [24] ge-
rührt. Nach Ansäuern mit verd. HCl wird das Lösungsmit-
tel i. Vak. abdestilliert, der Rückstand mit H2O aufgenom-
men, filtriert und mit CHCl3/Isopropanol (75 : 25) extrahiert.
Nach Trocknen der organischen Phase über Na2SO4 und Ab-
destillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand säulen-
chromatographisch (Kieselgel; Länge: 30 cm, Durchmesser:
3 cm) aufgetrennt. Mit CHCl3/MeOH (90 : 10) werden in
der angegebenen Reihenfolge 69 mg (16 %) 5,6-Dimethoxy-
1(3H)-isobenzofuranon [25] und 9 isoliert. b) Aus 4 nach
AV 1, A. c) Aus 14 · Cl nach AV 1, B. Farblose Kristalle
aus CH2Cl2. Ausb.: a) 268 mg ◦(53 %); b) 155 mg (7 %);
c) 221 mg (10 %). Schmp.: 267 C. Rf = 0.17. – IR (KBr):
6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-isochinolon
(4)
Ausgehend von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd erfolgt die
Darstellung von 4 nach Lit. [3], modifiziert entsprechend
Lit. [23]. Die physikalischen Eigenschaften und spektrosko-
pischen Daten stimmen mit den Literaturangaben [3] über-
ein.
Periodat-Oxidation von 4 in wässrig-methanolischer
Lösung
a) Nach AV 1, A: 2.21 g (10 mmol) 4, 200 mL MeOH,
400 mL 0.2 M NaIO4, Reaktionszeit: 30 h. Die SN-Phase
wird säulenchromatographisch (Kieselgel; Länge: 100 cm,
Durchmesser: 3 cm) aufgetrennt. Dabei werden in der an-
gegebenen Reihenfolge mit CHCl3/EtOAc (70 : 30) 56 mg
(2 %) 8, 24 mg (1.1 %) 10, 1.86 g (75 %) 13, 17 mg (0.8 %)
6, 155 mg (7 %) 9 isoliert.
b) Nach AV 1, B; Ansatz wie bei a): Der Rückstand
der CH2Cl2-Phase wird in wenig CH2Cl2 aufgenommen und
nach 5 h Stehen im Kühlschrank vom unlöslichen Anteil ab-
filtriert. Dieser besteht überwiegend aus 12 und wird mit dem
ebenfalls aus 12 bestehenden Rückstand der EtOAc-Phase ver werden mit 5 mL H2O auf 50 C analog [26] erwärmt.
vereinigt. Die Reinigung von 12 erfolgt durch Umkristallisie- Man lässt konz. HCl zutropfen und erwärmt so lange, bis ei-
ren aus EtOAc in Inertgasatmosphäre: 1.20 g (48 %) 12. Das ne klare Lösung entstanden ist. Der nach dem Erkalten des
CH2Cl2-Filtrat wird erneut i. Vak. zur Trockne eingeengt und Ansatzes ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und un-
der Rückstand zur Reinigung aus Me2CO/Diisopropylether ter leichtem Erwärmen mit verd. NaOH behandelt. CH2Cl2-
1
ν = 3295, 1670 cm−1. – H-NMR (80 MHz, [D6]DMSO):
δ = 2.92 (s, 3 H, NMe), 3.82/3.84 (2s, 2 × 3 H, 5-/6-OMe),
5.59 (d, 3J = 8.8 Hz, 1 H, 3-H, nach D2O-Aust.: s), 6.46 (d,
3J = 8.8, 1 H, OH), 7.13 (s, 2 H, 4-/7-H). – MS (EI, 160 ◦C):
m/z (%) = 223 (66) M+, 206 (100), 165 (63), 79 (31), 76 (38),
51 (41). – C11H13NO4 (223.2): ber. C 59.19, H 5.87, N 6.27;
gef. C 58.93, H 5.78, N 6.04.
5,6-Dimethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on (6)
a) 2.00 g (9 mmol) 10 und 5.10 g (43 mmol) Zinnpul-
◦
in Inertgasatmosphäre umkristallisiert: 0.62 g (23 %) 11.
Extraktion der alkalischen Phase liefert nach Trocknen der
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256
H. Möhrle – C. Rohn · Oxidation cyclischer α-Aminoketone
organischen Schicht über Na2SO4 und Abdestillieren des 0.62 g (23 %). Schmp.: 164 – 166 ◦C (Zers.). Rf = 0.51. – IR
Lösungsmittels 6 als farblosen Rückstand. b) Aus 4 nach (KBr): ν = 1690, 1675 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3):
AV 1, A. Farblose Kristalle aus H2O. Ausb.: a) 0.89 g (47 %); δ = 2.90 (s, 3 H, NMe), 3.23 (s, 3 H, 1-OMe), 3.98/4.01 (2s,
b) 17 mg (0.8 %). Schmp.: 145 ◦C. Rf = 0.27. – IR (KBr): ν = 2 × 3 H, 7-/6-OMe), 5.86 (s, 1 H, 1-H), 6.96 (s, 1 H, 8-H),
◦
1665, 1615 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 3.17 (s, 7.54 (s, 1 H, 5-H). – MS (EI, 150 C): m/z (%) = 265 (4)
3 H, NMe), 3.94 (s, 6 H, 5-/6-OMe), 4.27 (s, 2 H, 3-H2), 6.91 M+, 234 (18), 222 (72), 206 (100), 165 (14), 136 (14), 121
(s, 1 H, 4-H), 7.30 (s, 1 H, 7-H). – MS (EI, 100 ◦C): m/z (%) = (12). – C13H15NO5 (265.3): ber. C 58.86, H 5.70, N 5.28;
207 (77) M+, 206 (20), 176 (100), 42 (97). – C11H13NO3 gef. C 58.42, H 5.46, N 5.04.
(207.2): ber. C 63.76, H 6.32, N 6.76; gef. C 64.05, H 6.28,
N 6.63.
1-Hydroxy-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2-dihydro-3,4-iso-
chinolindion (12)
5,6-Dimethoxy-2-methyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (10)
a) Eine Lösung von 3.00 g (13 mmol) 4,5-Dimethoxy-1,2-
benzoldicarbonsäure [27] in 20 mL wässriger Methylamin-
Lösung wird i. Vak. zur Trockne analog Lit. [4] eingedampft.
Das als Rückstand verbleibende Methylammoniumsalz wird
im Sublimator bei 180 ◦C/2.6 mbar trocken erhitzt. 10 schei-
det sich in Nadeln am Kühlfinger ab. b) Aus 4 nach AV 1, A.
c) Aus 14 · Cl nach AV 1, B. Glänzende, farblose Nadeln
aus CH2Cl2/MeOH. Ausb.: a) 2.49 g (85 %); b) 24 mg
(1.1 %); c) 15 mg (0.7 %). Schmp.: 266 ◦C (Lit. [28]: 268 ◦C).
Rf = 0.86. – IR (KBr): ν = 1765, 1708 cm−1. – 1H-NMR
(80 MHz, CDCl3): δ = 3.13 (s, 3 H, NMe), 3.99 (s, 6 H,
5-/6-OMe), 7.29 (s, 2 H, 4/7-H). – MS (EI, 120 ◦C): m/z (%) =
221 (67) M+, 206 (10), 178 (33), 177 (39), 164 (15), 136
(27), 121 (100), 93 (78), 50 (100). – C11H11NO4 (221.2):
ber. C 59.73, H 5.01, N 6.33; gef. C 59.86, H 4.83, N 6.21.
a) Nach AV 1, B aus 4 in wässrig-methanolischer Lösung.
b) Nach AV 1, B aus 4 in wässriger Lösung. c) Nach AV 1,
B aus 14 · Cl. Beige Kristalle aus EtOAc. Ausb.: a) 1.20 g
(48 %); b) 1.94 g (77 %); c) 2.03 g (81 %). Schmp.: 192 –
◦
194 C (Zers.). – IR (KBr): ν = 3555, 3350, 3240, 1690,
1680, 1645 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, [D6]DMSO): δ =
3.08 (s, 3 H, NMe), 3.85 (s, 3 H, 6-OMe), 3.90 (s, 3 H, 7-
3
OMe), 5.75 (d, J = 9.6 Hz, 1 H, 1-H, nach D2O-Aust.: s),
3
6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1 H, OH), 7.11 (s, 1 H, 8-H), 7.33 (s,
1 H, 5-H). – 13C-NMR (75 MHz, [D6]DMSO): δ = 31.62
(dq; N-Me), 55.61 (q; 6-OMe), 56.03 (q; 7-OMe), 79.51 (m,
C-1), 106.85 (d, C-5), 109.81 (dd, C-8), 122.21 (ddd, C-4a),
137.10 (m, C-8a), 149.44 (m, C-6), 154.52 (m, C-7), 157.00
(dq, C-3), 175.44 (d, C-4). Zuordnung durch 2-D long range
C,H-COSY. – MS (EI, 150 ◦C): m/z (%) = 251 (12) M+, 249
(10), 221 (25), 177 (63), 164 (70), 136 (100), 121 (52), 93
(70), 50 (83). – C12H13NO4 (251.2): ber. C 57.37, H 5.22,
N 5.58; gef. C 57.77, H 5.19, N 5.60.
6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,3,4(2H)-isochinolintrion (13)
a) Eine Lösung von 2.00 g (6.7 mmol) Na2Cr2O7 · 2H2O
in 10 mL H2O und 10 mL konz. H2SO4 wird zu 0.60 g
(2.7 mmol) 4 analog Lit. [29] gegeben. Es scheidet sich
spontan ein gelber Niederschlag von 13 ab, der abfiltriert,
mit H2O gewaschen und getrocknet wird. b) Aus 4 nach
AV 1, A. c) Aus 14 · X nach AV 1, B. Gelbe Kristalle aus
Toluol. Ausb.: a) 0.63 g (93 %); b) 1.8◦6 (75 %) nach SC;
7.5 mg (3 %) nach HPLC. Schmp.: 273 C (Lit. [30]: 270 –
271 ◦C). Rf = 0.82; Rt = 5.76 min (HPLC). – IR (KBr): ν =
1720, 1690. 1665 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ =
3.46 (s, 3 H, NMe), 4.03/4.07 (2s, 2×3 H, 7-/6-OMe), 7.58
(s, 1 H, 8-H), 7.71 (s, 1 H, 5-H). – 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3, Waltz-Entkopplung): δ = 27.39 (N-Me), 56.32/56.84
(7-OMe/6-OMe), 108.45/110.67 (C-8/C-5), 124.98/125.36
(C-8a/C-4a), 154.05/155.77 (C-7/C-6), 157.77 (C-3), 162.40
4-Hydroxy-6,7-dimethoxy-2-methyl-isochinoliniumchlorid
(14·Cl)
Zu einer Lösung von Hg(II)-EDTA, die durch Rüh-
ren von 687 mg (3.17 mmol) gelbem HgO mit 1.18 g
(3.17 mmol) Dinatriumethylendiamintetraacetat-Dihydrat in
10 mL H2O hergestellt wurde, wird eine Suspension von
700 mg (3.16 mmol) 4 in 5 mL H2O gegeben. Nach 16 h
Reaktion bei RT wird der Ansatz mit 10 mL verd. HCl
angesäuert und vom abgeschiedenen Hg (591 mg entspr.
93 % bez. auf 2 Oxid.-Äquiv.) abfiltiert. Das Filtrat wird mit
CHCl3/Isopropanol (75 : 25) extrahiert. Nach Trocknen der
organischen Phase über Na2SO4 und Abdestillieren des Lö-
sungsmittels i. Vak. verbleibt 14 · Cl als voluminöser Rück-
stand. Farblose Nadeln aus Isopropanol. Ausb.: 795 mg
(98 %). Schmp.: 255 ◦C. – IR (KBr): ν = 3400, 3050 – 2240,
◦
(C-1), 173.41 (C-4). – MS (EI, 150 C): m/z (%) = 249 (17)
M+, 221 (28), 177 (72), 165 (65), 136 (100), 121 (38), 93
(65), 50 (83). – C12H11NO5 (249.2): ber. C 57.83, H 4.45,
N 5.62; gef. C 57.87, H 4.57, N 5.55.
1
1604 cm−1. – H-NMR (80 MHz, CD3OD): δ = 4.05/4.09
(2s, 2×3 H, 7-OMe/6-OMe), 4.37 (s, 3 H, +NMe), 7.63/7.66
(2s, 2 × 1 H, 8-H, 5-H), 7.81 (‘s’, 1 H, 3-H), 8.94 (‘s’, 1 H,
1,6,7-Trimethoxy-2-methyl-1,2-dihydro-3,4-isochinolindion
(11)
Nach AV 1, B aus 4 in wässrig-methanolischer Lösung. 205 (3), 76 (100). – C12H14NO3+ Cl− (255.7): ber. C 56.37,
Hellgelbe Kristalle aus Aceton/Diisopropylether. Ausb.: H 5.52, N 5.48; gef. C 56.16, H 5.44, N 5.33.
◦
1-H). – MS (EI, 290 C): m/z (%) = 220 (3) M+, 219 (21),
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H. Möhrle – C. Rohn · Oxidation cyclischer α-Aminoketone
257
4-Hydroxy-6,7-dimethoxy-2-methyl-isochinoliniumperchlor-
at (14·ClO4)
δ = 3.26 (s, 3 H, NMe), 3.59 (d, 3J = 3.1 Hz, 1 H, 2ꢀ-
H austauschbar), 3.76/3.86 (2s, 2 × 3 H, 7-OMe/6-OMe),
(5.30 (s, ? H, CH2Cl2), 5.36 (d, 3J = 3.1 Hz, 1 H, 1-H,
nach D2O-Aust.: s), 6.56 (s, 1 H, 8-H), 7.46 (s, 1 H, 5-H),
7.76 – 7.93 (m, 4 H, 4ꢀ-7ꢀ-H). – MS (EI, 200 ◦C): m/z (%) =
379 (0.2) M+, 349 (1), 321 (2), 164 (2), 136 (2), 76 (14),
50 (100). – C21H17NO6 · 0.3 CH2Cl2 (404.8): ber. C 63.19,
H 4.38, N 3.46; gef. C 63.30, H 4.29, N 3.22.
Darstellung entsprechend 14 · Cl, nur dass zum Ansäu-
ern 10 mL 2 N HClO4 verwendet wird. Farblose Kristalle
◦
aus MeOH/Et2O. Ausb.: 949 mg (94 %). Schmp.: 274 C. –
IR (KBr): ν = 3300, 3060 – 2340, 1610 cm−1. – 1H-NMR
(80 MHz, [D6]DMSO): δ = 3.99/4.06 (2s, 2×3 H, 7-OMe/6-
OMe), 4.33 (s, 3 H, +NMe), 7.58/7.69 (2s, 2 × 1 H, 8-H,
5-H), 7.86 (‘s’, 1 H, 3-H), 9◦.07 (‘s’, 1 H, 1-H), 11.80 (s
br, 1 H, OH). – MS (EI, 300 C): m/z (%) = 220 (68) M+,
219 (18), 205 (13), −133 (32), 118 (37), 77 (63), 44 (100). –
1-(4-Hydroxy-2-oxo-pent-3-en-3-yl)-6,7-dimethoxy-4-hydr-
oxy-2-methyl-3(2H)-isochinolinon (19a)
+
C12H14NO3 ClO4 (319.7): ber. C 45.08, H 4.41, N 4.38;
100 mg (0.4 mmol) 12, 159 mg (1.6 mmol) Acetylaceton
(18a) und 1 mL Trifluoressigsäure werden 60 h in Inertgasat-
mosphäre bei RT gerührt. Der Ansatz wird mit H2O verdünnt
und mit CH2Cl2 extrahiert. Nach Waschen der organischen
Phase mit ges. NaHCO3-Lösung wird die organische Pha-
se über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. vom Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand wird aus CH2Cl2/EtOAc umkristalli-
siert. Gelbe Kristalle. Ausb.: 117 mg (88 %). Schmp.: 262 –
gef. C 45.31, H 4.43, N 4.45.
Periodat-Oxidation von 14·Cl
Nach AV 1, B: 2.56 g (10 mmol) 14 · Cl, 400 mL H2O,
400 mL 0.2 M NaIO4-Lösung, Reaktionszeit: 5 d. Die Rück-
stände der beiden organischen Phasen werden vereinigt und
12 kann durch Umkristallisieren aus EtOAc in Inertgasatmo-
sphäre isoliert werden (Ausb.: 2.03 g; 81 %). Die Mutterlau-
ge wird i. Vak. zur Trockne eingeengt und der Rückstand säu-
lenchromatographisch (Kieselgel; Länge: 30 cm, Durchmes-
ser: 2 cm) aufgetrennt. Mit CHCl3/EtOAc (70 : 30) werden
in der angegebenen Reihenfolge 10 (Ausb.: 15 mg; 0.7 %),
13 und 9 (Ausb.: 221 mg; 10 %) isoliert.
◦
264 C (Zers.). – IR (KBr): ν = 3150, 1640, 1610 cm−1. –
1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 1.83 (s, 6 H, 2ꢀ-Me, 4ꢀ-
Me), 3.76/3.83/4.00 (3s, 3×3 H, NMe/7-OMe/6-OMe), 6.32
(s, 1 H, 8-H), 7.00 (s, 1 H, 5-H), 7.57 (s br, 1 H, 4-OH),
16.72 (s, 1 H, 4ꢀ-OH). – 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, 1H-
gekoppelt): δ = 23.57 (q, 1J = 128.6, C-1ꢀ/C-5ꢀ), 34.30 (q,
1J = 141.7 Hz, N-Me), 55.92/56.21 (2q, 1J = 144.8/145.3 Hz,
7-OMe, 6-OMe), 97.48/100.46 (2d, 1J = 163.9 Hz, 1J =
158.8 Hz, C-8/C-5), 107.12 (m, C-3ꢀ), 116.15/121.88 (2d,
3J = 6.5/6.3 Hz, C-8a/C-4a), 128.28 (‘quin’, C-1), 138.39
(‘d’, 3J = 3.4 Hz, C-4), 149.79/152.76 (2dq, C-7/C-6), 154.86
(q, 3J = 2.6 Hz, C-3), 192.60 (q, C-4ꢀ/C-2ꢀ). – MS (EI,
6,7-Dimethoxy-1-(4,4-dimethyl-2-hydroxy-6-oxo-cyclohex-
1-enyl)-2-methyl-1,2-dihydro-3,4-isochinolindion (17a)
83 mg (0.33 mmol) 12 werden in 15 mL absol. CH2Cl2
suspendiert, mit 46 mg (0.33 mmol) Dimedon sowie 5 mg p-
Toluolsulfonsäure versetzt und 16 h bei RT in Inertgasatmo-
sphäre gerührt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert
und mit CH2Cl2 gewaschen wird. Farblose Kristalle. Ausb.:
◦
170 C): m/z (%) = 333 (7) M+, 318 (1), 290 (1), 248 (2),
231 (4), 189 (4), 77 (3), 58 (9), 43 (100). – C17H19NO6
(333.3): ber. C 61.25, H 5.75, N 4.20; gef. C 61.29, H 5.78,
N 4.22.
◦
60 mg (49 %). Schmp.: 243 C. – IR (KBr): ν = 2620 br,
1680, 1640, 1622 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, [D6]DMSO):
δ = 0.95 (s, 6 H, 2 × 4ꢀ-Me), 2.02 – 2.52 (m, 4 H?, 3ꢀ-H2,
5ꢀ-H2, überl. von Lösungsmittelsignal), 2.86 (s, 3 H, NMe),
3.76/3.82 (2s, 2 × 3 H, 7-OMe/6-OMe), 5.90 (s, 1 H, 1-H),
6.59 (s, 1 H, 8-H), 7.28 (s, 1 H, 5-H), 10.05 (s br, 1 H, OH). –
MS (EI, 220 ◦C): m/z (%) = 373 (46) M+, 246 (17), 83 (100),
77 (22), 55 (70). – C20H23NO6 (373.4): ber. C 64.33, H 6.20,
N 3.75; gef. C 64.34, H 6.05, N 3.61.
1-(1-Ethoxycarbonyl-2-hydroxy-prop-1-enyl)-4-hydroxy-
6,7-dimethoxy-2-methyl-3(2H)-isochinolinon (19b)
Darstellung analog 19a. Ansatz: 73 mg (0.3 mmol) 12,
38 mg (0.3 mmol) Acetessigsäureethylester (18b), 0.66 mL
Eisessig/konz. Schwefelsäure (10 : 1 mL/mL), Reaktionszeit
16 h. Gelbe Kristalle aus EtOAc/Petrolether 40 – 60 ◦C.
Ausb.: 85 mg (81 %). Schmp.: 191 – 192 ◦C (Zers.) – IR
(KBr): ν = 3260, 1640, 1610 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz,
CDCl3): δ = 1.15 (t, 3 H, CH2-Me), 1.76 (s, 3 H, 2ꢀ-Me),
3.73/3.83/3.99 (3s, 3 × 3 H, NMe/7-OMe/6-OMe), 4.03 –
6,7-Dimethoxy-1-(1,3-dioxoindan-2-yl)-2-methyl-1,2-di-
hydro-3,4-isochinolindion (17b)
Darstellung analog 17a. 54 mg (0.21 mmol) 12, 10 mL 4.30 (m, 2 H, O-CH2), 6.36 (s, 1 H, 8-H), 6.98 (s, 1 H,
absol. CH2Cl2, 31 mg (0.21 mmol) Indan-1,3-dion, p- 5-H), 7.52 (s br, 1 H, 4-OH), 13.32 (s, 1 H, 2ꢀ-OH). – MS
Toluolsulfonsäure, Reaktionszeit 12 h. 17b wird durch Et- (EI, 170 C): m/z (%) = 363 (8) M+, 317 (20), 275 (22),
◦
herzusatz ausgefällt. Farblose Kristalle aus CH2Cl2/Et2O. 177 (12), 164 (12), 136 (15), 93 (13), 78 (10), 50 (15), 43
Ausb.: 40 mg (50 %). Schmp.: 204 – 206 ◦C. – IR (KBr): (100). – C18H21NO4 (363.4): ber. C 59.50, H 5.83, N 3.85;
ν = 1742, 1710, 1675 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3): gef. C 59.76, H 5.67, N 3.74.
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H. Möhrle – C. Rohn · Oxidation cyclischer α-Aminoketone
1-(1-Ethoxycarbonyl-2-hydroxy-2-phenyl-vinyl)-6,7-dimeth-
oxy-4-hydroxy-2-methyl-3(2H)-isochinolinon (19c)
(100). – C20H17NO5 ·0.2 H2O (355.0): ber. C 67.68, H 4.94,
N 3.94; gef. C 67.70, H 4.76, N 4.03.
1-Acetylmethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2-dihydro-3,4-
isochinolindion (24b)
Darstellung analog 19a. Ansatz: 100 mg (0.4 mmol)
12, 383 mg (2 mmol) Benzoylessigsäureethylester (18c),
1 mL Trifluoressigsäure, Reaktionszeit 60 h. Gelbe Kris-
talle aus EtOAc/Diisopropylether. Ausb.: 98 mg (58 %).
Schmp.: 179 – 181 ◦C (Zers.). – IR (KBr): ν = 3090 br, 1640,
1612 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 1.18 (t, 3 H,
CH2-Me), 3.74/3.78/3.93 (3s, 3×3 H, NMe/7-OMe/6-OMe),
4.04 – 4.46 (m, 2 H, O-CH2), 6.34 (s, 1 H, #8-H), 6.57 (s br,
1 H, 4-OH), 6.87 (s, 1 H, #5-H), 6.92 – 7.40 (m, 5 H, Ph),
13.98 (s, 1 H, 2ꢀ-OH). – MS (EI, 180 ◦C): m/z (%) = 425 (3)
M+, 379 (5), 274 (1), 105 (100), 77 (33). – C23H23NO7
(425.4): ber. C 64.93, H 5.45, N 3.29; gef. C 64.47, H 5.65,
N 2.97.
Darstellung analog 24a. Ansatz: 100 mg (0.4 mmol) 12,
4 mL Aceton (22), 30 mL Benzol, p-Toluolsulfonsäure, Re-
aktionszeit: 45 min. Der Rückstand wird säulenchromato-
graphisch (Kieselgel, Länge 10 cm, Durchmesser 2 cm) ge-
reinigt. Mit EtOAc werden in der angegebenen Reihenfol-
ge 17 mg (17 %) 13 und 24b eluiert. Gel◦be Kristalle aus
Et2O. Ausb.: 32 mg (28 %). Schmp.: 192 C. – IR (KBr):
ν = 1690, 1678 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ =
2.39 (s, 1.8 H, CO-Me [Z]), 2.41 (s, 1.2 H, CO-Me [E]), 3.35
(s, 1.2 H, N-Me [E]), 3.51 (s, 1.8 H, N-Me [Z]), 3.99 (s, 3 H,
7-OMe [E+Z]), 4.01 (s, 1.8 H, 6-OMe [Z]), 4.07 (s, 1.2 H,
6-OMe [E]), 6.12 (s, 0.6 H, O=C-CH= [Z]), 6.28 (s, 0.4 H,
O=C-CH= [E]), 7.13 (s, 0.4 H, 8-H [E]), 7.52 (s, 0.4 H, 5-H
[E]), 7.55 (s, 0.6 H, 8-H [Z]), 7.85 (s, 0.6 H, 5-H [Z]). – MS
(EI, 180 ◦C): m/z (%) = 289 (6) M+, 246 (53), 218 (30), 177
(30), 164 (22), 136 (34), 43 (100). – C15H15NO5 · 0.3 H2O
(294.7): ber. C 61.14, H 5.34, N 4.75; gef. C 61.18, H 5.19,
N 4.58.
1-(4-Diphenylboryloxy-2-oxo-pent-3-en-3-yl)-6,7-dimeth-
oxy-4-diphenylboryloxy-2-methyl-3(2H)-isochinolin (20a)
80 mg (0.24 mmol) 19a werden in 15 mL absol. EtOH
suspendiert und mit einer Lösung von 166 mg (0.48 mmol)
Tetraphenyldiboroxid in 5 mL absol. EtOH versetzt. Man er-
hitzt 15 min unter Rückfluss und lässt abkühlen, wobei 20a
auskristallisiert. Gelbe Kristalle aus CH2Cl2/Et2O. Ausb.:
148 mg (93 %). Schmp.: 293 ◦C. – IR (KBr): ν = 1641,
1605 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, CD2Cl2): δ = 2.03 (s, 6 H,
2ꢀ-Me, 4ꢀ-Me), 3.43/3.48 (2s, 2×3 H, NMe/7-OMe), 3.99 (s,
3 H, 6-OCH3), 6.17 (s, 1 H, 8-H), 7.11 – 7.65 (m, 21 H, Ph-
1-Hydroxy-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-
isoindol-1-carbonsäure (25)
a) 132 mg (0.53 mmol) 12 und 6 mL Aceton (22) werden
in 4 mL H2O mit 50 mg K2CO3 3 h unter Rückfluss ana-
log [18] gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit verd. HCl
angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Man trocknet die or-
ganische Phase über Na2SO4 und destilliert das Lösungs-
mittel i. Vak. ab. b) 76 mg (0.3 mmol) 12 werden in 4 mL
2 N NaOH 45 min bei RT gerührt. Nach dem Ansäuern
mit verd. HCl lässt man 25 im Kühlschrank auskristallisie-
ren. c) Wiederholung des unter b) beschriebenen Ansatzes
mit 68 mg (0.27 mmol) 13. d) 52 mg (0.21 mmol) 12 wer-
◦
H, 5-H). – MS (EI, 300 C): m/z (%) = 661 (0.01) M+, 584
(13), 506 (5), 480 (22), 254 (47), 165 (25), 105 (39), 78 (97),
77 (61), 43 (100). – C41H37B2NO6 ·0.3 CH2Cl2 (686.8): ber.
C 72.22, H 5.51, N 2.03; gef. C 71.99, H 5.57, N 1.98.
1-Benzoylmethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2-dihydro-
3,4-isochinolindion (24a)
65 mg (0.26 mmol) 12 und 128 mg (0.78 mmol) Benzo- den in 1 mL H2O mit 0.05 mL Triethylamin 10 min unter
ylessigsäure (21) werden in 25 mL Toluol in Gegenwart Rückfluss erhitzt. Nach dem Ansäuern mit verd. HCl kris-
einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure am Wasser- tallisiert 25 im Kühlschrank aus. e) Wiederholung des un-
abscheider 5 h erhitzt. Nach dem Abziehen des Lösungs- ter d) beschriebenen Ansatzes mit 50 mg (0.2 mmol) 13.
mittels wird der Rückstand säulenchromatographisch (Kie- Farblose, feine Nadeln aus H2O. Ausb.: a) 97 mg (60 %);
selgel, Länge 10 cm, Durchmesser 2 cm) gereinigt. Mit b) 63 mg (69 %); c) 70 mg (86 %); d) 47 mg (74 %); e) 42 mg
◦
Diisopropylether wird Acetophenon abgetrennt, mit Diiso- (69 %). Schmp.: 96 C. – IR (KBr): ν = 3485 – 2240, 1755,
propylether/EtOAc (50 : 50) wird zuerst 12 mg (19 %) 13 1727, 1675 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, [D6]DMSO): δ =
und dann 24a erhalten. Gelbe Kristalle aus CH2Cl2/Et2O. 2.83 (s, 3 H, NMe), 3.83 (s, 6 H, 5-OMe, 6-OMe), 3.65 –
Ausb.: 36 mg (39 %). Schmp.: 215 – 217 ◦C. – IR (KBr): ν = 4.88 (s br, 6 H?, COOH, OH, Kristallwasser; überl. von
1690, 1675, 1650 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ = Wassersignal des Lösungsmittels), 7.10 (s, 1 H, 7-H), 7.18
[1.60 (s, ?, H2O], 3.30 (s, 1.2 H, N-Me [Z]), 3.63/3.64 (2s, (s, 1 H, 4-H). – 13C-NMR (20 MHz, [D6]DMSO): δ =
2 × 1.8 H, 7-OMe [E], N-Me [E]), 3.94 (s, 1.8 H, 6-OMe 24.31 (q, N-Me), 55.88/55.93 (2 q, 6-OMe, 5-OMe), 88.03
[E]), 4.01/4.07 (2s, 2×1.2 H, 7-OMe [Z], 6-OMe [Z]), 6.41 (s, C-1), 104.81/105.07 (2d, C-7, C-4), 123.55 (s, C-7a),
(s, 0.6 H, O=C-CH= [E]), 6.75 (s, 0.4 H, O=C-CH= [Z]), 137.91 (s, C-3a), 150.49 (s, C-6), 152.32 (s, C-5), 166.70
7.22 – 7.61 (m, 5 H, 8-H, 5-H, m/p-aromat. H [Bz]◦), 7.92 – (s, NC=O), 170.09 (s, COOH). – MS (EI, 150 ◦C): m/z (%) =
8.04 (m, 2 H, o-aromat. H [Bz]). – MS (EI, 140 C): m/z 221 (86), 206 (36), 178 (41), 177 (45), 165 (27), 164 (23),
(%) = 351 (3) M+, 334 (6), 246 (6), 218 (15), 105 (61), 77 136 (36), 121 (100), 106 (41), 93 (68), 78 (55), 50 (77). –
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H. Möhrle – C. Rohn · Oxidation cyclischer α-Aminoketone
259
C12H13NO6 · 2 H2O (303.3): ber. C 47.53, H 5.65, N 4.62; erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert 28 aus. Beim Umkris-
gef. C 47.53 H 5.56, N 4.70.
tallisieren tritt bereits Zersetzung ein. Hellgelbe Kristalle aus
EtOAc. Ausb.: 67 mg (71 %). Schmp.: 196 – 198 C. – IR
◦
(KBr): ν = 3300, 1690, 1669 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz,
[D6]DMSO): δ = 3.02 (s, 3 H, NMe), 3.76/3.85 (2s, 2×3H,
7-OMe, 6-OMe), 6.17 (d, 3J = 8.8 Hz, 1 H, 1-H; nach D2O-
Aust.: s), 6.37 – 7.18 (m, 7 H, NH, 5-H, Ph), 7.38 (s, 1 H,
8-H). – MS (EI, 170 ◦C): m/z (%) = 326 (5) M+, 324 (9), 296
(7), 235 (10), 165 (23), 164 (21), 136 (14), 121 (11), 93 (87),
77 (100). – C18H18N2O4 · 0.25 H2O (330.9): ber. C 65.35,
H 5.64, N 8.20; gef. C 65.15 H 5.47, N 8.20.
1-Hydroxy-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-
isoindol-1-carbonsäuremethylester (27a)
a) 65 mg (0.26 mmol) 12 werden in eine Lösung von
28 mg (0.52 mmol) Natriummethylat in 5 mL absol. MeOH
gegeben und 30 min bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird
i. Vak. abgezogen und der Rückstand in verd. HCl aufgenom-
men. Man extrahiert schnell mit CH2Cl2, trocknet die orga-
nische Phase über Na2SO4 und destilliert das Lösungsmit-
tel i. Vak. ab. b) Der unter a) beschriebene Ansatz wird mit
100 mg (0.4 mmol) 13 und 43 mg (0.8 mmol) Natriumme- 6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-phenylimino-1,2-dihydro-3,4-
thylat in 10 mL absol. MeOH wiederholt. Farblose Kristal- isochinolindion (29)
le aus CH2Cl2/Diisopropylether. Ausb.: a) 45 mg (62 %); b)
40 mg (0.12 mmol) 28 werden mit 500 mg Kieselgel in
75 mg (67 %). Schmp.: 270 ◦C. – IR (KBr): ν = 3265, 3130,
5 mL CH2Cl2 im offenen Kolben bei RT 1 h gerührt. Der An-
satz wird filtriert und der Rückstand gründlich mit CH2Cl2
gewaschen. Man destilliert das Lösungsmittel i. Vak. ab und
erhält 29 als Rückstand. Orange Kristalle aus Diisopropyl-
1
1747, 1666 cm−1. – H-NMR (80 MHz, [D6]DMSO): δ =
2.83 (s, 3 H, NMe), 3.67 (s, 3 H, COOMe), 3.84 (s, 6 H, 5-
OMe, 6-OMe), 7.10 (s, 1 H, 7-H), 7.19 (s, 1 H, 4-H), 7.35 (s,
1 H, OH). – MS (EI, 170 C): m/z (%) = 281 (32) M+, 222
◦
◦
ether. Ausb.: 21 mg (54 %). Schmp.: 205 C. – IR (KBr):
(100), 221 (5), 206 (16), 178 (13), 177 (13), 165 (16), 164
(11), 136 (11), 121 (14), 93 (18). – C13H15NO6 (281.3): ber.
C 55.51, H 5.38, N 4.98; gef. C 55.85 H 5.28, N 4.96.
ν = 1690, 1622 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ =
3.33 (s, 3 H, NMe), 3.58/3.96 (2s, 2 ×3H, 7-OMe, 6-OMe),
6.74 – 7.71 (m, 7 H, 8-H, 5-H, Ph). – MS (EI, 130 ◦C):
m/z (%) = 324 (4) M+, 249 (12), 221 (35), 177 (95), 164
(55), 136 (95), 121 (55), 93 (100), 77 (45). – C18H16N2O4
(324.3): ber. C 66.66, H 4.97, N 8.64; gef. C 66.69, H 4.95,
N 8.64.
1-Hydroxy-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-
isoindol-1-carbonsäurepiperidid (27b)
a) 74 mg (0.3 mmol) 12 und 50 mg (0.6 mmol) Piperi-
din werden in 5 mL absol. Toluol 16 h in Inertgasatmosphäre
bei RT analog Lit. [22] gerührt. Auf Zusatz von Petrolether
6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-phenylhydrazono-1,3(2H,4H)-
isochinolindion (30)
◦
40 – 60 C fällt 27b aus. b) Wiederholung des unter a) be-
schriebenen Ansatzes mit 100 mg (0.4 mmol) 13 und 68 mg
(0.8 mmol) Piperidin in 5 mL absol. Toluol. Farblose Kris-
talle aus MeOH. Ausb.: a) 59 mg (61 %); b) 116 mg (87 %).
Schmp.: 183 ◦C. – IR (KBr): ν = 3250, 1702, 1629 cm−1. –
1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 0.83 – 1.30 (m, 2 H, 4ꢀ-
H2), 1.30 – 1.83 (m, 4 H, 3ꢀ-H2, 5ꢀ-H2), 2.91 (s, 3 H, NMe),
2.73 – 2.98 (m, 2 H, 2ꢀ-H2), 3.48 – 3.78 (m, 2 H, 6ꢀ-H2),
3.93/3.95 (2s, 2 × 3 H, 6-OMe, 5-OMe), 6.56 (s, 1 H, OH),
6.86 (s, 1 H, 7-H), 7.30 (s, 1 H, 4-H). – 13C-NMR (20 MHz,
CDCl3): δ = 23.98 (t, C-4ꢀ), 24.28 (q, N-Me), 25.98 (t,
C-3ꢀ/5ꢀ), 46.24 (t, C-2ꢀ), 46.61 (t, C-6ꢀ), 56.36/56.49 (2q, 6-
OMe, 5-OMe), 87.02 (s, C-1), 104.36/105.88 (2d, C-7/C-4),
123.91 (s, C-7a), 138.69 (s, C-3a), 151.01 (s, C-6), 153.45
(s, C-5), ◦166.81/168.15 (2s, Amid- und Lactam-CO). – MS
(EI, 150 C): m/z (%) = 334 (0.02) M+, 222 (100), 221 (8),
206 (19), 178 (26), 177 (26), 165 (16), 85 (100), 84 (32). –
C17H22N2O5 (334.4): ber. C 61.07, H 6.63, N 8.38; gef.
C 61.08 H 6.64, N 8.39.
a) 25 mg (0.1 mmol) 13 und 33 mg (0.3 mmol) Phen-
ylhydrazin werden in 4 mL EtOH 20 h unter Rückfluss
analog [22] erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert 30 aus.
b) Die Mutterlauge von 31 wird i. Vak. zur Trockne einge-
engt und der Rückstand säulenchromatographisch (Kiesel-
gel; Länge: 10 cm, Durchmesser: 2 cm) gereinigt. Mit Di-
isopropylether/EtOAc (80 : 20) wird 30 eluiert. Gelbe Kris-
talle aus CH2Cl2/Et2O. Ausb.: a) 19 mg (56 %); b) 25 mg
(18 % ber. auf eingesetztes 12 bei der Synthese von 31).
◦
1
Schmp.: 185 C. – IR (KBr): ν = 1678, 1630 cm−1. – H-
NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 3.46 (s, 3 H, NMe), 3.99/4.07
(2s, 2×3 H, 7-OMe, 6-OMe), 7.12 – 7.62 (m, 7 H, 8-H, 5-H,
◦
Ph), 14.12 (s, 1 H, NH). – MS (EI, 150 C): m/z (%) = 339
(21) M+, 249 (5), 221 (13), 177 (36), 165 (23), 136 (40), 121
(23), 93 (47), 77 (100). – C18H17N3O4 (339.4): ber. C 63.71,
H 5.05, N 12.38; gef. C 63.60 H 5.05, N 12.59.
6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(2-phenylhydrazino)-4-phenyl-
hydrazono-1,4-dihydro-3(2H)-isochinolinon (31)
1-Anilino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2-dihydro-3,4-isochin-
olindion (28)
74 mg (0.3 mmol) 12 werden in 5 mL Toluol mit 55 mg
101 mg (0.4 mmol) 12 mg werden zu einer Lösung von
(0.6 mmol) Anilin in N2-Atmosphäre 5 min unter Rückfluss 0.5 mL Phenylhydrazin und 0.5 mL Eisessig in 2 mL H2O
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260
H. Möhrle – C. Rohn · Oxidation cyclischer α-Aminoketone
gegeben. Der Ansatz wird 30 min bei 40 ◦C in Inertgasatmo- (66). – C24H25N5O3 (431.5): ber. C 66.81, H 5.84, N 16.23;
sphäre gerührt, wobei 31 ausfällt. Gelbe Kri◦stalle aus Acet- gef. C 66.43 H 5.79, N 15.97.
onitril. Ausb.: 128 mg (74 %). Schmp.: 148 C (Zers.). – IR
Dank
(KBr): ν = 3335, 3310, 1629 cm−1. – 1H-NMR (80 MHz,
[D6]DMSO): δ = 3.13 (s, 3 H, NMe), 3.83 (s, 6 H, 7-OMe,
6-OMe), 5.40 (‘s’, 1 H, 1-H, nach D2O-Aust.: s), 5.76/6.34
(2s, 2 × 1 H, NH-NH), 6.46 – 7.39 (m, 12 H, 8-H, 5-H, Ph),
13.51 (s, 1 H, =N-NH). – MS (EI, 150 ◦C): m/z (%) = 401 (1),
324 (1), 108 (83), 92 (51), 78 (66), 77 (100), 65 (66), 51
Herrn Dr. A. Steigel, Institut für Organische Chemie und
Makromolekulare Chemie der Universität Düsseldorf, dan-
ken wir für die Aufnahme der 75 MHz 13C-NMR-Spektren
und dem Fonds der Chemischen Industrie für die Förderung
dieser Arbeit.
[16] E. Kröger, Arch. Pharm. (Weinheim) 1989, 322, 53 –
58.
[1] H. Möhrle, W. Nestle, G. Westle, Pharmazie 1998, 53,
741 – 748.
[17] H. Möhrle, H. Fietze, Arch. Pharm. (Weinheim) 1980,
[2] H. Möhrle, C. Rohn, G. Westle, Pharmazie 2006, 61,
313, 2 – 9.
391 – 399.
[18] W. N. Speckamp, J. J. J. de Boer, Recl. Trav. Chim.
Pays-Bas 1983, 102, 410 – 414.
[3] B. Lesèche. J. Gilbert, C. Viel, J. Heterocycl. Chem.
1981, 18, 143 – 153.
[19] H. Kwart, R. W. Spayd, C. J. Collins, J. Am. Chem. Soc.
1961, 83, 2579 – 2580.
[4] C. Liebermann, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1886, 19,
2275 – 2287.
[20] P. A. S. Smith, R. O. Kan, J. Am. Chem. Soc. 1961, 83,
[5] N. A. R. Hatam, D. A. Whiting, J. Chem. Soc. C 1969,
1921 – 1932.
2580 – 2581.
[21] H. Möhrle, B. Grimm. Arch. Pharm. (Weinheim) 1986,
319, 186 – 187.
[6] H. Möhrle, D. Schittenhelm, Chem. Ber. 1971, 104,
2475 – 2482.
[22] S. Petersen, H. Heitzer, Justus Liebigs Ann. Chem.
[7] H. Möhrle, M. Biegholdt, Arch. Pharm. (Weinheim)
1988, 321, 759 – 764.
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Chem. 1968, 33, 494 – 503.
[9] J. Knabe, J. Kubitz, Arch. Pharm. (Weinheim) 1964,
[25] J. N. Ray, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1925, 127,
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[10] J. Knabe, K. Detering, Chem. Ber. 1966, 99, 2873 –
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