Synthesis of 5-alkylidene-3-pyrrolin-2-ones

Full text of DOI:10.1515/znb-1986-0516

Synthese von 5-Alkyliden-3-pyrrolin-2-onen
Synthesis of 5-Alkylidene-3-pyrrolin-2-ones
Hans-Dietrich Stachel*, Hermann Poschenrieder und Hans Burghard
Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universität München,
Sophienstraße 10, D-8000 München 2
Z. Naturforsch. 41b, 640—644 (1986); eingegangen am 6. Dezember 1985
5-Alkylidenetetramic Acids, 5-Alkylidene-4-hydroxypyrrolidin-2-ones,
5-Alkylidenepyrrolin-2-ones, Reduction
By reduction of the tetramic acids 1 or their derivatives 5 and 6 with complex borohydrides the
pyrrolidinones 2 and 7 are obtained. Dehydration of 2 and 7 leads to the title compounds 3 and 8,
respectively.
Natürlich vorkommende 5-Alkylidenbutenolide
wie Patulin, Protoanemonin, Tetrenolin [1] und
Fimbrolide [2] sind antibiotisch wirksam. Fungizide
Wirkung zeigen auch einige 5-Alkylidenpyrrolinone,
über die kürzlich berichtet wurde [3]. Möglicher-
weise liegt eine variationsfähige Grundstruktur mit
interessanter physiologischer Wirkung vor. Wir ha-
ben daher weitere 5-Alkylidenpyrrolinone herge-
stellt, ausgehend von den literaturbekannten Te-
tramsäuren 1 [4],
Die Verbindungen 1 lassen sich mit Natriumbor-
hydrid in methanolischer Lösung in guten Ausbeuten
zu den 4-Hydroxypyrrolidin-2-onen 2 reduzieren.
Durch Wasserabspaltung mit Säure erhält man die 3-
Pyrrolin-2-one 3. Da die Dehydratisierung auch
durch Basen erfolgt, besteht die Möglichkeit, mit
überschüssigem Natriumhydrid und Dimethylsulfat
2a direkt zur N-Methylverbindung 4a umzusetzen.
Zur Synthese entsprechender 3-alkylierter Verbin-
dungen kann man von den aus la leicht herstellbaren
3-Alkylidenverbindungen 5 ausgehen. Die Reduk-
tion der Verbindung 5 a zum Pyrrolidinon 7 a verläuft
am besten mit Natriumborhydrid in Methanol. Bei
zu kurzen Reaktionszeiten erhält man Gemische aus
7a und der Alkyltetramsäure 6a. Mit Natriumcyan-
borhydrid dagegen endet die Reduktion auf der Stufe
der Tetramsäure 6a. Die Umsetzung von 5b erfolgt
am besten mit Natriumborhydrid in Pyridin. Man er-
hält mit einem Äquivalent Borhydrid ausschließlich
die Tetramsäure 6b, mit zwei Äquivalenten das Pyr-
rolidinon 7b. Abweichend davon setzt sich 5c mit den
genannten Reduktions- und Lösungsmitteln nur zur
Tetramsäure 6c um. Aus den 4-Hydroxypyrrolidino-
nen 7 entstehen mit Säure die 3-Alkylpyrrolinone 8.
1o2
HO,
.CHR1R2
CHR
R
HO
/X r’r 2
H
HO
Ar
HO
Ar
H_C
5
H5C6
H
h5C6
h
6
H
'N-
h
Ar
7a,b
5 a -c
6 a -c
1a- c
2 a - c
3 a - c
,CHR^ R2
R =R =CH,
b
c
r \ r 2= -(CH2)a -
r1=h /r 2 =C 6h 5
H5C6
H
a : Ar = C g H
5
8a,b
Ar
b: Ar = ( p ) CI - C g H ^
c
Ar = CH =CH-Cg H
5
Die NMR-Spektren zeigen, daß in allen Fällen ste-
risch einheitliche Verbindungen vorliegen. Da unter
den angewandten Reaktionsbedingungen üblicher-
weise keine Stereoisomerisierung erfolgt [5, 6], dürf-
ten alle Verbindungen in der Z-Konfiguration vorlie-
* Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H .-D . Stachel.
Verlag der Zeitschrift für Naturforschung. D-7400 Tübingen
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641
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gen, wie dies auch bei den gemeinsamen Ausgangs-
substanzen 1 der Fall ist. Dies gilt auch für die N-
Methylverbindung 4a. Bei den Pyrrolinonen 3 und 8
ist im NMR-Spektrum eine Kopplung beider Ring-
vinylprotonen mit dem NH-Proton festzustellen. Die
Tetramsäuren 6 liegen, in DMSO gemessen, aus-
schließlich als Enole vor.
5-Cinnamyliden-4-hydroxy-pyrrolidin-2-on (2c)
Die Herstellung erfolgt analog 2a aus 3 g
(14 mmol) lc [4] und 1,5 g (40 mmol) Natriumbor-
hydrid.
Gelbe Kristalle, Schmp. 211 °C (aus Methanol),
Ausb. 90% d.Th.
C13H i3N 0 2 (215,25)
Die neuen Substanzen werden derzeit mikrobiolo-
gisch getestet.
Ber. C 72,54 H 6,09 N 6,51,
Gef. C 72,43 H 6,02 N 6,60.
UV (Methanol): 239, 313 nm. - IR (KBr): 3370,
3160, 1695, 1655 cm"1.
Experimenteller Teil
5-Benzyliden-3-pyrrolin-2-on (3 a)
5-Benzyliden-4-hydroxy-pyrrolidin-2-on (2 a)
1,5
g (8 mmol) 2a werden in 2 ml konz. Schwefel-
1,87
g (10 mmol) la [4] werden in 30 ml Methanol
säure gelöst und 2 h bei R.T. gerührt. Danach wird
mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid
ausgeschüttelt. Der Verdampfungsrückstand wird
über eine Kieselgelsäule gereinigt. Elutionsmittel:
Ether.
suspendiert und unter Kühlung portionsweise mit
0,76 g (20 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach
30 min wird das Lösungsmittel abgedampft, der
Rückstand in wenig Eiswasser aufgenommen und
mit verd. Schwefelsäure angesäuert. Der Nieder-
schlag wird im Exsikkator getrocknet und umkristal-
lisiert.
Hellgelbe Kristalle, Schmp. 149 °C (aus Diisopro-
pylether/Methanol), Ausb. 35% d.Th.
Cn H 9NO (171,20)
Hellgelbe Kristalle, Schmp. 135 °C (aus Essig-
ester), Ausb. 50% d.Th.
Ber. C 77,17 H 5,30 N 8,14,
Gef. C 77,28 H 5,32 N 8,24.
C11H11N 0 2 (189,22)
UV (Methanol): 340 nm.
-
IR (KBr): 3250,
8,4
Ber. C 69,82 H 5,85 N 7,40,
Gef. C 69,92 H 5,90 N 7,39.
1685 cm“1. - 'H-NMR (CDC13): <5 (ppm)
=
(1H, D20 ), 7,5 (s, 5H), 7,2 und 6,3 (je 1dd, 1H, Jx=
2 Hz, Ji = 5 Hz, nach DiO-Aust. d, J = 5 Hz), 6,2
(s, 1H).
UV (Methanol): 215, 268 nm. —IR (KBr): 3420,
3260, 1720, 1670 cm“1. - ‘H-NMR (D M S O -D 6):
ö (ppm) = 10,1 (s, 1H, D20 ), 7,4 (m, 5H ), 5,7 (s,
breit, 1H), 5,7 (d, 1H, J = 4 Hz, D20 ), 4,7 (m, 1H),
2,8 (dd, 1 H ,/] = 7 Hz, J2 = 17 Hz), 2,2 (dd, 1H, Jx=
4 Hz, J2 = 17 Hz).
5-(4-Chlorbenzyliden)-3-pyrrolin-2-on (3b)
Die Herstellung erfolgt analog 3a aus 1,8 g
(8 mmol) 2b und 2 ml konz. Schwefelsäure.
Hellgelbe Kristalle, Schmp. 177 °C (aus Diisopro-
pylether/Ethanol), Ausb. 45% d.Th.
5-(4-Chlorbenzyliden)-4-hydroxy-
pyrrolidin-2-on (2 b)
C11H8ClNO (205,64)
Die Herstellung erfolgt analog 2a aus 1,55 g
(7 mmol) lb [4] und 0,57 g (15 mmol) Natriumbor-
hydrid.
Ber. C 64,25 H 3,92 N 6,81,
Gef. C 64,06 H 3,85 N 6,72.
UV (Methanol): 206, 259, 336 nm. — IR (KBr):
Hellgelbe Kristalle, Schmp. 133 °C (aus Essig-
ester), Ausb. 60% d.Th.
3220, 1680, 1670 cm-1.
-
'H-NMR (CDC13):
d (ppm) = 8,6 (1H, D20 ), 7,4 (s, 4H ), 7,1 und 6,3
(je ldd, 1H, Jx = 2 Hz, J2 = 5 Hz, nach D20-A ust.
d, J = 5 Hz), 6,1 (s, 1H).
CnH10ClNO2 (223,66)
Ber. C 59,07 H 4,51 N 6,24,
Gef. C 58,97 H 4,45 N 6,14.
UV (Methanol): 207, 275 nm. - IR (KBr): 3340,
3260, 1720, 1670 cm"1. - ‘H-NMR (D M S O -D 6):
<3 (ppm) = 10,2 (s, 1H, D20 ), 7,4 (s, 4H ), 5,8 (d,
1H, / = 4 Hz, D20 ),5 ,7 (s, breit, 1H ),4,8 (m, 1H),
2,8 (dd, 1H, Jx= 7 Hz, J2 = 17 Hz), 2,2 (dd, 1H, /, =
4 Hz, J2 = 17 Hz).
5-Cinnamyliden-3-pyrrolin-2-on (3 c)
0,43 g (2 mmol) 2c werden in 70 ml trockenem
Toluol mit 0,2 g p-Toluolsulfonsäure 1 h am Rück-
fluß erhitzt. Der Verdampfungsrückstand wird über
eine Kieselgelsäule gereinigt. Elutionsmittel: Ether.
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H.-D. Stachel etal. • Synthese von 5-AIkyIiden-3-pyrrolin-2-onen
Gelbe Kristalle, Zers. 215 °C (aus Diisopropyl-
ether/Ethanol), Ausb. 10% d.Th.
Gelbe Kristalle, Zers. 240 °C (aus Dioxan), Ausb.
65% d.Th.
C13H nN O (197,24)
CI6H 15N 0 2 (253,63)
Ber. C 79,16 H 5,62 N 7,10,
Gef. C 78,% H 5,80 N 7,08.
Ber. C 75,54 H 5,93 N 5,53,
Gef. C 75,15 H 5,82 N 5,44.
UV (Methanol): 244, 362, 382 nm. - IR (KBr):
3180, 3060, 1685 cm“1.
UV (Methanol): 288 nm. - IR (KBr): 3200, 1730,
1695, 1630 cm. - 'H-NMR (CF,CO,H): <5 (ppm) =
10,0 (s, 1H), 7,6 (s, 5H), 7,1 (s, 1H), 3,4 (m, 4H ),
2,1 (m, 4H).
5-Benzyliden-l-methyl-3-pyrrolin-2-on (4a)
Zu einer Suspension von 0,38 g (2 mmol) 2a in
25 ml trockenem Toluol werden unter Rühren 0,11 g
Natriumhydrid (als 50%-ige Suspension in Paraffin-
öl) gegeben und 1 h bei 100 °C erhitzt. Nach dem
Abkühlen gibt man 0,2 ml (2,1 mmol) Dimethylsul-
fat dazu und erhitzt weitere 15 min bei 100 °C. Da-
nach wird der entstandene Niederschlag abgesaugt
und der Verdampfungsrückstand umkristallisiert.
Schwachgelbe Nadeln, Schmp. 123 °C (aus Diiso-
propylether/Ethanol), Ausb. 40% d.Th.
3,5-Bis-benzyliden-pyrrolidin-2,4-dion (5c)
Die Herstellung erfolgt analog 5b aus 1,87 g
(10 mmol) la [4] und 1,06 g (10 mmol) Benz-
aldehyd.
Orangerote Kristalle, Schmp. 215 °C (aus Eis-
essig), Ausb. 60% d.Th.
C18H I3N 0 2 (275,38)
Ber. C 78,61 H 4,73 N 5,09,
Gef. C 78,47 H 4,52 N 5,06.
Cn Hn NO (185,23)
Ber. C 77,81 H 5,99 N 7,56,
Gef. C 77,22 H 5,93 N 7,63.
UV (Methanol): 337 nm. - IR (KBr): 3200, 1720,
1700, 1610, 1590 cm-1. - ‘H-NMR (D M SO -D 6):
d (ppm) = 10,8 (s, 1H, D20 ), 8,3 (m, 2H), 7,5 (m,
9H ), 6,6 (s, 1H).
UV (Methanol): 234, 318 nm. - IR (KBr): 1680,
1625 cm-1. - ‘H-NMR (CDC13): c5 (ppm) = 7,5 (s,
5H), 7,05 (d, 1H ,7 = 5 Hz), 6,3 (s, 1H), 6,2 (d, 1H,
7 = 5 Hz), 2,9 (s, 3H).
5-Benzyliden-4-hydroxy-3-isopropyl-3-pyrrolin-
2-on (6 a)
5-Benzyliden-3-isopropyliden-pyrrolidin-
2.4-dion (5 a)
0,45 g (2 mmol) 5a werden in 5 ml Methanol sus-
pendiert und portionsweise mit 0,16 g (2,5 mmol)
Natriumcyanborhydrid versetzt. Nach Abklingen der
Reaktion wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure
angesäuert und der Niederschlag abgesaugt.
Farblose Kristalle, Zers. 137 °C (aus Methanol),
Ausb. 65% d.Th.
1.87 g (10 mmol) la [4] werden in 50 ml Aceton
und 5 ml konz. Salzsäure 30 min unter Rückfluß er-
hitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag ab-
gesaugt.
Gelbe Kristalle, Zers. 210 °C (aus Aceton), Ausb.
75% d.Th.
C j4H 15N 0 2 (229,38)
C14H l3N 0 2 (227,47)
Ber. C 73,43 H 6,59 N 6,11,
Gef. C 72,97 H 6,73 N 6,05.
Ber. C 77,03 H 5,74 N 6,20,
Gef. C 76,81 H 5,54 N 6,11.
UV (Methanol): 322 nm. - IR (KBr): 3230, 1750,
1710,1630cm-1. - 1H -N M R(D M SO -D 6):(3(ppm) =
10,4 (s, 1H, D20 ), 9,4 (s, 1H, D20 ), 7,5 (m, 5H),
6,25 (s, 1H), 2,9 (m, 1H), 1,2 (d, 6 H).
UV (Methanol): 290 nm. - IR (KBr): 3220, 1730,
1695, 1630 cm“1.
-
‘H-NMR (D M SO -D 6):
6 (ppm) = 12,3 (s, 1H, D2Q), 7,5 (m, 5H), 6,4 (s,
1H), 2,6 (d, 6 H).
5-Benzyliden-3-cyclopentyliden-pyrrolidin-
2.4-dion (5 b)
5-Benzyliden-3-cydopentyl-4-hydroxy-3-pyrrolin-
2-on (6 b)
1.87 g (10 mmol) la f4], 77 mg (1 mmol) Ammo-
niumacetat und 1,68 g (20 mmol) Cyclopentanon
werden in 25 ml Eisessig 1 h unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abge-
saugt .
0,76 g (3 mmol) 5b werden in 10 ml Pyridin sus-
pendiert und mit 0,12 g (3 mmol) Natriumborhydrid
versetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird
mit Eiswasser verdünnt und vorsichtig mit konz.
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H .-D . Stachel etal. - Synthese von 5-AlkyIiden-3-pyrrolin-2-onen
643
Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abge- 5-Benzyliden-3-cyclopentyl-4-hydroxy-pyrrolidin-
saugt und mit Wasser gewaschen.
Gelbliche Kristalle, Schmp. 168 °C (aus Essig-
ester), Ausb. 50% d.Th.
2-on (7b)
1,3 g (5 mmol) 5b werden in 15 ml Pyridin suspen-
diert und mit 0,57 g (15 mmol) Natriumborhydrid
versetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird
mit Eiswasser verdünnt und vorsichtig mit Salzsäure
angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und
mit Wasser gewaschen.
CI6H l7N 0 2 (255,32)
Ber. C 75,27 H 6,71 N 5,48,
Gef. C 74,97 H 6,48 N 5,47.
UV (Methanol): 320 nm. - IR (KBr): 3200, 2960,
1750, 1710, 1640 c m '1. - 'H-NM R (D M S O -D 6):
<3 (ppm) = 10,4 (s, 1H, D20 ), 9,4 (s, 1H, D.O),
7,7-7,2 (m, 5H ), 6,2 (s, 1H), 2,9 (m, 1H), 1,6 (m,
8 H).
Schwach gelbe Kristalle, Schmp. 186 °C (aus Di-
isopropylether/Methanol), Ausb. 60% d.Th.
C16H 19N 0 2 (257,33)
Ber. C 74,68 H 7,44 N 5,44,
Gef. C 74,58 H 7,26 N 5,21.
UV (Methanol): 216, 273, 314 nm. - IR (KBr):
3230, 2950,
1710, 1665 cm-1.
-
‘H-NMR
3-Benzyl-5-benzyliden-4-hydroxy-3-pyrrolin-
(DM SO—D6): <3 (ppm) = 10,1 (s, 1H, D20 ), 7,4 (m,
5H), 5,7 (s, 1H), 5,6 (d, 1H, J = 4 Hz, D20 ), 4,7
(dd, 1H, Jx = J2 = 4 Hz, nach D20-A ust. d, / =
4 Hz), 2,5-1,2 (m, 10H).
2 -on (6 c)
Die Herstellung erfolgt analog 2 a aus 1,37 g
(5 mmol) 5c und 0,57 g (15 mmol) Natriumbor-
hydrid.
Farblose Kristalle, Zers. 215 °C (aus Essigester),
Ausb. 60% d.Th.
5-Benzyliden-3-isopropyl-3-pyrrolin-2-on (8 a)
CI8H 15N 0 2 (277,32)
Ber. C 78,03 H 5,45 N 5,06,
Gef. C 78,17 H 5,19 N 4,93.
Die Herstellung erfolgt analog 3 a aus 0,92 g
(4 mmol) 7a und 2 ml konz. Schwefelsäure.
Hellgelbe Kristalle, Schmp. 170 °C (aus Ethanol),
Ausb. 30% d.Th.
UV (Methanol): 322 nm. - IR (KBr): 3430, 3200,
3000-2500,
1670,
1600 cm-1.
-
'H-NMR
(DMSO —D6): <3 (ppm) = 10,7 (s, 1H, D20 ), 9,2 (s,
1H, D20 ), 7,5 (m, 10H), 6,3 (s, 1H), 3,7 (s, 2H).
C,4H ISNO (213,27)
Ber. C 78,85 H 7,09 N 6,57,
Gef. C 78,49 H 7,12 N 6,74.
UV (Methanol): 329 nm. - IR (KBr): 3200, 2940,
1670 cm-1. - ‘H-NMR (CDC13): (3 (ppm)
= 8,5
5-Benzyliden-4-hydroxy-3-isopropyl-pyrrolidin-
2-on (7 a)
(1H, D20 ), 7,4 (m, 5H), 6,7 (m, 1H, nach D20 -
Aust. d, J = 2 Hz), 6,1 (s, 1H), 3,2—2,5 (m, 1H),
1,3 (d, 6 H).
2,27 g (10 mmol) 5a werden in 30 ml Methanol
suspendiert und unter Kühlung portionsweise mit
1,5 g (40 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach
Beendigung der Gasentwicklung wird mit verdünn-
ter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abge-
saugt.
5-Benzyliden-3-cyclopentyl-3-pyrrolin-2-on (8 b)
Farblose Kristalle, Schmp. 160 °C (aus Essig-
ester), Ausb. 60% d.Th.
Die Herstellung erfolgt analog 3a aus 0,5 g
(2 mmol) 7b und 2 ml konz. Schwefelsäure.
Gelbe Kristalle, Schmp. 156 °C (aus Methanol),
Ausb. 65% d.Th.
C14H 17N 0 2 (231,29)
Ber. C 72,70 H 7,40 N 6,05,
Gef. C 72,66 H 7,16 N 6,19.
C16H 17NO (239,32)
Ber. C 80,30 H 7,16 N 5,85,
Gef. C 79,51 H 7,10 N 5,78.
UV (Methanol): 220, 262 nm. - IR (KBr): 3470,
3260, 2940,
1700, 1665 cm“1.
-
‘H-NMR
(DM SO—D6): (3 (ppm) = 10,0 (s, 1H, D20 ), 7,3 (m,
5H), 5,6 (s, breit, 1H), 5,6 (d, 1H, / = 4 Hz, D20 ),
4,8 (dd, 1H, Jx = J2 = 4 Hz, nach D20-A ust. d, J =
4 Hz), 2,4-1,9 (m, 2H), 1,1 und 1,0 (je Id, 3H , J =
2 Hz).
UV (Methanol): 225, 330 nm. - IR (KBr): 3200,
2940, 1680 cm-1. - ‘H-NMR (CDC13): <3 (ppm) =
8,3 (1H, D20 ), 7,5 (s, 5H), 6,8 (m, 1H, nach D20 -
Aust. s, breit), 6,1 (s, 1H), 3 ,2 -2 ,6 (m, 1H),
2,3-1,3 (m, 8 H).
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H .-D. Stachel et al. ■Synthese von 5-Alkyliden-3-pyrrolin-2-onen
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