A. P. Treder et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2009) 1009–1011
1011
J.; Gardini, G.; Stachurska, A.; Grzelakowska-Sztabert, B.; Colombatto, S.;
Manteuffel-Cymborowska, M. Biochim. Biophys. Acta 2003, 1619, 159.
14. Nguyen, H. O. X.; Goracke-Postle, C. J.; Kaminski, L. L.; Overland, A. C.; Morgan,
A. D.; Fairbanks, C. A. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003, 1009, 82.
15. Raghavan, S. A. V.; Dikshit, M. Pharmacol. Res. 2004, 49, 397.
16. Jou, S.-B.; Liu, I.-M.; Cheng, J.-T. Neurosci. Lett. 2004, 358, 111.
17. Su, R.-B.; Wei, X.-L.; Zheng, J.-Q.; Liu, Y.; Lu, X.-Q.; Li, J. Pharmacol. Biochem.
Behav. 2004, 77, 345.
In conclusion, the constraining of the guanidine moiety of agm-
atine into heterocyclic imidazoline ring leads to a new group of
imidazoline receptors ligands with much higher affinities to imi-
dazoline receptors than agmatine itself. For the closest analogue
of agmatine, [4(5)S]-4(5)-(2-aminoethyl)imidazoline 2a, the affin-
ity to I1 is comparable to clonidine and moreover, the selectivity
18. (a) Zomkowski, A. D. E.; Hammes, L.; Lin, J.; Clixto, J. B.; Santos, A. R. S.;
Rodrigues, A. L. S. Cogn. Neurosci. Neuropsychol. 2002, 13, 387; (b) Holt, A. J.
Psychiatry Neurosci. 2003, 28, 409; (c) Li, Y. F.; Gong, Z. H.; Cao, J. B.; Wang, H. L.;
Luo, Z. P.; Li, J. Eur. J. Pharmacol. 2003, 469, 81; (d) Zomkowski, A. D. E.; Santos,
A. R. S.; Rodrigues, A. L. S. Neurosci. Lett. 2005, 381, 279; (e) Zeidan, M. P.;
Zomkowski, A. D. E.; Rosa, A. O.; Rodrigues, A. L. S.; Gabilan, N. H. Eur. J.
Pharmacol. 2007, 565, 125.
of 2a against I2 and a2-adrenoceptors is much higher. This results
may lead to a new family of imidazoline receptors ligand, 4(5)-(2-
aminoethyl)imidazoline derivatives.
Acknowledgments
19. Bradley, K. J.; Headley, P. M. Eur. J. Pharmacol. 1997, 331, 133.
20. Önal, A.; Soykan, N. Pharmacol. Biochem. Behav. 2001, 69, 93.
21. (a) Uzbay, T.; Yesilyurt, Ö.; Celik, T.; Ergün, H.; Isimer, A. Behav. Brain Res. 2000,
107, 153; (b) Gardini, G.; Cabella, C.; Cravanzola, C.; Vargiu, C.; Belliardo, S.;
Testore, G.; Solinas, S. P.; Toninello, A.; Grillo, M. A.; Colombatto, S. J. Hepatol.
2001, 35, 482; (c) Abe, K.; Abe, Y.; Saito, H. Brain Res. 2003, 990, 165; (d)
Gardini, G.; Cravanzola, C.; Autelli, R.; Testore, G.; Cesa, R.; Morando, L.; Solinas,
S. P.; Muzio, G.; Grillo, M. A.; Colombatto, S. J. Hepatol. 2003, 39, 793; (e)
Mayeur, C.; Veuillet, G.; Michaud, M.; Raul, F.; Blottiere, H. M.; Blachier, F.
Biochim. Biophys. Acta 2005, 1745, 111.
This research was supported in part by the Polish Ministry of
Science and Higher Education, Poland (Grant No. 405 041 32/
2806) and by Dr. Włodzimierz Zgoda, Chemical Research Consult-
´
ing & Production, Gdansk, Poland.
Supplementary data
22. Treder, A. P.; Walkowiak, A.; Zgoda, W.; Andruszkiewicz, R. Synthesis 2005, 14,
2281.
23. Borch, R. F.; Hassid, A. I. J. Org. Chem. 1972, 37, 1673.
Supplementary data associated with this article can be found, in
24. (a) Cordi, A. A.; Lacoste, J.-M.; Descombes, J.-J.; Courchey, Ch.; Vanhoutte, P. M.;
Laubie, M.; Verbeuren, J. J. Med. Chem. 1995, 38, 4056; (b) Cordi, A. A.; Berque-
Bestel, I.; Persigand, T.; Lacoste, J. M.; Newman-Tancredi, A.; Audinot, V.;
Millan, M. J. J. Med. Chem. 2001, 44, 787.
25. (a) Martin, P. K.; Matthews, H. R.; Rapoport, H.; Thyagarajan, G. J. Org. Chem.
1968, 3758; (b) Gust, R.; Keilitz, R.; Schmidt, K.; Von Rauch, M. J. Med. Chem.
2002, 45, 3356.
26. Defacqz, N.; Tran-Trie, V.; Cordi, A.; Marchand-Brynaert, J. Tetrahedron Lett.
2003, 44, 9111.
27. Weinhardt, K.; Beard, C. C.; Dvorak, H.; Marx, M.; Patterson, J.; Roszkowski, A.;
Schuler, M.; Unger, S. H.; Wagner, P. J.; Wallach, M. B. J. Med. Chem. 1984, 27,
616.
References and notes
1. (a) Farsang, C.; Kapsoci, J. Brain Res. Bull. 1999, 49, 317; (b) Szabo, B. Pharmacol.
Ther. 2002, 93, 1; (c) Head, G. A.; Mayorov, D. N. Cardiovasc. Hematol. Agents
Med. Chem. 2006, 4, 17; (d) Nikolic, K.; Filipic, S.; Agbaba, D. Bioorg. Med. Chem.
2008, 16, 7134.
2. Parker, Ch. A.; Anderson, N. J.; Robinson, E. S. J.; Price, R.; Tyacke, R. J.;
Husbands, S. M.; Dillon, M. P.; Eglen, R. M.; Hudson, A. L.; Nutt, D. J.; Crump, M.
P.; Crosby, J. Biochemistry 2004, 43, 16385.
3. Prell, G. D.; Martinelli, G. P.; Holstein, G. R.; Martulic´-Adamic´, J.; Watanabe, K.
A.; Chan, S. L. F.; Morgan, N. G.; Haxhiu, M. A.; Ernsberger, P. Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 2004, 101, 13677.
4. (a) Grillo, M. A.; Colombatto, S. Amino Acids 2004, 26, 3; (b) Medina, M. Á.;
Urdiales, J. L.; Rodrigues-Caso, C.; Ramirez, F. J.; Sánchez-Jiménez, F. Crit. Rev.
Biochem. Mol. Biol. 2003, 38, 23.
5. Li, G.; Regunathan, S.; Barrow, C. J.; Eshraghi, J.; Cooper, R.; Reis, D. J. Science
1994, 263, 966.
6. Raasch, W.; Regunathan, S.; Li, G.; Reis, D. J. Life Sci. 1995, 56, 2319.
7. Reis, D. J.; Regunathan, S. J. Autonom. Nerv. Syst. 1998, 72, 80.
8. Reis, D. J.; Regunathan, S. TiPS 2000, 21, 187.
9. Kolesnikov, Y.; Jain, S.; Pasternak, G. W. Eur. J. Pharmacol. 1996, 296, 17.
10. Santos, A. R. S.; Gadotti, V. M.; Oliveira, G. L.; Tibola, D.; Paszcuk, A. F.; Neto, A.;
Spindola, H. M.; Souza, M. M.; Rodriguez, A. L. S.; Calixto, J. B.
Neuropharmacology 2005, 48, 1021.
28. Hsu, F.-L.; Hamada, A.; Booher, M. E.; Fuder, H.; Patil, P. N.; Miller, D. D. J. Med.
Chem. 1980, 23, 1232.
29. Miller, D. D.; Hamada, A.; Craig, E. C.; Christoph, G. G.; Gallucci, J. C.; Rice, P. J.;
Banning, J. W.; Patil, P. N. J. Med. Chem. 1983, 26, 957.
30. Miller, D. D.; Hsu, F.-L.; Ruffolo, R. R.; Patil, P. N. J. Med. Chem. 1976, 19, 1382.
31. Mitchel, J. M.; Finney, N. S. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8431.
32. Sa˛czewski, F.; Kornicka, A.; Rybczyn´ ska, A.; Hudson, A. L.; Miao, S. S.; Gdaniec,
M.; Boblewski, K.; Lehmann, A. J. Med. Chem. 2008, 51, 3599.
33. (a) Chapleo, Ch. B.; Myers, P. L.; Butler, R. C. M.; Doxey, J. C.; Roach, A. G.; Smith,
C. F. C. J. Med. Chem. 1983, 26, 823; (b) Stillings, M. R.; Chapleo, Ch. B.; Butler, R.
C. M.; Davis, J. A.; England, C. D.; Myers, M.; Myers, P. L.; Tweddle, N.;
Welbourn, A. P.; Doxey, J. C.; Smith, C. F. C. J. Med. Chem. 1985, 28, 1054; (c)
Pigini, M.; Bousquet, P.; Carotti, A.; Dontenwill, M.; Giannella, M.; Mariconi, R.;
Piergentili, A.; Quaglia, W.; Tayebati, S. K.; Brasili, L. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5,
833.
34. [4(5)S]-2-amino-4(5)-(2-aminoethyl)imidazoline dihydrobromide (2a): Mp 175–
177 °C: 1H NMR (200 MHz DMSO-d6): 1.65–2.10 (m, 2H, CHCH2CH2), 2.65–3.00
(m, 2H, CH2CH2NH), 3.21 (dd, J1 = 6.6, J2 = 9.5, 1H, HNCH2CH), 3.65 (t, J = 9.5,
1H, HNCH2CH), 3.85–4.20 (br s, 3H, CH2CH(NH)CH2, NH), 7.78 (s, 1H, NH),
7.85–8.10 (br s, 3H, NH3þ), 8.25 (s, 1H, NH). 13C NMR (200 MHz, MeOD): 34.1,
37.6, 49.5, 54.5, 161.3. MSFAB MH+ 129 (Calcd for C5H12N4 M = 128.2).
11. Wang, W.-P.; Iyo, A.-H.; Miguel-Hidalgo, J.; Regunathan, S.; Zhu, M. Y. Brain Res.
2006, 1084, 210.
12. Zhu, M. Y.; Piletz, J. E.; Halaris, A.; Regunathan, S. Cell. Mol. Neurobiol. 2003, 23, 865.
13. (a) Galea, E.; Regunathan, S.; Euliopoulos, V.; Feinstein, D. L.; Reis, D. L. Biochem.
J. 1996, 316, 247; (b) Abe, K.; Abe, Y.; Saito, H. Brain Res. 2000, 847, 141; (c)
Babál, P.; Ruchko, M.; Campbell, C. C.; Gilmour, S. P.; Mitchell, J. L.; Olson, J. W.;
Gillespie, M. N. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 372; (d) Dudkowska, M.; Lai,