Oxidation of methylpiperidine derivatives with regard to chirality

Article abstract of DOI:10.1515/znb-2007-1208

When 2-(2-methyl-1-piperidinyl)ethanol derivatives 3a and 3b were dehydrogenated with Hg(II)-EDTA, an iminium function involving the tertiary a-carbon atom of the piperidine ring is formed regioselectively. Cyclization of these intermediates yielded diastereomeric mixtures of oxazolidines 7a and 7b, in solutions of which hydroxy-enamine species 8a/9a and 8b/9b, respectively, could be detected by NMR spectroscopy. A hydroxy-enamine derived from 7a could be trapped by cycloaddition to tetrazine 10. Protonation of the oxazolidines generated the iminium salts 6a/6b·X with loss of a chirality center. For prevention of different directions of ring dehydrogenation in the 2-(3-methyl-1-piperidinyl)ethanol compounds, the 6-position was blocked with two methyl groups. With amino alcohol 17, the isolation of one of the racemates in pure form was achieved, which by dehydrogenation produced a diastereoisomeric lactam mixture 18, as shown by NMR spectroscopy. Reaction of 2-(4-methyl-1-piperidinyl)ethanol 19 with Hg(II)-EDTA gave rise to a diastereomeric lactam mixture 21 in the ratio 60:40. From enantiomerically pure phenyloxiranes, the amino alcohols R(-)-19 and S(+)-19 became available. Their dehydrogenation under standardized conditions always showed a spreading range of isomeric lactams, which could not be separated.

Full text of DOI:10.1515/znb-2007-1208

Oxidation von Methylpiperidin-Derivaten unter Berücksichtigung der
Chiralität
Oxidation of Methylpiperidine Derivatives with Regard to Chirality
Hans Möhrle und Thomas Berkenkemper
Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Heinrich-Heine-Universität,
Universitätsstr. 1, D-40225 Düsseldorf, Germany
Reprint requests to Prof. Dr. H. Möhrle. E-mail: h.moehrle@uni-duesseldorf.de
Z. Naturforsch. 2007, 62b, 1514 – 1524; received August 20, 2007
When 2-(2-methyl-1-piperidinyl)ethanol derivatives 3a and 3b were dehydrogenated with Hg(II)-
EDTA, an iminium function involving the tertiary α-carbon atom of the piperidine ring is formed
regioselectively. Cyclization of these intermediates yielded diastereomeric mixtures of oxazolidines
7a and 7b, in solutions of which hydroxy-enamine species 8a/9a and 8b/9b, respectively, could be
detected by NMR spectroscopy. A hydroxy-enamine derived from 7a could be trapped by cycloaddi-
tion to tetrazine 10. Protonation of the oxazolidines generated the iminium salts 6a/6b·X with loss of
a chirality center. For prevention of different directions of ring dehydrogenation in the 2-(3-methyl-
1-piperidinyl)ethanol compounds, the 6-position was blocked with two methyl groups. With amino
alcohol 17, the isolation of one of the racemates in pure form was achieved, which by dehydrogena-
tion produced a diastereoisomeric lactam mixture 18, as shown by NMR spectroscopy. Reaction of
2-(4-methyl-1-piperidinyl)ethanol 19 with Hg(II)-EDTA gave rise to a diastereomeric lactam mix-
ture 21 in the ratio 60 : 40. From enantiomerically pure phenyloxiranes, the amino alcohols R(–)-19
and S(+)-19 became available. Their dehydrogenation under standardized conditions always showed
a spreading range of isomeric lactams, which could not be separated.
Key words: Hg(II)-induced Dehydrogenation, Methylpiperidine, Oxazolidine
Einleitung
Ergebnisse und Diskussion
Bei 2-Piperidinoethanol-Derivaten vom Typ A
(Schema 1) wurde bei der Oxidation mit Queck-
silber(II)-ethylendiamintetraacetat (Hg(II)-EDTA) [1]
eine zweifache Dehydrierung unter Bildung der Oxa-
zoliniumverbindung D festgestellt und als Endprodukt
das Lactam E erhalten. Die Ringöffnung in D erfolg-
te durch nucleophilen Angriff von Wasser ausschließ-
lich an der Iminium-Funktion. Dies konnte durch Ein-
satz von enantiomerenreinen Aminoalkoholen A nach-
gewiesen werden [2], bei denen nach der Dehydrierung
die ursprüngliche Konfiguration des chiralen Zentrums
in A im Lactam E erhalten blieb.
Andererseits war aber bislang ungeklärt, ob bei ei-
ner weiteren Substitution R1 im Piperidinring mit der
Folge eines zusätzlichen chiralen Zentrums im Edukt
F dieses bei der Dehydrierung erhalten bleibt oder
nicht. Deshalb sollten die entsprechenden 2-(2-, 3-
und 4-Methylpiperidino)ethanol-DerivateF untersucht
werden.
Die Darstellung von Aminoalkoholen durch Amino-
lyse von Phenyloxiran (1) mit sekundären cyclischen
Aminen ohne Ringsubstitution [3] führt zu Gemischen
von stellungsisomeren Aminoalkoholen, wobei über-
wiegend die 1-Phenyl-2-aminoethanol-Derivate resul-
tieren, während die 2-Phenyl-Isomeren nur in unter-
geordnetem Maße entstehen [4, 5]. So gelingt es oft,
bei festen Reaktionsprodukten die Hauptkomponente
durch wiederholte Umkristallisation rein zu erhalten.
Bei der Umsetzung von 1 mit substituierten Aminen,
die ein chirales C-Atom besitzen, sind aber diastereo-
mere Stellungsisomere zu erwarten (Schema 2). Aus
2-Methylpiperidin (2) entstanden so die Diastereome-
renpaare 3a und 3b, wobei nach der HPLC-Analyse
3a zu ungefähr 95 % vorliegt aber nur als ein Peak
auftritt, die Diastereomerie jedoch durch das NMR-
Spektrum eindeutig belegt wurde. Die diastereome-
ren Racemate 3b werden durch zwei Peaks mit ei-
ner Intensität von ca. 5 % repräsentiert. Der Nach-
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1515
Schema 1.
weis hierfür wurde durch die Darstellung von 3b aus
α-Chlorphenylessigsäureethylester (4) über den basi-
schen Ester 5 und anschließende Reduktion erbracht.
Die Hg(II)-EDTA-Dehydrierungvon 3a, b führte zu
den Iminiumverbindungen 6a, b, die als Perchlorate
6a, b·ClO4 isoliert werden konnten (Schema 3).
Nach der Dehydrierung von 3a konnte direkt aus
dem Ansatz nach Alkalisierung und Extraktion mit
Chloroform ein gelbes Öl erhalten werden, das wie-
derholt im Kugelrohr destilliert wurde, bis es völ-
lig farblos war. Nach dem Aufbewahren im Eisfach
erfolgte nach mehreren Tagen Kristallisation zu ei-
nem weißen Feststoff, der spektroskopisch als Oxa-
zolidin 7a erkannt werden konnte, nachdem bislang
eine Hydroxy-Enamin-Struktur 8a [6] angenommen
worden war. Im NMR-Spektrum in CDCl3 waren
zwei diastereomere Formen von 7a auszumachen, wo-
bei u. a. für die Methylgruppe zwei getrennte Signa-
le bei δ = 1.39/1.42 ppm auftraten. Nach Zugabe von
CF3COOD entstand hieraus unter gleichzeitiger Ver-
schiebung zu tieferem Feld ein einheitliches Signal bei
δ = 2.42 ppm, und in gleicher Weise vereinfachten sich
die übrigen Signale beim Übergang der diastereome-
ren Spezies 7a zur racemischen Iminiumverbindung
6a. Wurde indessen 7a in [D4]-Methanol-Lösung ver-
Schema 2.
minderung der Intensität für die Signale der Methyl-
gruppe und der im Piperidinring hierzu benachbarten
β-Methylengruppe um ca. 30 % beobachtet werden.
Nach 12 Stunden war der Austausch der fünf Proto-
nen nahezu vollständig. Dieses Phänomen ist nur über
die Enaminformen 8a und 9a zu erklären.
Hierfür sprach auch die Umsetzung von 7a mit 3,6-
messen, so konnte bereits nach 20 Minuten eine Ver- Diphenyl-1,2,4,5-tetrazin (10) [7] in Methylenchlorid
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1516
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Schema 4.
eines Chiralitätzentrums die Iminiumform 6b. Durch
Austauschversuche mit [D4]-Methanol ließ sich NMR-
spektroskopisch eine Ring-Ketten-Isomerie [8] von 7b
über die Enamin-Formen8b und 9b nachweisen. Aller-
dings gelang es weder mit 10 noch mit Acetylendicar-
bonsäurediethylester [9] oder p-Nitrophenylazid [10],
aus 7b das Derivat eines Enamins zu isolieren.
Aufgrund des Verlustes eines Asymmetriezentrums
bei der Dehydrierung von 3a, b erweisen sich die-
se Substanzen für die Überprüfung einer Induktion
bei der geplanten Verwendung von chiralen Komplex-
bildnern bei der Quecksilber(II)-Dehydrierung als un-
brauchbar.
Bei der Untersuchung, ob entsprechende 3-
Methylpiperidin-Derivate dafür geeignet sind, ließ
die Hg(II)-EDTA-Dehydrierung von Typ G keine
einheitliche Dehydrierungsrichtung erwarten, da
sowohl in 2- als auch in 6-Position gleichermaßen
α-Methylengruppen angegriffen werden (Schema 4).
Dafür waren bereits Beispiele bekannt [11 – 13], so
dass mit einer Komplizierung der Verhältnisse zu rech-
nen war. Für übersichtlichere Bedingungen sollte des-
halb eine Modellsubstanz mit blockierter 6-Position
dargestellt werden, wofür die 6,6-Dimethylverbindung
17 angestrebt wurde.
Durch Druckhydrierungvon 2,5-Dimethylpyridinin
salzsaurer Lösung mit Rhodium/Kohle analog Freifel-
der et al. [14] war 2,5-Dimethylpiperidin (12) zugäng-
lich, das fast ausschließlich in der trans-Form vorlag.
Überraschenderweise konnte 12 jedoch mit Oxiran 1
nur in einer Ausbeute von weniger als 10% umge-
setzt werden, weshalb die Reaktion mit Phenacylchlo-
rid (13) über das Aminoketon 14 erfolgte, das bereits
Schema 3.
◦
bei 35 C über 24 Stunden, wonach in 25% Aus- als Diastereomerengemisch erhalten wurde. Die Re-
beute ein Diastereomerengemisch des Cycloadditions- duktion von 14 führte zu einem aus vier diastereo-
produkts 11a gewonnen wurde, das offensichtlich aus meren Racematen bestehenden Gemisch des Amino-
der Enaminform 8a resultierte.
alkohols 15, aus dem durch fraktionierte Kristallisa-
Das stellungsisomere Diastereomerengemisch 3b tion ein Racemat 15/1 in einer Ausbeute von 30 %
verhielt sich bei der Hg(II)-EDTA-Dehydrierung und einer Isomerenreinheit von etwa 95 % isoliert
gleichartig wie 3a. Bei Zugabe von Säure entstand aus werden konnte. Dieses wurde durch 2,2 Oxid.-Äquiv.
dem diastereomeren Oxazolidin 7b unter Aufhebung Hg(II)-EDTA in das Oxazolidin 16 übergeführt und
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1517
Schema 5.
anschließend durch Grignardierung [15] der Amino-
alkohol 17 in hoher Ausbeute erhalten (Schema 5).
Bei 17 handelte es sich um ein Racemat, das mit ei-
nem Anteil von etwa 5 % an diastereomerem Race-
mat verunreinigt war. Durch mehrfaches Umkristalli-
sieren konnte eine Reinheit von > 98 % erreicht wer-
den, was durch HPLC-Untersuchungen belegt wurde.
Die absolute Konfiguration konnte jedoch nicht ermit-
telt werden.
Die Dehydrierung von 17 mit 6 Oxid.-Äquiv.
Hg(II)-EDTA lieferte aus dem ammoniakalisierten An-
satz nach Extraktion mit Chloroform das Lactam 18
reproduzierbar in 67 % Ausbeute (Schema 6). Das 1H-
Schema 6.
NMR-Spektrum von 18 zeigte eindeutig, dass wäh-
rend der Dehydrierung von 17 eine Epimerisierung in
3-Stellung am Piperidinring stattgefunden hatte, denn
das Gemisch wies ein Diastereomerenverhältnis von
ungefähr 60 : 40 auf. Dies geht aus den beiden Dubletts
bei δ = 5.89/6.18 ppm hervor, die mit D2O austausch-
bar sind und somit eindeutig den Protonen der Hydro-
xylgruppen der beiden diastereomeren Formen von 18
zuzuordnen sind. Das Aufspaltungsmuster der alipha-
tischen Protonen lässt zwar auch den Schluss auf ein
Diastereomerengemisch zu, erlaubt aber keine quanti-
tative Aussage über die Isomerenverteilung.
phatischen Protonen machte deutlich, dass es sich hier
lediglich noch um ein Racemat handelt.
Das in geringerer Menge entstandene diastereomere
Lactam 18b konnte nur durch eine zweifache Säulen-
chromatographie und nachfolgende präparative Dünn-
schichtchromatographie in geringer Ausbeute und zu-
friedenstellender Reinheit isoliert werden.
Nach dieser Untersuchung kann kein Zweifel be-
stehen, dass auch bei der Hg(II)-EDTA-Dehydrierung
mit Nachbargruppenbeteiligung ein Substituent in 3-
Das im Überschuss auftretende Diastereomere des Stellung der cyclischen Aminkomponente einen Kon-
Lactams, als 18a bezeichnet, ließ sich aus dem Ge- figurationswechsel erfährt. Diese Inversion erfordert
misch mittels Ethanol/Ether aus- und umkristallisie- zwingend eine Enamin-Zwischenstufe im Verlauf der
1
ren. Das H-NMR-Spektrum von 18a wies nur eines Oxidationsreaktion, wobei sich das Diastereomeren-
der ursprünglichen beiden Dubletts der Hydroxylfunk- verhältnis entsprechend den Energieinhalten der Iso-
tionen auf. Die Vereinfachung der Liniensätze der ali- mere einstellen dürfte.
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Grundsätzlich könnte zwar 17 auch für Untersu- Entsprechend waren aus den enantiomerenreinen Phe-
chungen der Hg(II)-EDTA-Dehydrierung mit optisch nyloxiranen auch die Enantiomere von 19, nämlich
aktiven Komplexbildnern verwendet werden, aber für R(–)-19 und S(+)-19 zugänglich (Schema 7).
die Sicherung einer eventuellen Induktion wäre der
Einsatz der Enantiomere von 17 notwendig. Diese wa-
ren aber weder über die fraktionierte Kristallisation
diastereomerer Salze noch über eine stereospezifische
Synthese aus optisch aktivem 1 zugänglich.
Die Hg(II)-EDTA-Dehydrierung von 19 führt zum
Lactam 21, das durch gleichzeitige Bildung eines
Chiralitätszentrums in 4-Stellung des Piperidinres-
tes erwartungsgemäß als Diastereomerengemisch vor-
liegt, wobei aus dem NMR-Spektrum ein ungefähres
Isomeren-Verhältnis von 60 : 40 entnommen werden
konnte.
2-(4-Methylpiperidino)-1-phenylethanol
Die Oxidation der reinen enantiomeren Aminoalko-
hole R(–)-19 und S(+)-19 zeigte bei mehrfacher Wie-
derholung der standardisierten Reaktionsansätze unter
gleichen Bedingungen für die jeweils gewonnenen dia-
stereomeren Lactamgemische eine Streuung der Werte
der optischen Drehung, für (R,S1)-21/(R,R1)-21 zwi-
schen [α] = +4.1◦ und [α] = −3.8◦, respektive für
(S,S1)-21/(S,R1)-21 zwischen [α] = −5.7◦ und [α] =
+2.1◦, so dass keine reproduzierbaren Isomerenver-
hältnisse erreicht werden konnten. Da sich jeweils die
beiden diastereomeren Lactame nicht durch fraktio-
nierte Kristallisation trennen ließen, war auch keine
Aussage über ihre Drehwerte möglich. Eine Separie-
rung der Isomere war weder dünnschichtchromatogra-
phisch noch über HPLC zu erreichen. Eine weitere Un-
tersuchung dieser Spezies schien deshalb erst nach der
Synthese von chiralen Komplexbildnern zur Dehydrie-
rung erfolgversprechend.
Die Aminolyse von Oxiran 1 mit 4-Methylpiperidin
ergab die stellungsisomeren Aminoalkohole 19 und 20
im Verhältnis 81 : 19. Durch wiederholtes Umkristal-
lisieren aus Ethanol/Ether ließ sich 19 rein gewinnen.
NMR-spektroskopische Untersuchungen an Amino-
alkoholen mit 4-Methylpiperidino-Substituent
Das NMR-Spektrum von 19 in CDCl3 zeigte nicht
das übliche Signal für die beiden equatorialen 2/6-
Piperidin-Protonen [16] und ein Signal bei höherem
Feld für die beiden axialen 2/6-Piperidin-Protonen
(Abb. 1), sondern eine zusätzliche Aufspaltung der Si-
gnale, wobei die equatorialen Protonen bei δ = 2.8
und 3.1 ppm deutlich getrennt sichtbar sind, während
die axialen teilweise durch die Signale der exocycli-
schen Methylengruppe überlagert werden. Eine der-
artige Diskriminierung ist nur zu erklären, wenn so-
wohl der Stickstoff in seiner Inversion als auch der
Piperidinring in der Konformationsänderung behindert
sind, und gleichzeitig ein weiterer Faktor bewirkt, dass
Abb. 1. Amino-
alkohole 19, 22
und 23.
Schema 7.
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1519
die beiden Methylengruppen in 2- und 6-Stellung ma- Oxid.-Äquiv. (entspr. der vierfach molaren Menge an Oxi-
dationsmittel bezogen auf das zu dehydrierende Amin) be-
rechnete Menge an gelbem HgO und Dinatriumethylendi-
amintetraacetat-Dihydrat wird in 20 mL H2O bei Raumtem-
peratur bis zur Lösung gerührt und dann im siedenden Was-
serbad erwärmt. Hierauf wird die angegebene Menge Edukt
der mit N2 begasten Hg(II)-EDTA-Lösung hinzugefügt und
1 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird der Ansatz heiß fil-
triert und der Rückstand mit H2O, EtOH und CH2Cl2 ge-
waschen. Das abgeschiedene Quecksilber wird gravimetrisch
bestimmt. Die organischen Lösungsmittel werden i. Vak. ent-
fernt. Nach dem Alkalisieren mit konz. NH3-Lösung erfolgt
erschöpfende Extraktion mit CH2Cl2. Die organische Pha-
se wird über Na2SO4 getrocknet, i. Vak. eingeengt und der
Rückstand wie angegeben aufgearbeitet.
gnetisch nicht äquivalent sind. Eine Wasserstoffbrücke
der Ethanolgruppe zum Piperidin-Stickstoff kann eine
derartige Einschränkung der Beweglichkeit bewirken.
Beide Substituenten des Piperidinrings werden hierbei
equatorial angeordnet sein und der Fünfring steht senk-
recht zum Sechsring. Diese Annahme konnte durch
ein NMR-Spektrum von 19 in [D6]-DMSO [17] wahr-
scheinlich gemacht werden, denn die intramolekula-
re Wasserstoffbrücke wird durch dieses Lösungsmit-
tel unter Ausbildung intermolekularer Bindungen mit
dem Solvens gebrochen [18]. Dadurch weisen nun-
mehr sowohl die axialen als auch die äquatorialen Pro-
tonen jeweils ein gemeinsames Signal auf.
Die Klärung der Frage, ob während der Fixierung
des Piperidinrings, die die Ursache für die unterschied-
liche chemische Verschiebung der Protonen der beiden
α-Ring-Methylengruppenist, das Asymmetriezentrum
verantwortlich ist oder ob ein Anisotropie-Einfluss des
Phenylrings vorliegt, kann mittels der Vergleichssub-
stanzen 22 und 23 erfolgen (Abb. 1). Der Aminoalko-
hol 22 mit einem Asymmetriezentrum zeigte tatsäch-
lich ein analoges Verhalten wie 19 in CDCl3 und [D6]-
DMSO, während erwartungsgemäß der achirale Ami-
noalkohol 23 bereits in CDCl3 nur die beiden Signale
für die gemeinsamen enantiotopen Gruppen aufwies.
2-(2-Methylpiperidino)-1-phenylethanol (3a)
Aus 2.00 g (16.6 mmol) Phenyloxiran (1) und 4.95 g
(50 mmol) 2-Methylpiperidin (2) analog [2, 3]. Nach wieder-
holtem Umkristallisieren aus Ethanol weiße Kristalle. Ausb.
2.50 g (69 %). Schmp. 62 ◦C. – IR (KBr): ν = 3150 br cm−1
(OH). – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 1.06/1.08 (2d, 3J1 =
6.6 Hz, 3J2 = 6.1 Hz, 3 H, CH3), 1.15 – 1.90 (m, 6 H, 3ꢀ–5ꢀ-
H2), 1.95 – 3.25 (m, 5 H, 2ꢀ-H, 6ꢀ-H2, 2-H2; AB-Teil über-
lagert), 4.25 (ꢀsꢀ br, 1 H, OH), 4.56 (dd) überlagert von 4.67
3
3
(dd, JXA = 3.7 Hz, JXB = 10.5 Hz, zusammen 1 H, 1-H;
X von ABX), 7.33 (ꢀsꢀ, 5 H, aromat. H). Die zusätzlichen Si-
gnale weisen auf 15 % bis 20 % des Diastereomers hin. – MS
◦
(EI, 50 C): m/z ( %) = 219 (0.5) [M]+, 201 (2), 112 (100),
Experimenteller Teil
98 (3), 77 (10), 55 (13), 44 (19). – C14H21NO (219.2): ber.
C 76.67, H 9.65, N 6.39; gef. C 76.83, H 9.75, N 6.31.
HPLC des Rohprodukts bezüglich der Stellungsisome-
re 3a und 3b als Diastereomerengemische: Säule: Hyper-
sil ODS 5 µm (Knauer), 250 · 4 mm. Fließmittel: Ammo-
niak/MeOH/Triethylamin/H2O (0.3 : 83.7 : 0.1 : 15.9). Fluss:
1 mL min−1. Rt = 6.16 min (3a); Rt = 4.92 min und Rt =
5.28 min (3b).
Schmelzpunkte (unkorr.): Linström-Block.
– CHN-
Analysen: Analysator 2400 Perkin-Elmer. IR: Perkin-Elmer
177. MS: Finnigan 3500, Ionisationsenergie 70 eV. 1H-
NMR: Hitachi/Perkin-Elmer R-24B, Varian FT-80A (TMS
als interner Standard, δ-Skala in ppm). 13C-NMR: Varian
FT-80A. Optische Drehung: Perkin-Elmer 241 MC Polari-
meter; Drehwerte beziehen sich – falls nichts anderes ver-
merkt – auf Hg-Licht (λ = 578 nm) und eine Messtem-
peratur von 20 ◦C. DC: DC-Alufolien Kieselgel 60 F254
(Merck 5554). Detektion: a) UV-Löschung bei 254 nm,
b) Dragendorff-Reagenz, Nachsprühen mit 10 % Schwefel-
säure. SC: Kieselgel 60 Merck, Korngröße 0.063 – 0.2 mm.
HPLC: Chromatographie 1) Pumpe: Gilson Abimed Mo-
del 303; Manometric Module: Gilson Model 802; UV-
Detektor: Kratos SF 369Z [247 nm]; Integrator: Shimadzu
C-R3A Chromatopac; 2) Hewlett-Packard 1084B; 3) Hew-
lett Packard 1084B; Waters 990 Photodioden-Array Detek-
tor. Für weitere exp. Angaben, insbesondere spektroskopi-
sche Daten vgl. [19].
2-(2-Methylpiperidino)-2-phenylessigsäureethylester (5)
19.8 (0.1 mol) 2-Chlor-2-phenylessigsäureethylester (4)
werden mit 0.3 mol 2-Methylpiperidin (2) 1 h unter Rühren
und Rückfluss erhitzt, anschließend abgekühlt und die feste
Masse in 20 mL EtOH gelöst. Nach Alkalisieren mit konz.
Ammoniak erfolgt erschöpfende Extraktion mit CH2Cl2.
Nach Vereinigung der organischen Phasen und Trocknung
über Na2SO4 wird das Lösungsmittel entfernt und der Rück-
stand i. Vak. fraktioniert destilliert. Farbloses, hygroskopi-
◦
sches Öl. Ausb. 22.2 g (85 %). Sdp. 114 C/0.13 mbar. –
IR (Film): ν = 1735 cm−1 (C=O). – 1H-NMR (60 MHz,
CDCl3): δ = 0.90 – 1.90 (m, 12 H, 2ꢀ-Me, OCH2-Me, 3ꢀ–5ꢀ-
Hg(II)-EDTA-Dehydrierung (Allgemeine Vorschrift 1)
Sofern nichts anderes angegeben, wird unter Standard- H2), 2.10 – 3.00 (m, 3 H, 6ꢀ-H2, 2ꢀ-H), 3.90 – 4.38 (2q, 2 H,
bedingungen, modifiziert nach [20], verfahren: Die für 8 OCH2 [Diastereomere]), 4.39/4.78 (2s, 1 H, 2-H [Diastereo-
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1520
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mere]), 7.15 – 7.48 (m, 5 H, aromat. H). – MS (EI, 35 ◦C): m/z 5 H, aromat. H); Diastereomeren-Verhältnis ca. 60 : 40. Bei
(%) = 261 (1) [M]+, 246 (3), 188 (100), 174 (17), 99 (14), Zusatz von CF3COOD entsteht das Spektrum von 6a. – 1H-
91 (43), 79 (19), 77 (11), 55 (64). – C16H23NO2 · 0.1 H2O NMR (80 MHz, CD3OD): δ = 1.36 (s, 1.8 H, CH3), 1.41
(263.2): ber. C 73.02, H 8.89, N 5.32; gef. C 72.95, H 8.74, (s, 1.2 H, CH3), 1.44 – 1.72 (ꢀsꢀ, 6 H, 6–8-H2), 2.69 – 3.75
N 5.38.
(m, 4 H, 3-H2, 5-H2), 5.02 – 5.35 (m, 1 H, 2-H), 7.35 (ꢀsꢀ,
5 H, aromat. H); die Integration von 8-H2 und CH3 ist
nach 20 min bereits um ca. 30 % verringert und nach 12 h
hat ein vollständiger Austausch gegen Deuterium stattgefun-
2-(2-Methylpiperidino)-2-phenylethanol (3b)
◦
den. – MS (EI, 30 C): m/z (%) = 217 (21) [M]+, 202 (35),
10.0 g (38.3 mmol) 5 werden mit 5.8 g Lithiumalumi-
niumhydrid in 200 mL absol. Ether umgesetzt. Nach übli-
cher Aufarbeitung resultiert ein farbloses Öl. Ausb. 7.4 g
(88 %). Sdp. 136 ◦C/1.2 mbar. – IR (Film): ν = 3420 br cm−1
(OH). – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 0.98/1.29 (2d, 3J =
6.6 Hz / 3J = 6.1, 3 H, 2ꢀ-Me [Diastereomere]), 1.40 – 1.90
(m, 6 H, 3ꢀ–5ꢀ-H2), 2.25 – 3.20 (m, 4 H, OH, 6ꢀ-H2, 2ꢀ-H),
3.50 – 4.28 (m, 3 H, 1-H2, 2-H), 7.31 (ꢀsꢀ, 5 H, aromat. H). –
147 (18), 110 (84), 104 (79), 91 (46), 83 (35), 77 (62), 56
(100). – C14H19NO (217.2): ber. C 77.38, H 8.81, N 6.45;
gef. C 77.04, H 8.89, N 6.51.
1,4-Diphenyl-5-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-4a-methyl-
4a,5,6,7,8,8a-hexahydropyrido[2,3-d]pyridazin (11a)
MS (EI, 40 C): m/z (%) = 219 (0.5) [M]+, 204 (1), 202
(1), 188 (100), 174 (7), 98 (9), 91 (76), 84 (35), 77 (23), 55 3,6-Diphenyl-1,2,4,5-tetrazin (10) analog [7] 24 h in 30 mL
(49). – C14H21NO (219.2): ber. C 75.77, H 9.65, N 6.39; gef. absol. CH2Cl2 bei 40 C gerührt. Das Cycloadditionspro-
0.50 g (2.3 mmol) 7a werden mit 0.54 g (2.3 mmol)
◦
◦
C 75.59, H 9.54, N 6.31.
dukt 11a wird durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt.
Gelbe Kristalle aus CH2Cl2. Ausb. 0.24 g (25 %). Schmp.
191 ◦C. – IR (KBr): ν = 3400 (OH) cm−1. – 1H-NMR
(60 MHz, CDCl3): δ = 1.10 – 1.90 (m, 7 H, 7-H2, 8-H2,
CH3), 2.30 – 3.10 (m, 5 H, 8a-H, 1ꢀ-H2, 6-H2), 3.50 – 3.80
(br, 1 H, OH), 4.45 – 4.90 (m, 1 H, 2ꢀ-H), 7.30 – 8.10 (m,
15 H, aromat. H). – MS (EI, 160 ◦C): m/z (%) = 317
(0.5) [M]+, 217 (7), 199 (6), 110 (100), 91 (9), 77 (20). –
C28H29N3O (423.6): ber. C 79.39, H 6.90, N 9.92; gef.
C 79.57, H 6.91, N 9.99.
1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-2-methyl-3,4,5,6-
tetrahydropyridinium-perchlorat (6a·ClO4)
Nach AV 1, jedoch mit 2.2 Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA,
wird 1.00 g (4.9 mmol) 3a in 40 mL H2O dehydriert. Nach
erschöpfender Extraktion mit CH2Cl2 und Trocknung wird
das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit wässri-
ger Perchlorsäure versetzt. Aus Ethanol◦/Ether: Weiße Kris-
talle. Ausb. 1.16 g (80 %). Schmp. 106 C. – IR (KBr): ν =
3470 (OH), 1660 (+N=C) cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, [D6]-
DMSO): δ = 1.55 – 2.05 (m, 4 H, 4-H2, 5-H2), 2.46 (s, 3 H,
CH3, überlagert durch DMSO), 2.80 – 3.05 (m, 2 H, 3-H2),
3.70 – 4.70 (m, 5 H, 6-H2, 1ꢀ-H2 (AB überlagert), OH), 5.10
1-(2-Hydroxy-1-phenylethyl)-2-methyl-3,4,5,6-
tetrahydropyridinium-perchlorat (6b · ClO4)
Nach AV 1, jedoch mit 2.2 Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA,
(dd, 3JX,A = 4 Hz, 3JX,B = 8.9 Hz, 1 H, 2ꢀ-H [X von ABX]), wird 1.00 g (4.9 mmol) 3b in 40 mL H2O dehydriert und
7.25 – 7.50 (m, 5 H, aromat. H). – MS (EI, 195 ◦C): m/z (%) = wie bei Darstellung von 6a · ClO4 aufgearbeitet. Weiße Kris-
217 (2) [M–1]+, 202 (9), 112 (21), 111 (14), 98 (17), 84 talle aus Ethanol/Ether. Ausb. 1.20 g (83 %). Schmp. 177 –
−
(100), 77 (9). – C14H20NO+ ClO4 (317.7): ber. C 52.92, 178 ◦C. – IR (KBr): ν = 3440 (OH), 1650 (+N=C) cm−1. –
H 6.34, N 4.41; gef. C 53.09, H 6.43, N 4.60.
1H-NMR (80 MHz, [D6]-DMSO): δ = 1.70 (ꢀsꢀ, 4 H, 4-H2,
5-H2), 2.66 (s, 3 H, CH3), 2.90 – 3.25 (m, 2 H, 3-H2), 3.40 –
3
4.67 (m, 5 H, 2ꢀ-H2, 6-H2, OH), 5.83 (dd, JX,A = 5.3 Hz,
8a-Methyl-2-phenylperhydrooxazolo[3,2-a]pyridin (7a)
3JX,B = 8.9 Hz, 1 H, 1ꢀ-H; X von ABX), 7.45 (ꢀsꢀ, 5 H, aro-
◦
mat. H). – MS (EI, 200 C): m/z (%) = 217 (20) [M–1]+,
A) Nach AV 1, jedoch mit 2.2 Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA,
wird 1.00 g (4.9 mmol) 3a in 40 mL H2O dehydriert. Nach
erschöpfender Extraktion mit CH2Cl2 und Trocknung wird
das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Kugelrohr
202 (79), 104 (91)−, 98 (17), 91 (100), 77 (39), 56 (37). –
C14H20NO+ ClO4 (317.7): ber. C 52.92, H 6.34, N 4.41;
gef. C 52.71, H 6.49, N 4.40.
◦
i. Vak. bei 160 C/0.07 mbar destilliert. Im Kühlschrank er-
starrt die Flüssigkeit. Weiße Kristalle. Ausb. 0.82 g (82 %).
8a-Methyl-3-phenylperhydrooxazolo[3,2-a]pyridin (7b)
B) Aus einer ammoniakalischen Lösung von 6a · ClO4 durch
◦
1
erschöpfende Extraktion mit CH2Cl2. Schmp. 34 C. – H-
A) Nach AV 1, jedoch mit 2.2 Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA,
NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 1.39 (s, 1.8 H, CH3), 1.42 wird 1.00 g (4.9 mmol) 3b in 40 mL H2O dehydriert.
(s, 1.2 H, CH3), 1.46 – 2.08 (m, 6 H, 6–8-H2), 2.70 – 3.70 Nach erschöpfender Extraktion mit CH2Cl2 und Trocknung
3
(m, 4 H, 3-H2, 5-H2; AB überlagert), 5.17 (ꢀddꢀ, JX,A
=
wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Ku-
7.2 Hz, Jꢀ = 16.1 Hz, 1 H, 2-H; X von ABX), 7.32 (ꢀsꢀ, gelrohr i. Vak. bei 160 ◦C/0.07 mbar destilliert. Farblose
ꢀ
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H. Möhrle – T. Berkenkemper · Oxidation von Methylpiperidin-Derivaten unter Berücksichtigung der Chiralität
Flüssigkeit. Ausb. 0.84 g (84 %). B) Aus einer ammoniakal-
ischen Lösung von 6b · ClO4 durch erschöpfende Extrak- C 67.02, H 8.32, N 5.04.
1521
C
15H21NO · HCl (267.8): ber. C 67.28, H 8.28, N 5.23; gef.
tion mit CH2Cl2. Sdp. 160 ◦C/0.07 mbar (Kugelrohr). –
1H-NMR (80 MHz, CDCl3) [Diastereomere]: δ = 1.00 –
2.05 (m, 6 H, 6–8-H2), überlagert: 1.20 (s, 0.6 H, CH3),
1.47 (s, 2.4 H, CH3), 2.45 – 3.05 (m, 2 H, 5-H2), 3.45 –
4.46 (m, 3 H, 2-H2 (überlagert), 3-H), 7.15 – 7.45 (m, 5 H,
aromat. H). – 1H-NMR (80 MHz, CD3OD) [Diastereome-
re]: δ = 1.00 – 2.10 (m, 6 H, 6–8-H2), überlagert: 1.22 (s,
0.6 H, CH3), 1.45 (s, 2.4 H, CH3), 2.30 – 2.95 (m, 2 H,
5-H2), 3.45 – 4.60 (m, 3 H, 2-H2 (überlagert), 3-H), 7.15 –
7.34 (ꢀsꢀ, 5 H, aromat. H); nach 24 h hat ein vollständiger
Austausch der Protonen der Methylgruppe und der Protonen
2-(2,5-Dimethylpiperidino)-1-phenylethanol (15)
A) Aus 5.00 g (41.7 mmol) 1 und 9.40 g (83.4 mmol) 12,
entsprechend Darstellung von 3a. Farbloses Öl. Ausb. 0.90 g
(9.5 %). Sdp. 149 ◦C/0.8 mbar. B) Aus 40.0 g (0.17 mol) 14,
13.0 g (0.34 mol) LiAlH4 und 1 L absol. Ether, entspre-
chend Darstellung von 3b aus 5. Farbloses Öl. Sdp. 149 C/
0.8 mbar.
Durch fraktionierte Kristallisation des öligen Diaste-
reomerengemischs kann ein Racemat 15/1 in ca. 95 %
Diastereomeren-Reinheit isoliert werden. Schmp. 85 ◦C. – IR
(KBr): ν = 3400 cm−1 (OH). – 1H-NMR (60 MHz, CDCl3):
δ = 0.85 (d, 3 H, 5ꢀ-CH3), 1.05 (d, 3 H, 2ꢀ-CH3), 1.10 – 1.85
(m, 5 H, 4ꢀ-H2, 3ꢀ-H2, 5ꢀ-H), 1.90 – 3.20 (m, 5 H, 6ꢀ-H2, 2ꢀ-
H, 2-H2[AB]), 4.10 (s, 1 H, OH), 4.65 (dd, 1 H, 1-H [X]),
7.28 (ꢀsꢀ, 5 H, aromat. H). – MS (EI, 90 ◦C): m/z (%) =
232 (0.5) [M–1]+, 215 (1), 200 (2), 126 (100), 77 (7), 56
(21). – C15H23NO (233.4): ber. C 77.14, H 9.93, N 6.00; gef.
C 77.24, H 10.02, N 6.04.
◦
◦
an C-8 gegen Deuterium stattgefunden. – MS (EI, 30 C):
m/z ( %) = 217 (22) [M]+, 202 (65), 147 (17), 104 (100),
98 (12), 91 (51), 84 (37), 77 (62), 56 (67). – C14H19NO
(217.2): ber. C 77.38, H 8.81, N 6.45; gef. C 77.68, H 9.01,
N 6.72.
2,5-Dimethylpiperidin (12)
45.0 g (0.42 mol) 2,5-Dimethylpyridin werden in 300 mL
Wasser gelöst, mit 56 mL konz. HCl versetzt und mit 7.0 g
(5 %) Rhodium auf Kohle analog [14] 20 h bei 4 bar H2 und
20 ◦C unter Schütteln hydriert. Nach Abfiltrieren des Kataly-
sators wird i. Vak. das Lösungsmittel entfernt, in 10 N NaOH
aufgenommen, das sich abscheidende Öl abgetrennt und im
2,5-Dimethyl-1-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-3,4,5,6-tetra-
hydropyridiniumperchlorat (16 · ClO4)
2.00 g (8.6 mmol) 15/1 werden nach AV 1, jedoch mit 2.2
Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA, in 40 mL H2O dehydriert und
Feinvakuum destilliert. Farbloses Öl. Ausb. 37.1 g (78 %). der Ansatz entsprechend der Darstellung von 6 · ClO4 auf-
Sdp. 138 – 140 ◦C. – IR (Film): ν = 3270 cm−1 (NH). – 1H-
gearbeitet. Weiße Kristalle◦aus Ethanol/Ether. Ausb. 2.20 g
NMR (60 MHz, CDCl3): δ = 0.70 – 1.35 (m, 7 H, 5-CH3, 2-
(77 %). Schmp. 114 – 115 C. – IR (KBr): ν = 3240 (OH),
CH3, 4-H), 1.35 – 1.95 (m, 5 H, NH, 4-H, 3-H2, 5-H), 2.00 – 1670 (+N=C) cm−1. – 1H-NMR (60 MHz, [D6]-DMSO):
◦
3.20 (m, 3 H, 6-H2, 2-H). – MS (EI, 25 C): m/z (%) = 113
(55) [M]+, 98 (7), 56 (100). – C7H15N (113.2): ber. C 56.18,
H 10.78, N 9.36; gef. C 55.93, H 10.75, N 9.21.
δ = 0.95 (d, 3 H, 5-CH3), 1.20 – 2.20 (m, 3 H, 4-H2, 5-H),
2.42 (s, 3 H, 2-CH3), 2.75 – 3.15 (m, 2 H, 3-H2), 3.20 – 4.30
(m, 4 H, 6-H2, 1ꢀ-H2 [AB]), 5.10 (dd, 1 H, 2ꢀ-H [X]), 5.40
(br, 1 H, OH), 7.38 (ꢀsꢀ, 5 H, aromat. H). – MS (EI, 230 ◦C):
m/z (%) = 231 (0.5) [M–1]+−, 213 (9), 198 (4), 105 (98), 77
(100). – C15H22NO+ ClO4 (331.8): ber. C 54.30, H 6.68,
N 4.22; gef. C 54.50, H 6.45, N 4.35.
2-(2,5-Dimethylpiperidino)-1-phenylethanon (14)
30.0 g (0.27 mol) 12 und 41.0 g (0.27 mol) α-Chlorace-
tophenon (13) werden unter Zusatz von 26.8 g (0.27 mol)
Triethylamin in 250 mL Dioxan 2 h unter Rühren am Rück-
fluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 250 mL Ether
versetzt, vom ausgefallenen Triethylaminhydrochlorid ab-
getrennt, die Lösung i. Vak. eingeengt und im Feinvaku-
um destilliert. Farblose Flüssigkeit. Ausb. 51.5 g (84 %).
Sdp. 129 ◦C/0.5 mbar. Als Hydrochlorid mit Schmp. 192 ◦C
charakterisiert. – IR (KBr): ν = 2500 br (+NH), 1695
6,8a-Dimethyl-2-phenylperhydrooxazolo[3,2-a]pyridin (16)
Aus dem Iminiumperchlorat 16 · ClO4 wird durch er-
schöpfende Extraktion einer ammoniakalischen Lösung mit
CH2Cl2, Einengen der vereinigten organischen Phasen und
◦
anschließender Kugelrohrdestillation bei 170 C/0.07 mbar
das Oxazolidin 16 als farbloses Öl erhalten, das sofort zur
Synthese von 17 eingesetzt wird.
1
(C=O) cm−1. – H-NMR (80 MHz, [D6]-DMSO) [Diaste-
reomere]: δ = 0.75 – 1.07 (m, 3 H, 5ꢀ-CH3), 1.08 – 2.37 (m,
8 H, 2ꢀ-CH3, 4ꢀ-H2, 3ꢀ-H2, 5ꢀ-H), 2.69 – 3.94 (m, 3 H, 6ꢀ-H2,
2ꢀ-H, teilweise überlagert vom H2O-Signal), 4.81 – 5.20 (m,
1-Phenyl-2-(2,2,5-trimethylpiperidino)ethanol (17)
Analog [15] werden 10.00 g (43.3 mmol) 16 mit dem aus
2 H, 2-H2), 7.38 – 7.88 (m, 3 H, m/p-aromat. H), 7.94 – 8.19 2.68 g (110 mmol) Mg und 15.6 g (110 mmol) Methyliodid
(m, 2 H, o-aromat. H), 9.6 (ꢀsꢀ br, 0.3 H, +NH), 10.0 (ꢀsꢀ br, in 70 mL absol. Ether hergestellten Grignard-Reagenz um-
0.7 H, +NH). – MS (EI, 90 ◦C): m/z (%) = 231 (0.5) [M]+, gesetzt. Weiße Kristalle aus Ethanol. Ausb. 8.20 g (77 %).
201 (0.5), 141 (22), 126 (100), 105 (33), 77 (37), 56 (56). – Schmp. 34 – 43 ◦C. Es liegt ein Diastereomerengemisch von
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1522
H. Möhrle – T. Berkenkemper · Oxidation von Methylpiperidin-Derivaten unter Berücksichtigung der Chiralität
95 : 5 vor. Durch fraktionierte Kristallisation aus Ethanol 1 H, 1ꢀ-H [M]), 4.85 (dd,3JXM = 9.4 Hz, 3JXA = 1.9 Hz, 1 H,
kann eine Diastereomeren-Reinheit > 98 % erreicht wer- 2ꢀ-H [X]), 6.10 (br, 1 H, OH), 7.15 – 7.55 (m, 5 H, aromat.
◦
den. Ausb. 6.10 g (57 %). Schmp. 58 C. – IR (KBr): ν = H). – MS (EI, 65 ◦C): m/z (%) = 260 (0.5) [M–1]+, 243 (27),
1
3440 cm−1 (OH). – H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 0.89 154 (68), 140 (49), 126 (61), 77 (69), 70 (86), 56 (82), 42
(s, 3 H, 2ꢀ-CH3), 0.91 (d, 3J = 5.7 Hz, 3 H, 5ꢀ-CH3), 1.13 (100). – C16H23NO2 (261.4): ber. C 73.53, H 8.87, N 5.36;
(s, 3 H, 2ꢀ-CH3), 1.21 – 1.68 (m, 5 H, 3ꢀ-H2, 4ꢀ-H2, 5ꢀ-H), gef. C 73.27, H 8.82, N 5.37.
1.85 – 2.95 (m, 4 H, 6ꢀ-H2, 2-H2 [AB]), 4.45 (s, 1 H, OH),
3
3
4.62 (dd, JXA = 3.9 Hz, JXB = 10.5 Hz, 1 H, 1-H [X]),
7.10 – 7.45 (m, 5 H, aromat. H). – MS (EI, 30 ◦C): m/z (%) =
246 (0.5) [M–1]+, 229 (1), 214 (5), 140 (83), 126 (62), 105
(42), 91 (34), 77 (98), 56 (100). – C16H25NO (247.4): ber.
C 77.68, H 10.19, N 5.66; gef. C 77.50, H 10.16, N 5.84.
Untersuchung des Diastereomerenverhältnisses. HPLC: Säu-
le: RP 18 Lichrosorb 5 µm (Merck), 250 · 4 mm. Fließmit-
tel: Acetonitril/Essigsäure/Isopropanol/Triethylamin/Wasser
(49 : 0.1 : 49 : 0.1 : 1.8). Fluss: 1.5 mL min−1. Rt = 3.45 min
(17); 4.48 min (Diastereomere Verunreinigung).
2-(4-Methylpiperidino)-1-phenylethanol (19)
Aus 2.00 g (16.6 mmol) 1 und 2.45 g (25 mmol) 4-
Methylpiperidin analog [2, 3]. Weiße Kristalle aus Etha-
nol/Ether. Ausb. 2.52 (69 %). Schmp. 87 – 88 ◦C. – IR (KBr):
ν = 3140 cm−1 (OH). – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3):
δ = 0.94 (d, 3J = 4.3 Hz, 3 H, CH3), 1.14 – 1.75 (m,
5 H, 3ꢀ-H2, 5ꢀ-H2, 4-Hꢀ), 1.88 – 2.57 (m, 4 H, 2-H2 [AB],
2ꢀ-Hax, 6ꢀ-Hax), 2.69 – 2.84 (m, 1 H, #2ꢀ-Heq), 3.04 – 3.20
3
(m, 1 H, #6ꢀ-Heq), 4.20 (s, 1 H, OH), 4.71 (dd, JXA
=
5.6 Hz, JXB# = 8.6 Hz, 1 H, 1-H [X]), 7.33 (ꢀsꢀ, 5 H,
3
◦
aromat. H); austauschbar. – MS (EI, 35 C): m/z (%) =
1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-3,6,6-trimethylpiperidon-2
219 (0.5) [M]+, 202 (6), 112 (100), 105 (31), 98 (10), 77
(57), 56 (42). – C14H21NO (219.2): ber. C 76.67, H 9.65,
N 6.39; gef. C 76.48, H 9.69, N 6.10. HPLC des Roh-
produkts bezüglich des Stellungsisomers 2-(4-Methylpipe-
ridino)-2-phenylethanol (20): Säule: Hypersil ODS 5 µm
(Knauer), 250·4 mm. Fließmittel: Ammoniak/MeOH/Tri-
(18a/18b)
1.00 g (4 mmol) 17 werden nach AV 1, jedoch mit 6
Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA, in 40 mL H2O dehydriert. Nach
Aufarbeitung resultiert ein farbloses, öliges Diastereomeren-
gemisch aus 18a und 18b. Ausb. 0.70 g (67 %).
18a: Aus dem Gemisch durch fraktionierte Kristallisati-
on rein gewonnen. Weiße Kristalle aus Ethanol/Ether. Ausb.
ethylamin/H2O (0.25 : 56.25 : 0.5 : 43). Fluss: 1 mL min−1
.
Rt = 23.64 min (19); Rt = 17.05 min (20).
◦
0.23 g (22 %). Schmp. 91 C. – IR (KBr): ν = 3360 (OH),
1605 (NC=O) cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ =
R(–)-2-(4-Methylpiperidino)-1-phenylethanol [R(–)-19]
3
1.13 (s, 3 H, 6-CH3), 1.32 (d, J = 7 Hz, 3 H, 3-CH3), 1.37
Darstellung aus 2.00 (16.6 mmol) R(–)-1 [21] und 2.45 g
(25 mmol) 4-Methylpiperidin. Weiße Kristalle aus Etha-
nol/Ether. Ausb. 2.45 g (67 %). Schmp. 99 ◦C. Optische
Drehung: [α] = −54.6◦ (c = 0.6 in Ethanol). – C14H21NO
(219.2): ber. C 76.67, H 9.65, N 6.39; gef. C 76.50, H 9.64,
N 6.25.
(s, 3 H, 6-CH3), 1.41 – 2.04 (m, 4 H, 4-H2, 5-H2), 2.25 – 2.65
(m, 1 H, 3-H), 3.21 (dd, 3JAX = 2.2 Hz, 2JAM = 14.7 Hz, 1 H,
1ꢀ-H [A]), 3.89 (dd, 3JMX = 8.9 Hz, 2JMA = 14.7 Hz, 1 H, 1ꢀ-
H [M]), 4.85 (ꢀdtꢀ, 3JXM = 8.9 Hz, 3JXA = 2.2 Hz, 3JX,OH
=
2.9 Hz, 1 H, 2ꢀ-H [X]), 5.82 (d, 3JOH,X =2.9 Hz, 1 H, OH),
7.15 – 7.55 (m, 5 H, aromat. H). – MS (EI, 65 ◦C): m/z (%) =
260 (0.5) [M–1]+, 243 (24), 154 (69), 140 (57), 126 (63), 77
(70), 70 (86), 56 (83), 42 (100). – C16H23NO2 (261.4): ber.
C 73.53, H 8.87, N 5.36; gef. C 73.43, H 8.84, N 5.43.
S(+)-2-(4-Methylpiperidino)-1-phenylethanol [S(+)-19]
Darstellung aus 2.00 (16.6 mmol) S (+) 1 [22] und 2.45 g
(25 mmol) 4-Methylpiperidin. Weiße Kristalle aus Etha-
nol/Ether. Ausb. 2.56 g (70 %). Schmp. 99 ◦C. Optische
Drehung: [α] = +54.7◦ (c = 0.3 in Ethanol). – C14H21NO
(219.2): ber. C 76.67, H 9.65, N 6.39; gef. C 76.61, H 9.75,
N 6.56.
18b: Die Mutterlauge aus der Darstellung von 18a wird
i. Vak. zur Trockne eingedampft und der Rückstand wieder-
holt säulenchromatographisch an Kieselgel [Länge: 90 cm,
Durchmesser 3 cm; Fließmittel: Toluol/Cyclohexan/Ethyl-
acetat (16 : 42 : 42)] behandelt und 18b angereichert. Die ent-
sprechenden Fraktionen werden durch präparative Schicht-
chromatographie auf Kieselgelplatten (Schichtdicke: 2 mm)
gereinigt. Weiße Kristalle aus Ethanol/Ether. Ausb. 0.03 g
(3 %). Schmp. 66 ◦C. – IR (KBr): ν = 3240 (OH), 1600
1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-4-methylpiperidon-2 (21)
1.00 g (4.6 mmol) 19 werden nach AV 1, jedoch mit 6
(NC=O) cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 1.15 Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA, in 40 mL H2O dehydriert. Nach
(s, 3 H, 6-CH3), 1.26 (d, 3J = 7 Hz, 3 H, 3-CH3), 1.42 (s, Aufarbeitung wird das Lactam 21 in CH2Cl2 zur Entfernung
3 H, 6-CH3), 1.52 – 1.99 (m, 4 H, 4-H2, 5-H2), 2.20 – 2.70 von Polymerisationsprodukten über eine Säule (Al2O3, neu-
3
2
(m, 1 H, 3-H), 3.05 (dd, JAX = 1.9 Hz, JAM = 14.6 Hz, tral, aktiviert nach Brockmann I, Länge 10 cm, Durchmes-
1 H, 1ꢀ-H [A]), 3.98 (dd, JMX = 9.4 Hz, JMA = 14.6 Hz, ser 1.5 cm) gegeben. Um das Diastereomerenverhältnis nicht
3
2
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1523
zu verändern, wird auf weitere Reinigungsprozesse verzich- 6ꢀ-Hax), 2.55 – 3.14 (m, 2 H, 2ꢀ-Heq, 6ꢀ-Heq), 3.45 (ꢀsꢀ br, 1 H,
tet. Lediglich für die Elementaranalyse erfolgt eine Umkris- OH), 3.50 – 4.00 (m, 1 H, 2-H). – 1H-NMR (80 MHz, [D6]-
tallisation. Weiße K◦ristalle aus Ethanol/Ether. Ausb. 0.84 g DMSO): δ = 0.86 (d, 3J = 4.3 Hz, 3 H, 4ꢀ-CH3), 1.00 (d, 3J =
(79 %). Schmp. 97 C. – IR (KBr): ν = 3360 (OH), 1620 6 Hz, 3 H, 3-H3), 1.07 – 2.19 (m, 9 H, 3ꢀ-H2, 5ꢀ-H2, 4ꢀ-H,
(NC=O) cm−1. – 1H-NMR (80 MHz, CDCl3) [Diastereo- 1-H2, 2ꢀ-Hax, 6ꢀ-Hax), 2.61 – 2.95 (ꢀdꢀ, 2 H, 2ꢀ-Heq, 6ꢀ-Heq),
3
3
mere]: δ = 0.96 (d, J = 5.9 Hz 1.8 H, CH3), 1.00 (d, J = 3.45 – 3.95 (m, 1 H, 2-H), 4.15 (d, 3J = 6 Hz, 1 H, OH). –
5.7 Hz, 1.2 H, CH3), 1.10 – 2.63 (m, 5 H, 5-H2, 4-H, 3-H2), MS (EI, 30 ◦C): m/z (%) = 157 (4) [M]+, 112 (100), 70 (35),
2.70 – 3.91 (m, 4 H, 6-H2, 1ꢀ-H2 [AB]), 4.22 (ꢀsꢀ, 1 H, OH), 56 (31). – C9H19NO · HCl (193.7): ber. C 55.80, H 10.41,
5.00 (ꢀpentꢀ, 1 H, 2ꢀ-H [X]), 7.10 – 7.45 (m, 5 H, aromat. H). – N 7.23; gef. C 55.52, H 10.54, N 7.33.
MS (EI, 80 ◦C): m/z (%) = 234 (1) [M+1]+, 215 (6), 200 (4),
127 (100), 98 (33), 77 (17), 56 (21). – C14H19NO2 (233.2):
ber. C 72.07, H 8.21, N 6.00; gef. C 72.04, H 8.35, N 6.00.
2-(4-Methylpiperidino)ethanol (23)
Aus 5.00 g (28.9 mmol) 2-(4-Methylpiperidino)essig-
säureethylester, der aus 2-Chloressigsäureethylester und 4-
Methylpiperidin hergestellt und als farbloses Öl vom Sdp.
150 ◦C/0.1 mbar (Kugelrohr) erhalten wird, erfolgt durch
Reduktion mit 4.40 g (116 mmol) LiAlH4 in 100 mL ab-
sol. Ether die Bildung von 23. Farbloses Öl. Ausb. 3.50 g
(85 %). Sdp. 160◦◦C/0.07 mbar (Kugelrohr). Schmp. des Hy-
drochlorids 124 C. – IR (Film): ν = 3350 cm−1 (OH). –
1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 0.92 (d, 3J = 4.5 Hz, 3 H,
4ꢀ-CH3), 1.06 – 1.72 (m, 5 H, 3ꢀ-H2, 5ꢀ-H2, 4ꢀ-H), 2.04 (ꢀtꢀ,
2 H, 2ꢀ-Hax, 6ꢀ-Hax), 2.42 – 2.56 (m, 2 H, 2-H2), 2.74 – 3.20
(m, 3 H, 2ꢀ-Heq, 6ꢀ-Heq, OH), 3.58 (t, 2 H, 1-H2). – 1H-NMR
RS1/RR1 1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-4-methylpiperidon-2
(RS1/RR1-21)
Aus R(–)-19: Dehydrierung und Aufarbeitung analog 21.
Weiße Kristalle a◦us Ethanol/Ether. Ausb. 0.81 g (76 %).
Schmp. 96 – 99.5 C. Optische Drehung: [α] = +4.1◦ bis
[α] = −3.8◦ (c = 0.5 – 0.7 in Ethanol). – C14H19NO2 (233.2):
ber. C 72.07, H 8.21, N 6.00; gef. C 72.37, H 8.31, N 5.93.
SS1/SR1 1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-4-methylpiperidon-2
(SS1/SR1-21)
Aus S(+)-19: Dehydrierung und Aufarbeitung analog 21.
Weiße Kristalle aus Ethanol/Ether. Ausb. 0.79 g (74 %).
Schmp. 94 – 99 ◦C. Optische Drehung: [α] = −5.7◦ bis [α] =
+2.1◦ (c = 0.4 – 0.6 in Ethanol). – C14H19NO2 (233.2): ber.
C 72.07, H 8.21, N 6.00; gef. C 72.01, H 8.30, N 5.89.
3
(80 MHz, [D6]-DMSO): δ = 0.86 (d, J = 4.4 Hz, 3 H, 4ꢀ-
CH3), 0.95 – 1.60 (m, 5 H, 3ꢀ-H2, 5ꢀ-H2, 4ꢀ-H), 1.76 – 2.04
3
(m, 2 H, 2ꢀ-Hax, 6ꢀ-Hax), 2.32 (t, J = 6.4 Hz, 2 H, 2-H2),
2.60 – 2.95 (m, 2 H, 2ꢀ-Heq, 6ꢀ-Heq), 3.15 – 3.65 (m, 2 H,
1-H2, nach D2O-Austausch: t, 3J = 6.4 Hz), 4.29 (t, 3J =
5.2 Hz, 1 H, OH). – MS (EI, 30 ◦C): m/z (%) = 143 (4) [M]+,
125 (2), 112 (100), 98 (4), 71 (24), 56 (13). – C8H17NO · HCl
(179.7): ber. C 53.47, H 10.10, N 7.79; gef. C 53.43, H 10.26,
N 7.97.
1-(4-Methylpiperidino)-2-propanol (22)
Aus 6.00 g (38.7 mmol) 1-(4-Methylpiperidino)-2-propa-
non, das aus Chloraceton und 4-Methylpiperidin hergestellt
und als farbloses Öl vom Sdp. 150 ◦C/0.1 mbar (Kugelrohr)
erhalten wird, erfolgt durch Reduktion mit 2.94 g (78 mmol)
LiAlH4 in 100 mL absol. Ether die Bildung von 22. Farblo-
ses Öl. Ausb. 5.40 g (89 %). Sdp. 160 ◦C/0.07 mbar (Kugel-
Dank
Herrn Dr. A. Steigel, Institut für Organische Chemie und
Makromolekulare Chemie der Universität Düsseldorf, dan-
ken wir für die Aufnahme von NMR-Spektren und dem
Fonds der Chemischen Industrie für die Förderung dieser
Arbeit.
◦
rohr). Schmp. des Hydrochlorids 102 C. – IR (Film): ν =
1
3400 cm−1 (OH). – H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ = 0.99
(d, J = 2.1 Hz, 3 H, 4ꢀ-CH3), 1.11 (d, J = 6 Hz, 3 H, 2-
3
3
CH3), 1.20 – 2.39 (m, 9 H, 3ꢀ-H2, 5ꢀ-H2, 4ꢀ-H, 1-H2, 2ꢀ-Hax
,
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