Novel potent (dihydro)benzofuranyl piperazines as human histamine receptor ligands – Functional characterization and modeling studies on H3 and H4 receptors

Article abstract of DOI:10.1016/j.bmc.2020.115924

Histamine acts through four different receptors (H₁R-H₄R), the H₃R and H₄R being the most explored in the last years as drug targets. The H₃R is a potential target to treat narcolepsy, Parkinson's disease, epilepsy, schizophrenia and several other CNS-related conditions, while H₄R blockade leads to anti-inflammatory and immunomodulatory effects. Our group has been exploring the dihydrobenzofuranyl-piperazines (LINS01 series) as human H₃R/H₄R ligands as potential drug candidates. In the present study, a set of 12 compounds were synthesized from adequate (dihydro)benzofuran synthons through simple reactions with corresponding piperazines, giving moderate to high yields. Four compounds (1b, 1f, 1g and 1h) showed high hH₃R affinity (pK_i > 7), compound 1h being the most potent (pK_i 8.4), and compound 1f showed the best efficiency (pKi 8.2, LE 0.53, LLE 5.85). BRET-based assays monitoring Gα_i activity indicated that the compounds are potent antagonists. Only one compound (2c, pK_i 7.1) presented high affinity for hH₄R. In contrast to what was observed for hH₃R, it showed partial agonist activity. Docking experiments indicated that bulky substituents occupy a hydrophobic pocket in hH₃R, while the N-allyl group forms favorable interactions with hydrophobic residues in the TM2, 3 and 7, increasing the selectivity towards hH₃R. Additionally, the importance of the indole NH in the interaction with Glu5.46 from hH₄R was confirmed by the modeling results, explaining the affinity and agonistic activity of compound 2c. The data reported in this work represent important findings for the rational design of future compounds for hH₃R and hH₄R.

Full text of DOI:10.1016/j.bmc.2020.115924

Journal Pre-proofs
Novel Potent (Dihydro)benzofuranyl Piperazines as Human Histamine Recep-
tor Ligands – Functional Characterization and Modeling Studies on H3 and H4
Receptors
Michelle F. Corrêa, André B. Silva, Dóra J. Kiss, Gustavo A. B. Fernandes,
Jhonatan C. Maraschin, Lucas T. Parreiras-e-Silva, Marina T. Varela, Sarah
C. Simões, Michel Bouvier, György M. Keserű, Claudio M. Costa-Neto, João
Paulo S. Fernandes
PII:
S0968-0896(20)30754-9
https://doi.org/10.1016/j.bmc.2020.115924
BMC 115924
DOI:
Reference:
To appear in:
Bioorganic & Medicinal Chemistry
Received Date:
Revised Date:
Accepted Date:
5 November 2020
28 November 2020
1 December 2020
Please cite this article as: M.F. Corrêa, A.B. Silva, D.J. Kiss, G. A. B. Fernandes, J.C. Maraschin, L.T. Parreiras-
e-Silva, M.T. Varela, S.C. Simões, M. Bouvier, G.M. Keserű, C.M. Costa-Neto, J. Paulo S. Fernandes, Novel
Potent (Dihydro)benzofuranyl Piperazines as Human Histamine Receptor Ligands – Functional Characterization
and Modeling Studies on H3 and H4 Receptors, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2020), doi: https://doi.org/
10.1016/j.bmc.2020.115924
This is a PDF file of an article that has undergone enhancements after acceptance, such as the addition of a cover
page and metadata, and formatting for readability, but it is not yet the definitive version of record. This version
will undergo additional copyediting, typesetting and review before it is published in its final form, but we are
providing this version to give early visibility of the article. Please note that, during the production process, errors
may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.
© 2020 Published by Elsevier Ltd.

At vero eos et accusamus et iusto odio dignissimos ducimus qui blanditiis praesentium voluptatum deleniti atque corrupti
quos dolores et quas molestias excepturi sint occaecati cupiditate non provident, similique sunt in culpa qui officia
deserunt mollitia animi, id est laborum et dolorum fuga. Et harum quidem rerum facilis est et expedita distinctio. Nam
libero tempore, cum soluta nobis est eligendi optio cumque nihil impedit quo minus id quod
Cras metus lectus, pellentesque ullamcorper bibendum a, interdum non ligula. In ultrices sodales iaculis. Ut ipsum felis,
eleifend non nunc ut, pharetra molestie ex. In volutpat ante ex. Suspendisse bibendum tortor a lectus consectetur
scelerisque. Ut ut lacus dui. Ut non molestie velit. Sed efficitur enim in venenatis tristique. Mauris pulvinar libero quis
faucibus consectetur.
Quisque et risus posuere, hendrerit libero in, vulputate massa. Vestibulum accumsan felis a odio rhoncus consequat. Morbi
consectetur eu ante sit amet molestie. Integer eu massa eget orci placerat volutpat vitae non nulla. Maecenas dapibus lacus
vitae vehicula tristique. Morbi a venenatis nisi. Ut imperdiet felis non neque feugiat consectetur nec id nisi. Cras ut
elementum nulla. Maecenas et posuere diam.
Curabitur varius est id magna facilisis, in suscipit tellus auctor. Donec suscipit sed ligula id condimentum. Cras ultrices
nisl non nisl interdum, at tincidunt ante tempor. Sed vitae elit quam. Mauris eget vehicula ligula, id sollicitudin ante.
Nullam semper venenatis sollicitudin. Etiam sem enim, rhoncus at lobortis vel, mattis et mauris. Ut posuere nisi ac lacus
pulvinar mollis.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Ut vulputate augue eget odio placerat, in consectetur orci tincidunt.
In hac habitasse platea dictumst. Aliquam efficitur metus ligula, sit amet vehicula ligula rutrum ut. Duis mollis nibh
fringilla lacus maximus, vitae lobortis metus volutpat. Suspendisse ut sapien erat. Pellentesque commodo nulla vitae
facilisis dignissim. Vivamus at orci mi. Donec tristique rhoncus elit ac dapibus.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Sed ut perspiciatis unde omnis iste natus error sit voluptatem accusantium doloremque laudantium, totam rem aperiam,
eaque ipsa quae ab illo inventore veritatis et quasi architecto beatae vitae dicta sunt explicabo. Nemo enim ipsam
voluptatem quia voluptas sit aspernatur aut odit aut fugit, sed quia consequuntur magni dolores eos qui ratione voluptatem
sequi nesciunt. Neque porro quisquam est, qui dolorem ipsum quia dolor sit amet, consectetur
Aliquam faucibus maximus augue vitae molestie. Vivamus a odio ullamcorper, hendrerit nisi a, condimentum lectus.
Phasellus elementum, mauris id consequat fermentum, lorem lectus vehicula elit, in tempor nunc libero et nisl. Interdum et
malesuada fames ac ante ipsum primis in faucibus. Praesent ac nibh libero. Nunc tristique ac erat vitae scelerisque. Donec
ultricies suscipit enim, molestie convallis dui iaculis sed.
Maecenas sodales semper euismod. Nam non suscipit enim. Donec id lorem at est suscipit posuere. Etiam tincidunt nisi
eget leo faucibus porta. Sed congue magna in dignissim tristique. Morbi sodales, enim quis scelerisque congue, risus nisi
venenatis dolor, ut finibus magna augue vel elit. Integer nec mauris nec ligula elementum dictum. Nullam semper luctus
justo, eget tincidunt metus eleifend id. Nunc semper non leo et eleifend
Quisque et risus posuere, hendrerit libero in, vulputate massa. Vestibulum accumsan felis a odio rhoncus consequat. Morbi
consectetur eu ante sit amet molestie. Integer eu massa eget orci placerat volutpat vitae non nulla. Maecenas dapibus lacus
vitae vehicula tristique. Morbi a venenatis nisi. Ut imperdiet felis non neque feugiat consectetur nec id nisi. Cras ut
elementum nulla. Maecenas et posuere diam.
Quisque et risus posuere, hendrerit libero in, vulputate massa. Vestibulum accumsan felis a odio rhoncus consequat. Morbi
consectetur eu ante sit amet molestie. Integer eu massa eget orci placerat volutpat vitae non nulla. Maecenas dapibus lacus
vitae vehicula tristique. Morbi a venenatis nisi. Ut imperdiet felis non neque feugiat consectetur nec id nisi. Cras ut
elementum nulla. Maecenas et posuere diam.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Nullam quis elementum velit. Proin mollis ornare mi id tempus. Nam faucibus mauris sapien, vitae scelerisque erat
lobortis sed. Vestibulum vel lectus a diam pharetra egestas. Etiam pulvinar ut metus vitae pretium. Etiam eu nisi sed urna
sollicitudin porta at eu enim. Nullam eu facilisis ligula. Cras magna ligula, porttitor in tellus at, gravida commodo est.
Nullam non odio sed mauris vestibulum rutrum in in nulla.
Sed ut perspiciatis unde omnis iste natus error sit voluptatem accusantium doloremque laudantium, totam rem aperiam,
eaque ipsa quae ab illo inventore veritatis et quasi architecto beatae vitae dicta sunt explicabo. Nemo enim ipsam
voluptatem quia voluptas sit aspernatur aut odit aut fugit, sed quia consequuntur magni dolores eos qui ratione voluptatem
sequi nesciunt. Neque porro quisquam est, qui dolorem ipsum quia dolor sit amet, consectetur
Proin eget ante in diam maximus semper. Morbi tristique faucibus mattis. Ut sit amet tortor iaculis, mollis erat at, tincidunt
justo. Nunc et efficitur eros, et pulvinar est. Donec urna risus, lacinia sollicitudin dui faucibus, aliquet eleifend nunc. Nunc
mollis arcu vitae odio bibendum, ac vestibulum lorem pharetra. Morbi porta enim ornare, consequat ligula id, elementum
eros. Proin lacinia dapibus sollicitudin.
Sed luctus aliquet ligula. Sed gravida fringilla quam ac fermentum. Duis molestie maximus ultrices. Ut non sodales orci.
Morbi facilisis mattis ex, sollicitudin feugiat augue malesuada sit amet. Praesent ornare ligula ut est mollis, sit amet
sagittis urna faucibus. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus et ultrices posuere cubilia curae; Donec laoreet,
massa sit amet condimentum volutpat, odio lorem tempus dui, sit amet aliquet felis sem id lectus.
Sed luctus aliquet ligula. Sed gravida fringilla quam ac fermentum. Duis molestie maximus ultrices. Ut non sodales orci.
Morbi facilisis mattis ex, sollicitudin feugiat augue malesuada sit amet. Praesent ornare ligula ut est mollis, sit amet
sagittis urna faucibus. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus et ultrices posuere cubilia curae; Donec laoreet,
massa sit amet condimentum volutpat, odio lorem tempus dui, sit amet aliquet felis sem id lectus.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Sed dignissim placerat enim et aliquet. Aenean consectetur interdum massa at cursus. Maecenas aliquam, tortor a eleifend
aliquam, tellus orci fringilla arcu, id dictum lacus risus id nunc. Curabitur quis dolor a ex cursus iaculis. Nulla bibendum
hendrerit orci, nec aliquam ipsum mollis nec. Vestibulum aliquet, urna nec ullamcorper gravida, tortor est porta leo, ut
aliquet mi enim non turpis. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus
Etiam venenatis non libero at lacinia. Sed vitae lacinia justo. Vestibulum rutrum porta lacus, nec vestibulum enim fringilla
id. Curabitur nunc risus, egestas vel nunc in, vestibulum scelerisque enim. Cras aliquet euismod magna. Maecenas viverra
neque quam, vitae fringilla augue dignissim sed. Phasellus nisl sapien, iaculis sed lobortis vitae, tristique tincidunt neque.
Aliquam ac blandit risus.
Maecenas sodales semper euismod. Nam non suscipit enim. Donec id lorem at est suscipit posuere. Etiam tincidunt nisi
eget leo faucibus porta. Sed congue magna in dignissim tristique. Morbi sodales, enim quis scelerisque congue, risus nisi
venenatis dolor, ut finibus magna augue vel elit. Integer nec mauris nec ligula elementum dictum. Nullam semper luctus
justo, eget tincidunt metus eleifend id. Nunc semper non leo et eleifend
Cras metus lectus, pellentesque ullamcorper bibendum a, interdum non ligula. In ultrices sodales iaculis. Ut ipsum felis,
eleifend non nunc ut, pharetra molestie ex. In volutpat ante ex. Suspendisse bibendum tortor a lectus consectetur
scelerisque. Ut ut lacus dui. Ut non molestie velit. Sed efficitur enim in venenatis tristique. Mauris pulvinar libero quis
faucibus consectetur.
Sed dignissim placerat enim et aliquet. Aenean consectetur interdum massa at cursus. Maecenas aliquam, tortor a eleifend
aliquam, tellus orci fringilla arcu, id dictum lacus risus id nunc. Curabitur quis dolor a ex cursus iaculis. Nulla bibendum
hendrerit orci, nec aliquam ipsum mollis nec. Vestibulum aliquet, urna nec ullamcorper gravida, tortor est porta leo, ut
aliquet mi enim non turpis. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Sed ut perspiciatis unde omnis iste natus error sit voluptatem accusantium doloremque laudantium, totam rem aperiam,
eaque ipsa quae ab illo inventore veritatis et quasi architecto beatae vitae dicta sunt explicabo. Nemo enim ipsam
voluptatem quia voluptas sit aspernatur aut odit aut fugit, sed quia consequuntur magni dolores eos qui ratione voluptatem
sequi nesciunt. Neque porro quisquam est, qui dolorem ipsum quia dolor sit amet, consectetur
At vero eos et accusamus et iusto odio dignissimos ducimus qui blanditiis praesentium voluptatum deleniti atque corrupti
quos dolores et quas molestias excepturi sint occaecati cupiditate non provident, similique sunt in culpa qui officia
deserunt mollitia animi, id est laborum et dolorum fuga. Et harum quidem rerum facilis est et expedita distinctio. Nam
libero tempore, cum soluta nobis est eligendi optio cumque nihil impedit quo minus id quod
Etiam venenatis non libero at lacinia. Sed vitae lacinia justo. Vestibulum rutrum porta lacus, nec vestibulum enim fringilla
id. Curabitur nunc risus, egestas vel nunc in, vestibulum scelerisque enim. Cras aliquet euismod magna. Maecenas viverra
neque quam, vitae fringilla augue dignissim sed. Phasellus nisl sapien, iaculis sed lobortis vitae, tristique tincidunt neque.
Aliquam ac blandit risus.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Aliquam tempor aliquet risus, nec auctor ante ultrices vel. Nam
rutrum justo quis magna ornare, non lobortis purus faucibus. In hac habitasse platea dictumst. Vivamus imperdiet est vel
massa fringilla fringilla. Curabitur eros nulla, ornare quis sollicitudin ac, accumsan in tellus. Mauris tempus efficitur mi et
scelerisque. Duis diam arcu, facilisis vel eleifend vitae, congue eu nulla
Donec pretium egestas tellus ac rutrum. Vivamus cursus malesuada ipsum. Proin ornare eleifend eros at ornare. Duis
semper convallis nunc ut dignissim. Praesent nec nulla sit amet libero dignissim elementum at id velit. Vestibulum tempor
mollis porttitor. Cras viverra quam a ex efficitur, ac laoreet libero pulvinar. Etiam condimentum suscipit odio sed laoreet.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Phasellus ac tellus tempus,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Maecenas sodales semper euismod. Nam non suscipit enim. Donec id lorem at est suscipit posuere. Etiam tincidunt nisi
eget leo faucibus porta. Sed congue magna in dignissim tristique. Morbi sodales, enim quis scelerisque congue, risus nisi
venenatis dolor, ut finibus magna augue vel elit. Integer nec mauris nec ligula elementum dictum. Nullam semper luctus
justo, eget tincidunt metus eleifend id. Nunc semper non leo et eleifend
Maecenas sodales semper euismod. Nam non suscipit enim. Donec id lorem at est suscipit posuere. Etiam tincidunt nisi
eget leo faucibus porta. Sed congue magna in dignissim tristique. Morbi sodales, enim quis scelerisque congue, risus nisi
venenatis dolor, ut finibus magna augue vel elit. Integer nec mauris nec ligula elementum dictum. Nullam semper luctus
justo, eget tincidunt metus eleifend id. Nunc semper non leo et eleifend
Proin eget ante in diam maximus semper. Morbi tristique faucibus mattis. Ut sit amet tortor iaculis, mollis erat at, tincidunt
justo. Nunc et efficitur eros, et pulvinar est. Donec urna risus, lacinia sollicitudin dui faucibus, aliquet eleifend nunc. Nunc
mollis arcu vitae odio bibendum, ac vestibulum lorem pharetra. Morbi porta enim ornare, consequat ligula id, elementum
eros. Proin lacinia dapibus sollicitudin.
Proin eget ante in diam maximus semper. Morbi tristique faucibus mattis. Ut sit amet tortor iaculis, mollis erat at, tincidunt
justo. Nunc et efficitur eros, et pulvinar est. Donec urna risus, lacinia sollicitudin dui faucibus, aliquet eleifend nunc. Nunc
mollis arcu vitae odio bibendum, ac vestibulum lorem pharetra. Morbi porta enim ornare, consequat ligula id, elementum
eros. Proin lacinia dapibus sollicitudin.
Cras metus lectus, pellentesque ullamcorper bibendum a, interdum non ligula. In ultrices sodales iaculis. Ut ipsum felis,
eleifend non nunc ut, pharetra molestie ex. In volutpat ante ex. Suspendisse bibendum tortor a lectus consectetur
scelerisque. Ut ut lacus dui. Ut non molestie velit. Sed efficitur enim in venenatis tristique. Mauris pulvinar libero quis
faucibus consectetur.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Nullam quis elementum velit. Proin mollis ornare mi id tempus. Nam faucibus mauris sapien, vitae scelerisque erat
lobortis sed. Vestibulum vel lectus a diam pharetra egestas. Etiam pulvinar ut metus vitae pretium. Etiam eu nisi sed urna
sollicitudin porta at eu enim. Nullam eu facilisis ligula. Cras magna ligula, porttitor in tellus at, gravida commodo est.
Nullam non odio sed mauris vestibulum rutrum in in nulla.
Donec pretium egestas tellus ac rutrum. Vivamus cursus malesuada ipsum. Proin ornare eleifend eros at ornare. Duis
semper convallis nunc ut dignissim. Praesent nec nulla sit amet libero dignissim elementum at id velit. Vestibulum tempor
mollis porttitor. Cras viverra quam a ex efficitur, ac laoreet libero pulvinar. Etiam condimentum suscipit odio sed laoreet.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Phasellus ac tellus tempus,
Morbi ac scelerisque magna. Integer imperdiet ligula sit amet est vestibulum dapibus. Sed facilisis et tellus sed dictum.
Quisque non maximus augue. Etiam euismod semper diam, interdum ultrices velit. Vivamus nulla enim, convallis vel leo
sit amet, efficitur maximus est. Nullam eu lacinia metus, a hendrerit mauris. Sed eu pulvinar lorem. Sed augue leo, facilisis
at eros quis, convallis sagittis ex. Donec ut tempor lectus, eu cursus est. Vivamus
At vero eos et accusamus et iusto odio dignissimos ducimus qui blanditiis praesentium voluptatum deleniti atque corrupti
quos dolores et quas molestias excepturi sint occaecati cupiditate non provident, similique sunt in culpa qui officia
deserunt mollitia animi, id est laborum et dolorum fuga. Et harum quidem rerum facilis est et expedita distinctio. Nam
libero tempore, cum soluta nobis est eligendi optio cumque nihil impedit quo minus id quod
Etiam venenatis non libero at lacinia. Sed vitae lacinia justo. Vestibulum rutrum porta lacus, nec vestibulum enim fringilla
id. Curabitur nunc risus, egestas vel nunc in, vestibulum scelerisque enim. Cras aliquet euismod magna. Maecenas viverra
neque quam, vitae fringilla augue dignissim sed. Phasellus nisl sapien, iaculis sed lobortis vitae, tristique tincidunt neque.
Aliquam ac blandit risus.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Vestibulum metus tellus, lobortis non dictum ac, dignissim at mauris. Ut ornare, diam quis fermentum finibus, eros lacus
tristique orci, ut molestie lectus justo ut odio. Vivamus egestas enim turpis. Aenean tempor malesuada odio non ornare.
Suspendisse scelerisque leo urna, convallis tristique ligula commodo vel. Quisque lectus augue, interdum at viverra vitae,
bibendum nec leo. Duis id rhoncus felis
Maecenas sodales semper euismod. Nam non suscipit enim. Donec id lorem at est suscipit posuere. Etiam tincidunt nisi
eget leo faucibus porta. Sed congue magna in dignissim tristique. Morbi sodales, enim quis scelerisque congue, risus nisi
venenatis dolor, ut finibus magna augue vel elit. Integer nec mauris nec ligula elementum dictum. Nullam semper luctus
justo, eget tincidunt metus eleifend id. Nunc semper non leo et eleifend
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna
aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Duis
aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat nulla pariatur. Excepteur sint occaecat
cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt mollit anim id est laborum.
At vero eos et accusamus et iusto odio dignissimos ducimus qui blanditiis praesentium voluptatum deleniti atque corrupti
quos dolores et quas molestias excepturi sint occaecati cupiditate non provident, similique sunt in culpa qui officia
deserunt mollitia animi, id est laborum et dolorum fuga. Et harum quidem rerum facilis est et expedita distinctio. Nam
libero tempore, cum soluta nobis est eligendi optio cumque nihil impedit quo minus id quod
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna
aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Duis
aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat nulla pariatur. Excepteur sint occaecat
cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt mollit anim id est laborum.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Cras metus lectus, pellentesque ullamcorper bibendum a, interdum non ligula. In ultrices sodales iaculis. Ut ipsum felis,
eleifend non nunc ut, pharetra molestie ex. In volutpat ante ex. Suspendisse bibendum tortor a lectus consectetur
scelerisque. Ut ut lacus dui. Ut non molestie velit. Sed efficitur enim in venenatis tristique. Mauris pulvinar libero quis
faucibus consectetur.
Vestibulum metus tellus, lobortis non dictum ac, dignissim at mauris. Ut ornare, diam quis fermentum finibus, eros lacus
tristique orci, ut molestie lectus justo ut odio. Vivamus egestas enim turpis. Aenean tempor malesuada odio non ornare.
Suspendisse scelerisque leo urna, convallis tristique ligula commodo vel. Quisque lectus augue, interdum at viverra vitae,
bibendum nec leo. Duis id rhoncus felis
Aliquam faucibus maximus augue vitae molestie. Vivamus a odio ullamcorper, hendrerit nisi a, condimentum lectus.
Phasellus elementum, mauris id consequat fermentum, lorem lectus vehicula elit, in tempor nunc libero et nisl. Interdum et
malesuada fames ac ante ipsum primis in faucibus. Praesent ac nibh libero. Nunc tristique ac erat vitae scelerisque. Donec
ultricies suscipit enim, molestie convallis dui iaculis sed.
Quisque et risus posuere, hendrerit libero in, vulputate massa. Vestibulum accumsan felis a odio rhoncus consequat. Morbi
consectetur eu ante sit amet molestie. Integer eu massa eget orci placerat volutpat vitae non nulla. Maecenas dapibus lacus
vitae vehicula tristique. Morbi a venenatis nisi. Ut imperdiet felis non neque feugiat consectetur nec id nisi. Cras ut
elementum nulla. Maecenas et posuere diam.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna
aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Duis
aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat nulla pariatur. Excepteur sint occaecat
cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt mollit anim id est laborum.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Nullam quis elementum velit. Proin mollis ornare mi id tempus. Nam faucibus mauris sapien, vitae scelerisque erat
lobortis sed. Vestibulum vel lectus a diam pharetra egestas. Etiam pulvinar ut metus vitae pretium. Etiam eu nisi sed urna
sollicitudin porta at eu enim. Nullam eu facilisis ligula. Cras magna ligula, porttitor in tellus at, gravida commodo est.
Nullam non odio sed mauris vestibulum rutrum in in nulla.
Maecenas sodales semper euismod. Nam non suscipit enim. Donec id lorem at est suscipit posuere. Etiam tincidunt nisi
eget leo faucibus porta. Sed congue magna in dignissim tristique. Morbi sodales, enim quis scelerisque congue, risus nisi
venenatis dolor, ut finibus magna augue vel elit. Integer nec mauris nec ligula elementum dictum. Nullam semper luctus
justo, eget tincidunt metus eleifend id. Nunc semper non leo et eleifend
Quisque et risus posuere, hendrerit libero in, vulputate massa. Vestibulum accumsan felis a odio rhoncus consequat. Morbi
consectetur eu ante sit amet molestie. Integer eu massa eget orci placerat volutpat vitae non nulla. Maecenas dapibus lacus
vitae vehicula tristique. Morbi a venenatis nisi. Ut imperdiet felis non neque feugiat consectetur nec id nisi. Cras ut
elementum nulla. Maecenas et posuere diam.
Maecenas sodales semper euismod. Nam non suscipit enim. Donec id lorem at est suscipit posuere. Etiam tincidunt nisi
eget leo faucibus porta. Sed congue magna in dignissim tristique. Morbi sodales, enim quis scelerisque congue, risus nisi
venenatis dolor, ut finibus magna augue vel elit. Integer nec mauris nec ligula elementum dictum. Nullam semper luctus
justo, eget tincidunt metus eleifend id. Nunc semper non leo et eleifend
Maecenas sodales semper euismod. Nam non suscipit enim. Donec id lorem at est suscipit posuere. Etiam tincidunt nisi
eget leo faucibus porta. Sed congue magna in dignissim tristique. Morbi sodales, enim quis scelerisque congue, risus nisi
venenatis dolor, ut finibus magna augue vel elit. Integer nec mauris nec ligula elementum dictum. Nullam semper luctus
justo, eget tincidunt metus eleifend id. Nunc semper non leo et eleifend
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Etiam dapibus tincidunt pulvinar. Cras lorem felis, mattis sodales congue sed, semper eu lorem. Lorem ipsum dolor sit
amet, consectetur adipiscing elit. Proin faucibus est dictum, pulvinar dui vitae, elementum leo. Maecenas elementum
consequat nisl ut feugiat. Morbi dignissim ex vitae malesuada imperdiet. In blandit, arcu at finibus egestas, neque nisi
egestas diam, et fringilla orci est ut ligula. Pellentesque habitant morbi tristique senectus et
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Aliquam tempor aliquet risus, nec auctor ante ultrices vel. Nam
rutrum justo quis magna ornare, non lobortis purus faucibus. In hac habitasse platea dictumst. Vivamus imperdiet est vel
massa fringilla fringilla. Curabitur eros nulla, ornare quis sollicitudin ac, accumsan in tellus. Mauris tempus efficitur mi et
scelerisque. Duis diam arcu, facilisis vel eleifend vitae, congue eu nulla
Curabitur varius est id magna facilisis, in suscipit tellus auctor. Donec suscipit sed ligula id condimentum. Cras ultrices
nisl non nisl interdum, at tincidunt ante tempor. Sed vitae elit quam. Mauris eget vehicula ligula, id sollicitudin ante.
Nullam semper venenatis sollicitudin. Etiam sem enim, rhoncus at lobortis vel, mattis et mauris. Ut posuere nisi ac lacus
pulvinar mollis.
Ut id mauris at velit placerat dignissim vel eu tellus. Donec erat ligula, blandit sed mauris in, laoreet lacinia felis. Ut et
risus purus. Praesent eget gravida nunc. Nunc id nisl commodo mauris maximus ultricies. Etiam congue aliquam elit, a
sollicitudin velit tincidunt sed. Integer consequat erat at turpis fringilla elementum. Phasellus scelerisque dui nec molestie
scelerisque. Phasellus ut mattis metus. Duis lectus ipsum,
Etiam venenatis non libero at lacinia. Sed vitae lacinia justo. Vestibulum rutrum porta lacus, nec vestibulum enim fringilla
id. Curabitur nunc risus, egestas vel nunc in, vestibulum scelerisque enim. Cras aliquet euismod magna. Maecenas viverra
neque quam, vitae fringilla augue dignissim sed. Phasellus nisl sapien, iaculis sed lobortis vitae, tristique tincidunt neque.
Aliquam ac blandit risus.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Maecenas sodales semper euismod. Nam non suscipit enim. Donec id lorem at est suscipit posuere. Etiam tincidunt nisi
eget leo faucibus porta. Sed congue magna in dignissim tristique. Morbi sodales, enim quis scelerisque congue, risus nisi
venenatis dolor, ut finibus magna augue vel elit. Integer nec mauris nec ligula elementum dictum. Nullam semper luctus
justo, eget tincidunt metus eleifend id. Nunc semper non leo et eleifend
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Ut vulputate augue eget odio placerat, in consectetur orci tincidunt.
In hac habitasse platea dictumst. Aliquam efficitur metus ligula, sit amet vehicula ligula rutrum ut. Duis mollis nibh
fringilla lacus maximus, vitae lobortis metus volutpat. Suspendisse ut sapien erat. Pellentesque commodo nulla vitae
facilisis dignissim. Vivamus at orci mi. Donec tristique rhoncus elit ac dapibus.
Curabitur varius est id magna facilisis, in suscipit tellus auctor. Donec suscipit sed ligula id condimentum. Cras ultrices
nisl non nisl interdum, at tincidunt ante tempor. Sed vitae elit quam. Mauris eget vehicula ligula, id sollicitudin ante.
Nullam semper venenatis sollicitudin. Etiam sem enim, rhoncus at lobortis vel, mattis et mauris. Ut posuere nisi ac lacus
pulvinar mollis.
Vestibulum metus tellus, lobortis non dictum ac, dignissim at mauris. Ut ornare, diam quis fermentum finibus, eros lacus
tristique orci, ut molestie lectus justo ut odio. Vivamus egestas enim turpis. Aenean tempor malesuada odio non ornare.
Suspendisse scelerisque leo urna, convallis tristique ligula commodo vel. Quisque lectus augue, interdum at viverra vitae,
bibendum nec leo. Duis id rhoncus felis
Etiam venenatis non libero at lacinia. Sed vitae lacinia justo. Vestibulum rutrum porta lacus, nec vestibulum enim fringilla
id. Curabitur nunc risus, egestas vel nunc in, vestibulum scelerisque enim. Cras aliquet euismod magna. Maecenas viverra
neque quam, vitae fringilla augue dignissim sed. Phasellus nisl sapien, iaculis sed lobortis vitae, tristique tincidunt neque.
Aliquam ac blandit risus.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Morbi ac scelerisque magna. Integer imperdiet ligula sit amet est vestibulum dapibus. Sed facilisis et tellus sed dictum.
Quisque non maximus augue. Etiam euismod semper diam, interdum ultrices velit. Vivamus nulla enim, convallis vel leo
sit amet, efficitur maximus est. Nullam eu lacinia metus, a hendrerit mauris. Sed eu pulvinar lorem. Sed augue leo, facilisis
at eros quis, convallis sagittis ex. Donec ut tempor lectus, eu cursus est. Vivamus
Sed ut perspiciatis unde omnis iste natus error sit voluptatem accusantium doloremque laudantium, totam rem aperiam,
eaque ipsa quae ab illo inventore veritatis et quasi architecto beatae vitae dicta sunt explicabo. Nemo enim ipsam
voluptatem quia voluptas sit aspernatur aut odit aut fugit, sed quia consequuntur magni dolores eos qui ratione voluptatem
sequi nesciunt. Neque porro quisquam est, qui dolorem ipsum quia dolor sit amet, consectetur
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Ut vulputate augue eget odio placerat, in consectetur orci tincidunt.
In hac habitasse platea dictumst. Aliquam efficitur metus ligula, sit amet vehicula ligula rutrum ut. Duis mollis nibh
fringilla lacus maximus, vitae lobortis metus volutpat. Suspendisse ut sapien erat. Pellentesque commodo nulla vitae
facilisis dignissim. Vivamus at orci mi. Donec tristique rhoncus elit ac dapibus.
Proin eget ante in diam maximus semper. Morbi tristique faucibus mattis. Ut sit amet tortor iaculis, mollis erat at, tincidunt
justo. Nunc et efficitur eros, et pulvinar est. Donec urna risus, lacinia sollicitudin dui faucibus, aliquet eleifend nunc. Nunc
mollis arcu vitae odio bibendum, ac vestibulum lorem pharetra. Morbi porta enim ornare, consequat ligula id, elementum
eros. Proin lacinia dapibus sollicitudin.
Sed nunc nisi, egestas sit amet commodo ac, scelerisque at justo. Curabitur ultricies ligula nec massa tempus, vitae
placerat ante hendrerit. Duis orci augue, rutrum eget libero nec, porta feugiat libero. In lacinia venenatis finibus. Nunc
eleifend nisi faucibus dui maximus, id sagittis lacus laoreet. Aliquam imperdiet arcu id turpis molestie tempor. Phasellus
orci urna, vestibulum non mattis vitae, cursus at velit. Mauris consequat tellus ac mi volutpat laoreet.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Pellentesque rhoncus tempor nisl, at porttitor ipsum suscipit quis. Proin mattis, urna id ultricies volutpat, augue dui
scelerisque purus, et tristique libero justo sed quam. Class aptent taciti sociosqu ad litora torquent per conubia nostra, per
inceptos himenaeos. Pellentesque habitant morbi tristique senectus et netus et malesuada fames ac turpis egestas.
Vestibulum ipsum arcu, cursus nec commodo eget, egestas vel dui. Donec vulputate nec orci
Nullam quis elementum velit. Proin mollis ornare mi id tempus. Nam faucibus mauris sapien, vitae scelerisque erat
lobortis sed. Vestibulum vel lectus a diam pharetra egestas. Etiam pulvinar ut metus vitae pretium. Etiam eu nisi sed urna
sollicitudin porta at eu enim. Nullam eu facilisis ligula. Cras magna ligula, porttitor in tellus at, gravida commodo est.
Nullam non odio sed mauris vestibulum rutrum in in nulla.
Sed luctus aliquet ligula. Sed gravida fringilla quam ac fermentum. Duis molestie maximus ultrices. Ut non sodales orci.
Morbi facilisis mattis ex, sollicitudin feugiat augue malesuada sit amet. Praesent ornare ligula ut est mollis, sit amet
sagittis urna faucibus. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus et ultrices posuere cubilia curae; Donec laoreet,
massa sit amet condimentum volutpat, odio lorem tempus dui, sit amet aliquet felis sem id lectus.
At vero eos et accusamus et iusto odio dignissimos ducimus qui blanditiis praesentium voluptatum deleniti atque corrupti
quos dolores et quas molestias excepturi sint occaecati cupiditate non provident, similique sunt in culpa qui officia
deserunt mollitia animi, id est laborum et dolorum fuga. Et harum quidem rerum facilis est et expedita distinctio. Nam
libero tempore, cum soluta nobis est eligendi optio cumque nihil impedit quo minus id quod
Nullam quis elementum velit. Proin mollis ornare mi id tempus. Nam faucibus mauris sapien, vitae scelerisque erat
lobortis sed. Vestibulum vel lectus a diam pharetra egestas. Etiam pulvinar ut metus vitae pretium. Etiam eu nisi sed urna
sollicitudin porta at eu enim. Nullam eu facilisis ligula. Cras magna ligula, porttitor in tellus at, gravida commodo est.
Nullam non odio sed mauris vestibulum rutrum in in nulla.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Sed dignissim placerat enim et aliquet. Aenean consectetur interdum massa at cursus. Maecenas aliquam, tortor a eleifend
aliquam, tellus orci fringilla arcu, id dictum lacus risus id nunc. Curabitur quis dolor a ex cursus iaculis. Nulla bibendum
hendrerit orci, nec aliquam ipsum mollis nec. Vestibulum aliquet, urna nec ullamcorper gravida, tortor est porta leo, ut
aliquet mi enim non turpis. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus
Ut id mauris at velit placerat dignissim vel eu tellus. Donec erat ligula, blandit sed mauris in, laoreet lacinia felis. Ut et
risus purus. Praesent eget gravida nunc. Nunc id nisl commodo mauris maximus ultricies. Etiam congue aliquam elit, a
sollicitudin velit tincidunt sed. Integer consequat erat at turpis fringilla elementum. Phasellus scelerisque dui nec molestie
scelerisque. Phasellus ut mattis metus. Duis lectus ipsum,
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Ut vulputate augue eget odio placerat, in consectetur orci tincidunt.
In hac habitasse platea dictumst. Aliquam efficitur metus ligula, sit amet vehicula ligula rutrum ut. Duis mollis nibh
fringilla lacus maximus, vitae lobortis metus volutpat. Suspendisse ut sapien erat. Pellentesque commodo nulla vitae
facilisis dignissim. Vivamus at orci mi. Donec tristique rhoncus elit ac dapibus.
Proin eget ante in diam maximus semper. Morbi tristique faucibus mattis. Ut sit amet tortor iaculis, mollis erat at, tincidunt
justo. Nunc et efficitur eros, et pulvinar est. Donec urna risus, lacinia sollicitudin dui faucibus, aliquet eleifend nunc. Nunc
mollis arcu vitae odio bibendum, ac vestibulum lorem pharetra. Morbi porta enim ornare, consequat ligula id, elementum
eros. Proin lacinia dapibus sollicitudin.
Sed nunc nisi, egestas sit amet commodo ac, scelerisque at justo. Curabitur ultricies ligula nec massa tempus, vitae
placerat ante hendrerit. Duis orci augue, rutrum eget libero nec, porta feugiat libero. In lacinia venenatis finibus. Nunc
eleifend nisi faucibus dui maximus, id sagittis lacus laoreet. Aliquam imperdiet arcu id turpis molestie tempor. Phasellus
orci urna, vestibulum non mattis vitae, cursus at velit. Mauris consequat tellus ac mi volutpat laoreet.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Sed dignissim placerat enim et aliquet. Aenean consectetur interdum massa at cursus. Maecenas aliquam, tortor a eleifend
aliquam, tellus orci fringilla arcu, id dictum lacus risus id nunc. Curabitur quis dolor a ex cursus iaculis. Nulla bibendum
hendrerit orci, nec aliquam ipsum mollis nec. Vestibulum aliquet, urna nec ullamcorper gravida, tortor est porta leo, ut
aliquet mi enim non turpis. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus
Etiam venenatis non libero at lacinia. Sed vitae lacinia justo. Vestibulum rutrum porta lacus, nec vestibulum enim fringilla
id. Curabitur nunc risus, egestas vel nunc in, vestibulum scelerisque enim. Cras aliquet euismod magna. Maecenas viverra
neque quam, vitae fringilla augue dignissim sed. Phasellus nisl sapien, iaculis sed lobortis vitae, tristique tincidunt neque.
Aliquam ac blandit risus.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna
aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Duis
aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat nulla pariatur. Excepteur sint occaecat
cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt mollit anim id est laborum.
Sed nunc nisi, egestas sit amet commodo ac, scelerisque at justo. Curabitur ultricies ligula nec massa tempus, vitae
placerat ante hendrerit. Duis orci augue, rutrum eget libero nec, porta feugiat libero. In lacinia venenatis finibus. Nunc
eleifend nisi faucibus dui maximus, id sagittis lacus laoreet. Aliquam imperdiet arcu id turpis molestie tempor. Phasellus
orci urna, vestibulum non mattis vitae, cursus at velit. Mauris consequat tellus ac mi volutpat laoreet.
Nullam quis elementum velit. Proin mollis ornare mi id tempus. Nam faucibus mauris sapien, vitae scelerisque erat
lobortis sed. Vestibulum vel lectus a diam pharetra egestas. Etiam pulvinar ut metus vitae pretium. Etiam eu nisi sed urna
sollicitudin porta at eu enim. Nullam eu facilisis ligula. Cras magna ligula, porttitor in tellus at, gravida commodo est.
Nullam non odio sed mauris vestibulum rutrum in in nulla.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Ut vulputate augue eget odio placerat, in consectetur orci tincidunt.
In hac habitasse platea dictumst. Aliquam efficitur metus ligula, sit amet vehicula ligula rutrum ut. Duis mollis nibh
fringilla lacus maximus, vitae lobortis metus volutpat. Suspendisse ut sapien erat. Pellentesque commodo nulla vitae
facilisis dignissim. Vivamus at orci mi. Donec tristique rhoncus elit ac dapibus.
Curabitur varius est id magna facilisis, in suscipit tellus auctor. Donec suscipit sed ligula id condimentum. Cras ultrices
nisl non nisl interdum, at tincidunt ante tempor. Sed vitae elit quam. Mauris eget vehicula ligula, id sollicitudin ante.
Nullam semper venenatis sollicitudin. Etiam sem enim, rhoncus at lobortis vel, mattis et mauris. Ut posuere nisi ac lacus
pulvinar mollis.
Sed dignissim placerat enim et aliquet. Aenean consectetur interdum massa at cursus. Maecenas aliquam, tortor a eleifend
aliquam, tellus orci fringilla arcu, id dictum lacus risus id nunc. Curabitur quis dolor a ex cursus iaculis. Nulla bibendum
hendrerit orci, nec aliquam ipsum mollis nec. Vestibulum aliquet, urna nec ullamcorper gravida, tortor est porta leo, ut
aliquet mi enim non turpis. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus
Vestibulum metus tellus, lobortis non dictum ac, dignissim at mauris. Ut ornare, diam quis fermentum finibus, eros lacus
tristique orci, ut molestie lectus justo ut odio. Vivamus egestas enim turpis. Aenean tempor malesuada odio non ornare.
Suspendisse scelerisque leo urna, convallis tristique ligula commodo vel. Quisque lectus augue, interdum at viverra vitae,
bibendum nec leo. Duis id rhoncus felis
Sed nunc nisi, egestas sit amet commodo ac, scelerisque at justo. Curabitur ultricies ligula nec massa tempus, vitae
placerat ante hendrerit. Duis orci augue, rutrum eget libero nec, porta feugiat libero. In lacinia venenatis finibus. Nunc
eleifend nisi faucibus dui maximus, id sagittis lacus laoreet. Aliquam imperdiet arcu id turpis molestie tempor. Phasellus
orci urna, vestibulum non mattis vitae, cursus at velit. Mauris consequat tellus ac mi volutpat laoreet.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Pellentesque rhoncus tempor nisl, at porttitor ipsum suscipit quis. Proin mattis, urna id ultricies volutpat, augue dui
scelerisque purus, et tristique libero justo sed quam. Class aptent taciti sociosqu ad litora torquent per conubia nostra, per
inceptos himenaeos. Pellentesque habitant morbi tristique senectus et netus et malesuada fames ac turpis egestas.
Vestibulum ipsum arcu, cursus nec commodo eget, egestas vel dui. Donec vulputate nec orci
Etiam dapibus tincidunt pulvinar. Cras lorem felis, mattis sodales congue sed, semper eu lorem. Lorem ipsum dolor sit
amet, consectetur adipiscing elit. Proin faucibus est dictum, pulvinar dui vitae, elementum leo. Maecenas elementum
consequat nisl ut feugiat. Morbi dignissim ex vitae malesuada imperdiet. In blandit, arcu at finibus egestas, neque nisi
egestas diam, et fringilla orci est ut ligula. Pellentesque habitant morbi tristique senectus et
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna
aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Duis
aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat nulla pariatur. Excepteur sint occaecat
cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt mollit anim id est laborum.
Vestibulum metus tellus, lobortis non dictum ac, dignissim at mauris. Ut ornare, diam quis fermentum finibus, eros lacus
tristique orci, ut molestie lectus justo ut odio. Vivamus egestas enim turpis. Aenean tempor malesuada odio non ornare.
Suspendisse scelerisque leo urna, convallis tristique ligula commodo vel. Quisque lectus augue, interdum at viverra vitae,
bibendum nec leo. Duis id rhoncus felis
Sed ut perspiciatis unde omnis iste natus error sit voluptatem accusantium doloremque laudantium, totam rem aperiam,
eaque ipsa quae ab illo inventore veritatis et quasi architecto beatae vitae dicta sunt explicabo. Nemo enim ipsam
voluptatem quia voluptas sit aspernatur aut odit aut fugit, sed quia consequuntur magni dolores eos qui ratione voluptatem
sequi nesciunt. Neque porro quisquam est, qui dolorem ipsum quia dolor sit amet, consectetur
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Maecenas sodales semper euismod. Nam non suscipit enim. Donec id lorem at est suscipit posuere. Etiam tincidunt nisi
eget leo faucibus porta. Sed congue magna in dignissim tristique. Morbi sodales, enim quis scelerisque congue, risus nisi
venenatis dolor, ut finibus magna augue vel elit. Integer nec mauris nec ligula elementum dictum. Nullam semper luctus
justo, eget tincidunt metus eleifend id. Nunc semper non leo et eleifend
At vero eos et accusamus et iusto odio dignissimos ducimus qui blanditiis praesentium voluptatum deleniti atque corrupti
quos dolores et quas molestias excepturi sint occaecati cupiditate non provident, similique sunt in culpa qui officia
deserunt mollitia animi, id est laborum et dolorum fuga. Et harum quidem rerum facilis est et expedita distinctio. Nam
libero tempore, cum soluta nobis est eligendi optio cumque nihil impedit quo minus id quod
Etiam venenatis non libero at lacinia. Sed vitae lacinia justo. Vestibulum rutrum porta lacus, nec vestibulum enim fringilla
id. Curabitur nunc risus, egestas vel nunc in, vestibulum scelerisque enim. Cras aliquet euismod magna. Maecenas viverra
neque quam, vitae fringilla augue dignissim sed. Phasellus nisl sapien, iaculis sed lobortis vitae, tristique tincidunt neque.
Aliquam ac blandit risus.
Sed luctus aliquet ligula. Sed gravida fringilla quam ac fermentum. Duis molestie maximus ultrices. Ut non sodales orci.
Morbi facilisis mattis ex, sollicitudin feugiat augue malesuada sit amet. Praesent ornare ligula ut est mollis, sit amet
sagittis urna faucibus. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus et ultrices posuere cubilia curae; Donec laoreet,
massa sit amet condimentum volutpat, odio lorem tempus dui, sit amet aliquet felis sem id lectus.
Sed dignissim placerat enim et aliquet. Aenean consectetur interdum massa at cursus. Maecenas aliquam, tortor a eleifend
aliquam, tellus orci fringilla arcu, id dictum lacus risus id nunc. Curabitur quis dolor a ex cursus iaculis. Nulla bibendum
hendrerit orci, nec aliquam ipsum mollis nec. Vestibulum aliquet, urna nec ullamcorper gravida, tortor est porta leo, ut
aliquet mi enim non turpis. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Curabitur varius est id magna facilisis, in suscipit tellus auctor. Donec suscipit sed ligula id condimentum. Cras ultrices
nisl non nisl interdum, at tincidunt ante tempor. Sed vitae elit quam. Mauris eget vehicula ligula, id sollicitudin ante.
Nullam semper venenatis sollicitudin. Etiam sem enim, rhoncus at lobortis vel, mattis et mauris. Ut posuere nisi ac lacus
pulvinar mollis.
Sed luctus aliquet ligula. Sed gravida fringilla quam ac fermentum. Duis molestie maximus ultrices. Ut non sodales orci.
Morbi facilisis mattis ex, sollicitudin feugiat augue malesuada sit amet. Praesent ornare ligula ut est mollis, sit amet
sagittis urna faucibus. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus et ultrices posuere cubilia curae; Donec laoreet,
massa sit amet condimentum volutpat, odio lorem tempus dui, sit amet aliquet felis sem id lectus.
Etiam dapibus tincidunt pulvinar. Cras lorem felis, mattis sodales congue sed, semper eu lorem. Lorem ipsum dolor sit
amet, consectetur adipiscing elit. Proin faucibus est dictum, pulvinar dui vitae, elementum leo. Maecenas elementum
consequat nisl ut feugiat. Morbi dignissim ex vitae malesuada imperdiet. In blandit, arcu at finibus egestas, neque nisi
egestas diam, et fringilla orci est ut ligula. Pellentesque habitant morbi tristique senectus et
Nullam quis elementum velit. Proin mollis ornare mi id tempus. Nam faucibus mauris sapien, vitae scelerisque erat
lobortis sed. Vestibulum vel lectus a diam pharetra egestas. Etiam pulvinar ut metus vitae pretium. Etiam eu nisi sed urna
sollicitudin porta at eu enim. Nullam eu facilisis ligula. Cras magna ligula, porttitor in tellus at, gravida commodo est.
Nullam non odio sed mauris vestibulum rutrum in in nulla.
Proin eget ante in diam maximus semper. Morbi tristique faucibus mattis. Ut sit amet tortor iaculis, mollis erat at, tincidunt
justo. Nunc et efficitur eros, et pulvinar est. Donec urna risus, lacinia sollicitudin dui faucibus, aliquet eleifend nunc. Nunc
mollis arcu vitae odio bibendum, ac vestibulum lorem pharetra. Morbi porta enim ornare, consequat ligula id, elementum
eros. Proin lacinia dapibus sollicitudin.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Pellentesque rhoncus tempor nisl, at porttitor ipsum suscipit quis. Proin mattis, urna id ultricies volutpat, augue dui
scelerisque purus, et tristique libero justo sed quam. Class aptent taciti sociosqu ad litora torquent per conubia nostra, per
inceptos himenaeos. Pellentesque habitant morbi tristique senectus et netus et malesuada fames ac turpis egestas.
Vestibulum ipsum arcu, cursus nec commodo eget, egestas vel dui. Donec vulputate nec orci
Vestibulum metus tellus, lobortis non dictum ac, dignissim at mauris. Ut ornare, diam quis fermentum finibus, eros lacus
tristique orci, ut molestie lectus justo ut odio. Vivamus egestas enim turpis. Aenean tempor malesuada odio non ornare.
Suspendisse scelerisque leo urna, convallis tristique ligula commodo vel. Quisque lectus augue, interdum at viverra vitae,
bibendum nec leo. Duis id rhoncus felis
Curabitur varius est id magna facilisis, in suscipit tellus auctor. Donec suscipit sed ligula id condimentum. Cras ultrices
nisl non nisl interdum, at tincidunt ante tempor. Sed vitae elit quam. Mauris eget vehicula ligula, id sollicitudin ante.
Nullam semper venenatis sollicitudin. Etiam sem enim, rhoncus at lobortis vel, mattis et mauris. Ut posuere nisi ac lacus
pulvinar mollis.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Ut vulputate augue eget odio placerat, in consectetur orci tincidunt.
In hac habitasse platea dictumst. Aliquam efficitur metus ligula, sit amet vehicula ligula rutrum ut. Duis mollis nibh
fringilla lacus maximus, vitae lobortis metus volutpat. Suspendisse ut sapien erat. Pellentesque commodo nulla vitae
facilisis dignissim. Vivamus at orci mi. Donec tristique rhoncus elit ac dapibus.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna
aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Duis
aute irure dolor in reprehenderit in voluptate velit esse cillum dolore eu fugiat nulla pariatur. Excepteur sint occaecat
cupidatat non proident, sunt in culpa qui officia deserunt mollit anim id est laborum.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Morbi ac scelerisque magna. Integer imperdiet ligula sit amet est vestibulum dapibus. Sed facilisis et tellus sed dictum.
Quisque non maximus augue. Etiam euismod semper diam, interdum ultrices velit. Vivamus nulla enim, convallis vel leo
sit amet, efficitur maximus est. Nullam eu lacinia metus, a hendrerit mauris. Sed eu pulvinar lorem. Sed augue leo, facilisis
at eros quis, convallis sagittis ex. Donec ut tempor lectus, eu cursus est. Vivamus
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Ut vulputate augue eget odio placerat, in consectetur orci tincidunt.
In hac habitasse platea dictumst. Aliquam efficitur metus ligula, sit amet vehicula ligula rutrum ut. Duis mollis nibh
fringilla lacus maximus, vitae lobortis metus volutpat. Suspendisse ut sapien erat. Pellentesque commodo nulla vitae
facilisis dignissim. Vivamus at orci mi. Donec tristique rhoncus elit ac dapibus.
Nullam quis elementum velit. Proin mollis ornare mi id tempus. Nam faucibus mauris sapien, vitae scelerisque erat
lobortis sed. Vestibulum vel lectus a diam pharetra egestas. Etiam pulvinar ut metus vitae pretium. Etiam eu nisi sed urna
sollicitudin porta at eu enim. Nullam eu facilisis ligula. Cras magna ligula, porttitor in tellus at, gravida commodo est.
Nullam non odio sed mauris vestibulum rutrum in in nulla.
Donec pretium egestas tellus ac rutrum. Vivamus cursus malesuada ipsum. Proin ornare eleifend eros at ornare. Duis
semper convallis nunc ut dignissim. Praesent nec nulla sit amet libero dignissim elementum at id velit. Vestibulum tempor
mollis porttitor. Cras viverra quam a ex efficitur, ac laoreet libero pulvinar. Etiam condimentum suscipit odio sed laoreet.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Phasellus ac tellus tempus,
Aliquam faucibus maximus augue vitae molestie. Vivamus a odio ullamcorper, hendrerit nisi a, condimentum lectus.
Phasellus elementum, mauris id consequat fermentum, lorem lectus vehicula elit, in tempor nunc libero et nisl. Interdum et
malesuada fames ac ante ipsum primis in faucibus. Praesent ac nibh libero. Nunc tristique ac erat vitae scelerisque. Donec
ultricies suscipit enim, molestie convallis dui iaculis sed.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924

Nullam quis elementum velit. Proin mollis ornare mi id tempus. Nam faucibus mauris sapien, vitae scelerisque erat
lobortis sed. Vestibulum vel lectus a diam pharetra egestas. Etiam pulvinar ut metus vitae pretium. Etiam eu nisi sed urna
sollicitudin porta at eu enim. Nullam eu facilisis ligula. Cras magna ligula, porttitor in tellus at, gravida commodo est.
Nullam non odio sed mauris vestibulum rutrum in in nulla.
Nullam quis elementum velit. Proin mollis ornare mi id tempus. Nam faucibus mauris sapien, vitae scelerisque erat
lobortis sed. Vestibulum vel lectus a diam pharetra egestas. Etiam pulvinar ut metus vitae pretium. Etiam eu nisi sed urna
sollicitudin porta at eu enim. Nullam eu facilisis ligula. Cras magna ligula, porttitor in tellus at, gravida commodo est.
Nullam non odio sed mauris vestibulum rutrum in in nulla.
Vestibulum metus tellus, lobortis non dictum ac, dignissim at mauris. Ut ornare, diam quis fermentum finibus, eros lacus
tristique orci, ut molestie lectus justo ut odio. Vivamus egestas enim turpis. Aenean tempor malesuada odio non ornare.
Suspendisse scelerisque leo urna, convallis tristique ligula commodo vel. Quisque lectus augue, interdum at viverra vitae,
bibendum nec leo. Duis id rhoncus felis
Sed dignissim placerat enim et aliquet. Aenean consectetur interdum massa at cursus. Maecenas aliquam, tortor a eleifend
aliquam, tellus orci fringilla arcu, id dictum lacus risus id nunc. Curabitur quis dolor a ex cursus iaculis. Nulla bibendum
hendrerit orci, nec aliquam ipsum mollis nec. Vestibulum aliquet, urna nec ullamcorper gravida, tortor est porta leo, ut
aliquet mi enim non turpis. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus
Etiam venenatis non libero at lacinia. Sed vitae lacinia justo. Vestibulum rutrum porta lacus, nec vestibulum enim fringilla
id. Curabitur nunc risus, egestas vel nunc in, vestibulum scelerisque enim. Cras aliquet euismod magna. Maecenas viverra
neque quam, vitae fringilla augue dignissim sed. Phasellus nisl sapien, iaculis sed lobortis vitae, tristique tincidunt neque.
Aliquam ac blandit risus.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Journal Pre-proof, 115924. doi:10.1016/j.bmc.2020.115924