Regiospecific synthesis and N-acylation of chiral 1,2,5-thiadiazolidines 1,1-dioxides

Article abstract of DOI:10.1080/10426500307811

The regiospecific synthesis of chiral N-acyl cyclosulfamides (sulfa-analogues of cyclic ureas) was carried out starting from chlorosulfonyl isocyanate (CSI), 1-substituted N-benzyl-2-chloroethylamine hydrochloride and acyl chloride. Chiral N-acyl-thiadiazolidines 1,1-dioxides have been prepared in high yield starting from the corresponding cyclosulfamides acyl chloride, triethylamine and a catalytic amount of 4-(N,N-dimethylamino)pyridine.

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Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related
Elements
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Synthese et N-Acylation Regiospecifique de 1,2,5-
Thiadiazolidines 1,1-Dioxydes Chirales
Malika Berredjem a , Houria Djebbar a , Zine Regainia a , Nour-Eddine Aouf a , Georges
Dewynter b , Jean-Yves Winum b & Jean-Louis Montero b
a Université Badji Mokhtar , Annaba, Algérie
b Université Montpellier II , Montpellier, France
Published online: 27 Oct 2010.
To cite this article: Malika Berredjem , Houria Djebbar , Zine Regainia , Nour-Eddine Aouf , Georges Dewynter , Jean-Yves
Winum & Jean-Louis Montero (2003) Synthese et N-Acylation Regiospecifique de 1,2,5-Thiadiazolidines 1,1-Dioxydes Chirales,
Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 178:4, 693-705, DOI: 10.1080/10426500307811
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Phosphorus, Sulfur and Silicon, 2003, Vol. 178:693–705
C
Copyright 2003 Taylor & Francis
1042-6507/03 $12.00 + .00
DOI: 10.1080/10426500390197904
SYNTHESE ET N-ACYLATION REGIOSPECIFIQUE
DE 1,2,5-THIADIAZOLIDINES 1,1-DIOXYDES
CHIRALES
Malika Berredjem,a Houria Djebbar,a Zine Regainia,a
Nour-Eddine Aouf,a Georges Dewynter,b Jean-Yves Winum,b
et Jean-Louis Monterob
Universite´ Badji Mokhtar, Annaba, Alge´riea and Universite´
Montpellier II, Montpellier, Franceb
(Received December 11, 2001; accepted March 26, 2002)
The regiospecific synthesis of chiral N-acyl cyclosulfamides (sulfa-
analogues of cyclic ureas) was carried out starting from chloro-
sulfonyl isocyanate (CSI), 1-substituted N-benzyl-2-chloroethylamine
hydrochloride and acyl chloride. Chiral N-acyl-thiadiazolidines
1,1-dioxides have been prepared in high yield starting from the corre-
sponding cyclosulfamides acyl chloride, triethylamine and a catalytic
amount of 4-(N,N-dimethylamino)pyridine.
L’acce`s re´giospe´cifique aux cyclosulfamides chiraux N-acyle´s (ana-
logues sulfone´s d’ure`es cycliques) a e´te´ de´veloppe´ a` partir de l’isocyanate
de chlorosulfonyle, de N-benzyl-2-chloroe´thylamine chirale substitue´e
en position 1 et de chlorure d’acide. Les N-acyl thiadiazolidines 1,1-
dioxydes chirales ont e´te´ pre´pare´es avec des rendements e´leve´s a` par-
tir du cyclosulfamide correspondant par traitement avec un chlorure
d’acide en pre´sence de trie´thylamine et une quantite´ catalytique de
4-(N,N-dimethylamino)pyridine.
Keywords: Acylation; chiral auxiliary; chlorosulfonyl isocyanate; cyclo-
sulfamides; thiadiazolidine 1,1-dioxide
L’introduction du motif sulfamide NH SO2 NH dans des structures
he´te´rocycliques permet de concevoir des mole´cules pouvant pre´senter
des proprie´te´s chimiques et/ou pharmacologiques inte´ressantes.
Les auteurs remercient le Ministe`re Français des Affaires Etrange`res (projet CMEP
Franco-Alge´rien, 99 MEN 433), l’Agence Nationale pour le De´veloppement de la
Recherche en Sante´ (ANDRS-Alge´rie) et le Laboratoire de Chimie Organique Applique´e
(Fond National de la Recherche FNR 2000-Alge´rie) pour leur soutien financier.
Address correspondence to N. E. Aouf, Laboratoire de Chimie Bioorganique, Univer-
site´ Badji Mokhtar, BP 12, Annaba, Alge´rie. E-mail: neaouf@yahoo.fr
693

694
M. Berredjem et al.
FIGURE 1 Structure des compose´s 1, 2, 7, et 8.
Re´cemment, nous avons rapporte´ la synthe`se et l’e´tude structurale de
1,2,5-thiadiazolidines 1,1-dioxydes chirales.1 Dans la continuite´ de ce
travail, et dans la perspective de de´velopper de nouveaux auxiliaires
chiraux, nous avons e´tendu notre e´tude a` la pre´paration et a` l’acylation
re´giose´lective de cyclosulfamides chiraux.
Sur le plan pharmacologique, ces cyclosulfamides modifie´s 7 et 8 sont
des analogues sulfone´s d’ure´es cycliques susceptibles de manifester des
proprie´te´s multiples. Plusieurs compose´s pre´sentant une analogie avec
ces structures he´te´rocycliques ont e´te´ de´crits dans la litte´rature, comme
2
agents diure´tiques, inhibiteurs potentiels de la prot
e´ase du VIH-13,4
antide´presseurs,5 inhibiteurs de la transcriptase inverse6 et de la se´rine
prote´ase7 (Figure 1).
Dans la perspective d’e´laboration des tests biologiques approprie´s,
une e´valuation toxicologique de deux cyclosulfamides sur le me´ta-
bolisme respiratoire des prostites cilie´s sera e´tudie´e en annexe.
Sur le plan chimique, ces he´te´rocycles ont suscite´ beaucoup d’inte´reˆt
en raison de leur re´activite´. En effet, ils peuvent eˆtre utilise´s comme
pre´curseurs dans la synthe`se de mole´cules d’inte´reˆt biologique comme
13
des nucle´osides modifie´s,8 ou des peptides contraints.12
De plus ils
peuvent servir d’interme´diaires dans la pre´paration de be´ta¨ınes9 mod-
ifie´es, utilisables dans des re´actions de type Mitsunobu.10,11
L’analogie structurale pre´sente´e par ces he´te´rocycles peut aussi
eˆtre mise a` profit dans la recherche de nouveaux mode`les apparente´s
18
aux oxazolidinones chirales d’Evans 1,13
utilisables en synth
e`se
asyme´trique comme inducteur de chiralite´. Ahn et al.20 ont ainsi d
e´crit
l’utilisation du cyclosulfamide 2 (3,3-diphe´nyl-1,2,5-thiadiazolidine
1,1-dioxyde) comme auxiliaire chiral dans la re´action d’aldolisation.
Re´cemment, Lee et al.21 ont rapport
e´ la pre´paration et l’utilisation
de cyclo-ure´es chirales (2-imidazolidinone) de´rive´es du L-valinol et du
L-phe´nylalaninol dans la re´action d’aldolisation asyme´trique. Sur la
base de ces travaux, nous nous sommes inte´resse´s a` la synthe`se de cy-
closulfamides chiraux du type 7 et 8, de´rive´s d’acides amine´s naturels.
Ces compose´s pourraient constituer de potentiels auxiliaires chiraux
dans divers types de re´actions asyme´triques.

Thiadiazolidine-Dioxide
695
Plusieurs types de variation structurale et fonctionnelle peuvent eˆtre
envisage´s sur cette famille de compose´s telles que la ste´re´ochimie du
carbone asyme´trique en position 4, la nature du substituant porte´ par
ce meˆme carbone ainsi que la nature des groupements protecteurs.
Aussi dans le cadre de cet article, nous de´crivons une voie de synthe`se
permettant l’acce`s a` des sulfamides cycliques prote´ge´s sur l’azote en
position 2 ou 5 par des groupements orthogonaux (soit un groupement
benzyle hydroge´nolisable, soit un groupement tert-butoxycarbonyle Boc
acidolabile). L’acylation re´giospe´cifique de ces cyclosulfamides chiraux
est aussi de´crite.
´
RESULTATS ET DISCUSSION
Les cyclosulfamides chiraux N2 et N5 disubstitue´s par des protections
orthogonales (4a et 4b) ont e´te´ pre´pare´s par action du chlorure de
N-Boc-sulfamoyle sur le chlorhydrate de N-benzyl-2-chloroe´thylamine
substitue´ sur la position 1 (3a et 3b) en pre´sence de trie´thylamine.
Le chlorure de N-Boc-sulfamoyle est obtenu ab initio par re´action de
l’isocyanate de chlorosulfonyle.22 sur le tert-butanol. Les N-benzyl-2-
chloroe´thylamines 1 substitue´es sont quant a` elles pre´pare´es en 2
e´tapes par re´duction se´lective23 avec (Hydrure de lithium aluminium)
puis chloration par le chlorure de thionyle de l’acide amine´ N-benzoyle´
correspondant.
Les cyclosulfamides 4a et 4b ont e´te´ de´prote´ge´s se´lectivement soit en
milieu acide pour conduire aux de´rive´s 5a et 5b, soit par hydroge´nolyse
pour obtenir les compose´s 6a et 6b avec des rendements e´leve´s.
Une me´thode simple et performante d’acylation d’oxazolidinone chi-
rale de´crite par Ager et al.24 a ensuite
e´te´ mise a` profit pour acce´der aux
cyclosulfamides chiraux N2 ou N5 acyle´s. L’action du chlorure d’ace´tyle
ou de propionyle sur les cyclosulfamides 5a, 5b, 6a, ou 6b en pre´sence
de trie´thylamine et d’une quantite´ catalytique de DMAP, fournit avec de
tre`s bons rendements les compose´s 7a, b, a0, b0 et 8a, b, a0, b0. Les ren-
dements e´leve´s observe´s lors des re´actions d’acylation s’expliquent par
l’acidite´ prononce´e de l’hydroge`ne porte´ par l’azote adjacent au groupe-
ment sulfonyle fortement e´lectroattracteur.
La structure des diffe´rents compose´s pre´pare´s a e´te´ confirme´e sans
ambigu¨ıte´ par les me´thodes spectroscopiques usuelles. La spectroscopie
IR permet de bien mettre en e´vidence la fonction ester carbamique avec
1
une bande de vibration de valence de la liaison C O
a` 1710 5cm
.
Cette bande disparaît lors de la de´protection acide, puis re´apparaît
apre`s acylation a` 1720
5cm 1. La RMN du proton des compose´s
chiraux 4a–4b et 5a–5b montrent un syste`me AB duˆ aux protons

696
M. Berredjem et al.
(i): LiAlH4, THF; (ii): SOCl2, CH2Cl2; (iii): NEt3, CH2Cl2, 0 C;
(iv): TFA, CH2Cl2, 0 C; (v): NH+HCOO , Pd/C 10%, EtOH, 0 C;
4
(vi): NEt3, R0COCl, DMAP, THF, CH2Cl2, 0 C.
´
SCHEMA 1
benzyliques diaste´re´otopiques. L’anisochronie observe´e est exalte´e par
la pre´sence du groupement tert-butoxycarbonyle. Les compose´s acyle´s
sont facilement mis en e´vidence par le signal du CH3 du groupement
ace´tyle re´sonnant a` 2,1 ppm sous forme de singulet, et les signaux du
CH2 CH3 du groupement propyle qui r
e´sonnent sous la forme de triplet
et de quadruplet a` 2,7 et 1,1 respectivement.
CONCLUSION
L’acce`s re´giospe´cifique a` des N-acyl cyclosulfamides chiraux a e´te´
de´veloppe´ en utilisant une strate´gie de synthe`se aise´e et performante
dans des conditions douces a` partir d’isocyanate de chlorosulfonyle et
d’acides amine´s (Leucine et Valine).
L’introduction de`s les premie`res e´tapes de synthe`se des diffe´rents
groupements protecteurs conduit aux cyclosulfamides prote´ge´s orthog-
onalement sur les atomes d’azote 3 et 5. Apre`s une de´protection
spe´cifique de l’un ou l’autre de ces atomes, ces compose´s sont facile-
ment acyle´s de façon re´giospe´cifique dans des conditions douces, avec
des rendements e´leve´s. La re´activite´ particulie`re des cyclosulfamides
dans la re´action d’acylation (temps tre`s courts: 5 min et rendements

Thiadiazolidine-Dioxide
697
quantitatifs) peut eˆtre relie´e au caracte`re nucle´ophile de l’azote due
au groupement e´lectroattracteur sulfonyle adjacent. Cette voie de
synthe`se peut ouvrir des perspectives inte´ressantes pour la synthe`se
de cyclosulfamides modifie´s. Des de´veloppements concernant la
ge´ne´ralisation de la synthe`se de ces compose´s a` une se´rie d’acides
amine´s, et l’utilisation de ces cyclosulfamides chiraux comme induc-
teurs asyme´triques potentiels dans la re´action d’aldolisation sont en
cours de finalisation et feront l’objet d’une prochaine publication.
´
PARTIE EXPERIMENTALE
Conditions Ge´ ne´ rales
Les chromatographies sur couche mince (ccm) ont e´te´ re´alise´es sur
feuilles d’aluminium recouvertes de silicagel Merck 60 F254 (Art.
5554). Les produits ont e´te´ re´ve´le´s a` la lumie`re UV (254 nm) et par
pulve´risation de ninhydrine dans l’e´thanol, puis chauffage.
Les chromatographies sur colonne de gel de silice ont e´te´ effectue´es
avec de la silice Merck 60 H (Art. 9385).
Les points de fusion non-corrige´s ont e´te´ de´termine´s en capillaire sur
un appareil Electrothermal.
Les spectres de masse ont e´te´ enregistre´s sur un appareil Jeol JMX-
DX 300 par la me´thode d’ionisation FAB en mode positif en utilisant le
NOBA (alcool 3-nitrobenzylique) comme matrice. Les spectres de RMN
du proton ont e´te´ enregistre´s a` tempe´rature ambiante sur un appareil
360 WB ou AC 250 (Brüker). Les de´placements chimiques ( ) sont ex-
prime´s en ppm par rapport au signal du CDCl3 fixe´ a` 7,24 ppm pris
comme re´fe´rence interne. La multiplicite´ des signaux est indique´e par
une (ou plusieurs) lettre(s) minuscule(s): (s) singulet, (d) doublet, (t)
triplet, (q) quadruplet, (dd) doublet de´double´, (m) multiplet. Les con-
stantes de couplages sont exprime´es en Hertz.
Les spectres infrarouges ont e´te´ enregistre´s sur un spectrome`tre
Perkin-Elmer FT-600.
Pre´paration des Cyclosulfamides N,N 0 Prote´ge´s
La synthe`se du compose´ 4a a de´ja` e´te´ reporte´e.1
N 2-Boc-4-iso-propyl-N5-benzyl-1,2,5-thiadiazolidine
1,1-Dioxyde 4a
Rdt = 75%; Rf = 0,72 (CH2Cl2 MeOH, 95-5); F = 82–84 C; [ ]D
=
18
(c = 1, CHCl3)
M = 354 [C17H26N2O4S]

698
M. Berredjem et al.
Anal % Cal: C = 57,62; H = 7,34; N = 6,55
Tr: C = 57,55; H = 7,41; N = 6,45
IR (KBr, ): 1715 (C O); 1340 et 1160 (SO2).
SM (NOBA, FAB > 0): 355 [M+H]+, 91, 255.
RMN 1H (CDCl3, ): 7,40 (m, 5H, ArH), 4,30 (dd, J = 15.2. Hz, PhCH2),
3,40–3,65 (m, 2H, CHcyc + CH), 3,20 (dd, J = 6.3, 6.6 Hz, 1H,
CHcyc), 2,00 (m, 1H, CH), 1,50 (m, 9 H, tBu), 0,85 (2d, J = 6.9, 6.7
Hz, 6H, 2CH3).
N 2-Boc-4-iso-butyl-N 5-benzyl-1,2,5-thiadiazolidine
1,1-Dioxyde 4b
Rdt = 72%; Rf = 0,69 (CH2Cl2 MeOH, 95-5); F = 87–89 C; [ ]D
=
3
(c = 1, EtOH).
M = 388 [C18H28N2O4S]
Anal % Cal: C = 57,55; H = 7,41; N = 6,45
Tr: C = 57,47; H = 7,52; N = 6,55
SM (NOBA, FAB > 0): 369 [M+H]+; 91, 269.
IR (KBr, ): 1708 (C O) 1345 et 1165 (SO2).
1
RMN H (CDCl3, ): 7,35 (m, 5H, ArH ); 4,30 (dd, 2H, J = 15.2 Hz,
PhCH2); 3,80 (m, 1H, *CH); 3,50 (m, 2H, CH2); 1,60 (m, 2H, CH2
iBu); 1,35 (m, 1H, CH); 1,50 (m, 2H, tBu); 0,90 (d, 6H, J = 6,1 Hz,
2CH3).
Pre´paration des Cyclosulfamides hh Boc-De´prote´ge´ ii
´
Elimination du Boc
Mode Ope´ratoire Ge´ne´ral
Le N-Boc cyclosulfamide disubstitue´ 4a ou 4b (5 mmol) est dissous a`
0 C dans 10 mL de dichlorom
fluoroace´tique a` 50% dans le CH2Cl2 est ajout
e´thane anhydre. Une solution d’acide tri-
e´e goutte a` goutte jusqu’a`
disparition de l’ester carbamique et apparition en CCM d’un compose´
plus polaire. La re´action est totale au bout d’une heure. Le solvant
est e´vapore´ sous pression re´duite et le re´sidu est co-e´vapore´ trois fois
avec du tolue`ne. Le cyclosulfamide obtenu est recristallise´ dans l’e´ther
e´thylique.
N5-Benzyl-4-iso-propyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde 5a.
Rdt = 86%; Rf = 0,62 (CH2Cl2 MeOH 95-5); F = 104–106 C; [ ]D
23 (c = 1, EtOH)
=
M = 254 [C12H18N2O2S]
Anal % Cal: C = 56,69; H = 7,08; N = 11,02
Tr: C = 56,47; H = 7,14; N = 10,95
SM (FAB > 0, NOBA): 255 [M+H]+, 91.

Thiadiazolidine-Dioxide
699
IR (KBr, ): 3252 (NH); 1345 et 1165 (SO2).
RMN 1H (CDCl3, ): 7,40 (m, 5H, H Ar); 4,85 (t, J = 9,6 Hz, 1H, NH);
4,40 (m, 1H, *CH); 3,60 (ddd, J = 6,2, 6.0, 6,1 Hz, 1H, CH2); 3,35
(2d, J = 15,2 Hz, 2H, CH2 Ph), 3,20 (ddd, J = 6.2, 5.9, 6.3 Hz, 1H,
CH2); 2,25 (m, 1H, CHiPr); 0,95 (2d, J = 6,9 Hz, 6H, 2CH3).
N5-Benzyl-4-iso-butyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde 5b.
Rdt = 87%; Rf = 0,60 (CH2Cl2 MeOH 95-5); F = 117–119 C; [ ]D = +3
(c = 1, EtOH)
IR (KBr, en cm 1): 3245 (NH); 1345 et 1165 (SO2).
M = 268 [C13H20N2O2S].
Anal % Cal: C = 58,21; H = 7,46; N = 10,47
Tr: C = 58,31; H = 7,53; N = 10,45
SM (FAB > 0, NOBA): 269[M+H]+, 91.
1
RMN H (CDCl3, ): 7,35 (m, 5H, ArH); 4,75 (t, J = 9,6 Hz, 1H, NH);
3,60 (m, 2H, CH2); 3,50 (m, 1H, *CH); 3,45 (m, 2H, CH2 Ph); 3,15
(m, 2H, iBu); 1,35 (m, 1H, CH iBu), 0,90 (d, 6H, J = 6,2 Hz, 2CH3).
Pre´paration des Cyclosulfamides 6a---6b: Hydroge´ nolyse
du Groupement Benzyl
Mode Ope´ratoire Ge´ne´ral
1g de cyclosulfamide 4a ou 4b est dissous dans 10 mL d’e´thanol ab-
solu. 3 e´quivalents de formiate d’ammonium (8,47 mmol, 0,53 g) et 0,5 g
de palladium sur charbon sont alors ajoute´s. Le me´lange est chauffe´ a`
50 C pendant 2 h. L’e´volution de la re´action est suivie par CCM. Le
me´lange re´actionnel est ensuite refroidit et filtre´ sur un filtre de ce´lite.
Le filtrat est concentre´ sous vide pour conduire au compose´ attendu.
N 2-Boc-4-iso-propyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde 6a.
Rdt = 75%; Rf = 0,70 (CH2Cl2 MeOH 95-5); F = 82–84 C; [ ]D = +27
(c = 1, EtOH)
M = 264 [C10H20N2O4S].
Anal % Cal: C = 45,45; H = 7,57; N = 10,61
Tr: C = 45,51; H = 7,63; N = 10,55
SM (FAB>0, NOBA): 265 [M+H]+, 165, 209.
IR (KBr, ): 3250 (NH), 1704 (CO), 1345 et 1165 (SO2)
1
RMN H (CDCl3, ): 4,24 (d, J = 9.5 Hz, 1H, NH); 3,90 (m, 1H, *CH);
3,42 (dd, J = 5.1, 4,9 Hz, 1H, CH2 , ); 3,57 (dd, J = 5.1, 4.9 Hz, 1H,
CH2); 1,75 (m, 1H, CH); 1,53 (s, 9H, tBu); 0,97 et 1,06 (2d, J = 6.7
Hz, 6H, 2CH3).

700
M. Berredjem et al.
N2-Boc-4-iso-butyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde 6b.
Rdt = 74%; Rf = 0,65 (CH2Cl2 MeOH 95-5); F = 96–98 C; [ ]D = +6
(c = 1, EtOH).
M = 278 [C11H22N2O4S].
Anal % Cal: C = 47,48; H = 7,91; N = 10,61
Tr: C = 47,51; H = 7,93; N = 10,55
SM (FAB > 0, NOBA): 279 [M+H]+, 179, 191
IR (KBr, ): 3260 (NH); 1702 (CO), 1345 et 1165 (SO2).
1
RMN H (CDCl3, ): 4,90 (d, J = 9,8 Hz, 1H, NH); 4,50 (m, 1H,*CH);
3,38 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 2H, CH2); 3,90 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H,
CH2); 1,70 (m, 2H, CH2); 1,60 (m, 1H, CH); 1,45 (s, 9H, tBu); 0,90 (d,
J = 6.2 Hz, 6H, 2CH3).
Pre´paration des N ou N’-acyl Thiadiazolidines
1,1-Dioxydes
Mode Ope´ratoire Ge´ne´ral
A une solution de thiadiazolidine 1,1-dioxyde (cyclosulfamide) 5a,
5b, 6a, ou 6b (3,78 mmol), dans 40 mL de CH2Cl2/THF, sont ajoute´s
1,1 e´quivalents de trie´thylamine, et une quantite´ catalytique de
dime´thylaminopyridine (DMAP). A ce me´lange, sont ajoute´s gouttes
a` gouttes a` 0 C, 1,5
e´quivalents de chlorure d’acide (chlorure d’ace´tyle
ou de propionyle) (5,67 mmoles, 0,64 g) dilue´s dans 10 mL du meˆme
solvant. Le me´lange re´actionnel est laisse´ sous agitation magne´tique
pendant 5 min, l’e´volution de la re´action e´tant suivie par CCM (ap-
parition d’un produit moins polaire que le pre´curseur). Le me´lange
est lave´ deux fois avec 20 mL d’une solution d’acide chlorhydrique
0,1N puis a` l’eau distille´e jusqu’a` neutralite´. La phase organique est
se´che´e sur sulfate de sodium anhydre, filtre´e et concentre´e sous vide.
Le re´sidu obtenu est chromatographie´ sur colonne de gel de silice e´lue´e
au dichlorome´thane/me´thanol (9/1). Le produit obtenu peut eˆtre re-
cristallise´ dans l’e´ther.
N2-acetyl N5-benzyl-4-iso-propyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde
7a.
Rdt = 90%; Rf = 0,72 (CH2Cl2 MeOH 95-5); F = 117–118 C; [ ]D
(c = 1, EtOH).
=
34
M = 296 [C14H20N2O3S]
Anal % Cal: C = 56,73; H = 6,80; N = 9,45
Tr: C = 56,88; H = 6,81; N = 9,42
SM (FAB > 0, NOBA): 297 [M+H]+, 197, 254.

Thiadiazolidine-Dioxide
701
IR (KBr, ):1780 (CO), 1345 et 1165 (SO2)
1
RMN H (CDCl3, ): 7,40 (m, 5H, H Ar); 4,40 (m, 1H, *CH); 3,70 (m,
2H, CH2); 3,35 (m, 2H, CH2 Ph), 2,50 (s, 3H, CH3CO); 2,25 (m, 1H,
CH); 1,55 (s, 9H, tBu); 0,95 (2d, J = 6.8, 6.9 Hz, 6H, 2CH3).
N2-Propionyl-N5-benzyl-4-iso-propyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde
7a0.
Rdt = 96%; Rf = 0,68 (CH2Cl2 MeOH 95-5); F = 132–134 C; [ ]D = +45
(c = 1, EtOH).
M = 310 [C15H22N2O3S]
Anal % Cal: C = 58,06; H = 7,09; N = 8,19
Tr: C = 58,08; H = 7,08; N = 8,15
SM (FAB > 0, NOBA): 321[M+H]+, 221, 264.
IR (KBr, ):1717 (CO), 1355 et 1175 (SO2)
RMN 1H (CDCl3, ): 7,35 (m, 5H, H Ar); 4,45 (m, 1H, *CH); 3,75 (m, 2H,
CH2 ); 3,50 (m, 2H, CH2 Ph); 2,75 (q, J = 7.3 Hz, 2H, CH2 CH3);
2,25 (m, 1H, CH); 1,15 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3 CH2); 0,90 (2d, J =
6.9, 6.8 Hz, 6H, 2CH3).
N2-Acetyl N5-benzyl-4-iso-butyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde
7b.
Rdt = 90%; Rf = 0,75 (CH2Cl2 MeOH 95-5); F = 82–84 C; [ ]D = 18
(c = 1, EtOH).
M = 310 [C15H22N2O3S]
Anal % Cal: C = 58,06; H = 7,09; N = 8,19
Tr: C = 58,08; H = 7,08; N = 8,15
SM (FAB > 0, NOBA): 311[M+H]+, 211, 91.
IR (KBr, ): 1720 (CO)1345 et 1165 (SO2)
1
RMN H (CDCl3, ): 7,40 (m, 5H, H Ar); 4,40 (m, 1H, *CH); 3,70 (m,
2H, CH2); 3,35 (m, 2H, CH2 Ph), 2,50 (s, 3H, CH3CO); 2,25 (m, 1H,
CH); 1,60 (m, 2H, iBu), 1,55 (s, 9H, tBu); 1,45 (m, 1H, iPr); 0,90 (d,
J = 6.2 Hz, 6H, 2CH3).
N2-Propionyl-N5-benzyl-4-iso-butyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde
7b 0.
Rdt = 72%; Rf = 0,72 (CH2Cl2 MeOH 95-5); F = 82–84 C; [ ]D
(c = 1, EtOH).
=
18
M = 324 [C16H24N2O3S]
Anal % Cal: C = 59,26; H =7,41; N = 8,64
Tr: C = 59,38; H = 7,61; N = 8,67

702
M. Berredjem et al.
SM (FAB > 0, NOBA): 325 [M+H]+, 268, 91.
IR (KBr, ): 1705 (CO)1345 et 1165 (SO2)
1
RMN H (CDCl3, ): 7,30 (m, 5H, H Ar); 4,50 (m, 1H, *CH); 3,70 (m,
2H, CH2-cyc); 3,35–3,55 (m, 2H, CH2 Ph); 2,75 (q, J = 7.3 Hz , 2H,
CH2 CH3); 1,60 (m, 2H, iBu), 1,45 (m, 1H, iPr), 1,15 (t, J = 7.3 Hz,
3H, CH3 CH2) 0,90 (d, J = 6.2 Hz, 6H, 2CH3).
N2-Boc-4-iso-propyl-N5-acetyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde 8a.
Rdt = 80%; Rf = 0,76 (CH2Cl2 MeOH 95-5); F = 82–84 C, [ ]D
(c = 1, EtOH)
=
43
M = 306 [C12H22N2O5S]
Anal % Cal: C = 47,06; H = 7,19; N = 9,15
Tr: C = 47,11; H = 7,33; N = 9,02
SM (FAB > 0, NOBA): 307[M+H]+, 207, 265, 251.
IR (KBr, ): 3260 (NH) 1780, 1708 (CO) 1345 et 1165 (SO2).
RMN 1H (CDCl3, ): 4,40 (m, 1H, *CH); 3,90–3,70 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz,
2H, CH2 ); 2,50 (s, 3H, CH3CO); 2,25 (m, 1H, CH); 1,55 (s, 9H, tBu);
0,95–1,05 (2d, J = 6.8, 6.9 Hz, 6H, 2CH3).
N2-Boc-4-iso-propyl-N5-propionyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde
8a0.
Rdt = 95%; Rf = 0,72 (CH2Cl2 MeOH 95-5); F = 98–100 C; [ ]D = 61
(c = 1, EtOH).
M = 320 (C13H24N2O5S).
Anal % Cal: C = 48,75; H = 7,50; N = 8,75
Tr: C = 48,61; H = 7,53; N = 8,62
SM (FAB > 0, NOBA): 321[M+H]+, 221, 265, 641.
IR (KBr, ): 1780, 1705 (CO), 1348 et 1168 (SO2).
1
RMN H (CDCl3, ): 4,35 (m, 1H, *CH); 3,75 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 2H,
CH2); 2,75 (q, J = 7.3 Hz, 2H, CH2 CH3); 2,25 (m, 1H, CH); 1,50 (s,
9H, tBu); 1,15 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3 CH2); 0,90 (2d, J = 6.9, 6.8
Hz, 6H, 2CH3).
N2-Boc-N5-acetyl-4-iso-butyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde 8b.
Rdt = 82%; Rf = 0,72 (CH2Cl2 MeOH 95-5); F = 87–89 C; [ ]D = 14
(c = 1, EtOH).
M = 320 C13H24N2O5S].
Anal % Cal: C = 48,75; H = 7,50; N = 8,75
Tr: C = 48,61; H = 7,53; N = 8,62

Thiadiazolidine-Dioxide
703
SM (FAB > 0, NOBA): 321 [M+H]+, 235, 279.
IR (KBr, ): 1719 et 1705 (CO) 1345 et 1165 (SO2)
RMN 1H (CDCl3, ): 4,45 (m, 1H,*CH); 3,60–3,80 (dd, J = 6.3, 1.3 Hz,
2H, CH2); 2,50 (s, 3H, CH3CO); 1,65 (m, 1H, CH iBu); 1,55 (m, 2H,
CH2 iBu); 1,52 (s, 9H, tBu); 2,50 (s,3H, CH3CO); 0,90 (d, J = 6.2 Hz,
6H, 2CH3).
N2-Boc-4-iso-butyl-N5-propionyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxyde
8b0.
Rdt = 96%; Rf = 0,72 (CH2Cl2 MeOH 95-5); F = 83–85 C; [ ]D
(c = 1, EtOH).
=
26
M = 334 (C14H26N2O5S).
Anal % Cal: C = 50,30; H = 7,78; N = 8,38
Tr: C = 50,36; H = 7,81; N = 8,22
SM (FAB > 0, NOBA): 335 [M+H]+, 235, 279.
IR (KBr, ): 3260 (NH) 1780 (CO) ; 1345 et 1165 (SO2)
1
RMN H (CDCl3, ): 4,35 (m, 1H, *CH); 3,70 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 2H,
CH2); 2,75 (q, J = 7.3 Hz, 2H, CH2 CH3); 1,50 (s, 9H, tBu); 1,15 (t,
J = 7.3 Hz, 3H, CH3 CH2); 0,90 (d, J = 6.2 Hz, 6H, 2CH3).
ANNEXE
Evaluation de l’effet toxique des mole´cules 4a et 4b sur le me´tabolisme
respiratoire des Prostites Cilie´s.
Afin de de´terminer rapidement le pouvoir toxique des mole´cules nou-
vellement synthe´tise´es, nous avons de´veloppe´ au Laboratoire de Toxi-
cologie et de Bioe´nerge´tique de l’Universite´ d’Annaba (Alge´rie) un test
dit “de cine´tique respiratoire.”25
Le mate´riel cellulaire utilise´ est une algue unicellulaire biflagelle´e:
Tetraselmis suecia. Une des caracte´ristiques de ce prostite cilie´ est qu’il
posse`de le meˆme genre d’exigence nutritive que les cellules de mam-
mife`res, mais sa culture est beaucoup plus aise´e. Ce protozoaire est un
outil simple et peu one´reux pour e´valuer la toxicologie de mole´cules.
Dans cette e´tude, nous avons employe´ une me´thode polarographique
qui utilise une e´lectrode a` oxyge`ne (oxygraphe: Hansatech LTD). Les
deux mole´cules e´tudie´es sont dissoutes dans de l’ace´tone (0,2%). La con-
centration teste´e pour chaque mole´cule est de 100 mM. L’e´tude concerne
uniquement la toxicite´ a` court terme. Chaque mole´cule est ajoute´e di-
rectement dans le milieu de culture. Un te´moin ace´tone est toujours
re´alise´ paralle`lement aux e´chantillons traite´s.

704
M. Berredjem et al.
FIGURE 2 Cine´tique d’action des mole´cules 4a et 4b sur l’activite´ respiratoire
de Tetraselmis suecia.
Le mate´riel biologique est compose´ de cultures d’algues utilise´es
en fin de phase exponentielle de croissance (7ie`me jour de culture).
Elles sont conserve´es a` 20 C avec une illumination continue. Pour
chaque concentration une cine´tique d’action est re´alise´e pendant
30 minutes. Chaque expe´rience est re´pe´te´e 4 fois. Les re´sultats obtenus
sont repre´sente´s sur la Figure 2. Ils montrent que les mole´cules 4a et 4b
exercent une le´ge`re inhibition de l’activite´ respiratoire de Tetraselmis
suecia, et ce de`s les trois premie`res minutes de contact. Cette faible
inhibition, constante en fonction du temps, est de l’ordre de 20% par
rapport aux cellules te´moins traite´es avec de l’ace´tone.
Ces re´sultats pre´liminaires montrent qu’une le´ge`re perturbation de
la respiration cellulaire de Tetraselmis suecia est observe´e avec 4a et 4b.
Ceci pourrait ouvrir des perspectives inte´ressantes quant a` l’utilisation
de cyclosulfamides chiraux comme agents cytotoxiques potentiels.
´
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705
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