Synthesis of Flexible Difluorinated Cyclopropanoid Nucleoside Analogues

Article abstract of DOI:10.1515/znb-2003-1205

A novel class of difluorinated cyclopropanoic nucleoside analogues containing a hydroxypropyl group and a methylene spacer between the difluorocyclopropane ring and the heterocycle has been prepared.

Full text of DOI:10.1515/znb-2003-1205

Synthese flexibler difluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
Synthesis of Flexible Difluorinated Cyclopropanoid Nucleoside Analogues
Rene´ Csuk und Leo Eversmann
Institut fu¨r Organische Chemie, Martin-Luther-Universita¨t Halle-Wittenberg,
Kurt-Mothes-Straße 2, D-06120 Halle (Saale), Germany
Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. R. Csuk. E-mail: csuk@chemie.uni-halle.de
Z. Naturforsch. 58b, 1176 – 1186 (2003); eingegangen am 27. August 2003
Herrn Prof. Dr. W. Schroth zum 75. Geburtstag gewidmet
A novel class of difluorinated cyclopropanoic nucleoside analogues containing a hydroxypropyl
group and a methylene spacer between the difluorocyclopropane ring and the heterocycle has been
prepared.
Key words: Nucleoside Analogues, Cyclopropanes
Einleitung
dem Bereich der entsprechenden (ringkontrahierten)
Carbocyclen bekannt. Da weder aus den Betrachtun-
gen an Moleku¨lmodellen noch aus den Ergebnissen
der QSAR ableitbar war, ob eine cis- oder eine trans-
Konfiguration am Cyclopropanring von Vorteil wa¨re,
wurde die Synthese beider Isomere in Angriff ge-
nommen.
Ein ideales Ausgangsmaterial fu¨r die Synthese der
cis-konfigurierten Derivate stellt das unsymmetrisch
substituierte (Difluorcyclopropyl)propanol 1 dar, das
durch eine Acetylierungs-Debenzylierungssequenzvia
2 in das Acetat 3 u¨berfu¨hrt wird. Die Umsetzung
von 3 unter Mitsunobu-Bedingungen [12] mit Ade-
nin, Triphenylphosphan (TPP) und Diisopropylazo-
dicarboxylat (DIAD) lieferte das geschu¨tzte Adenin-
Analoge 4, dessen Deacetylierung unter Zemplen-
Bedingungen mit katalytischen Mengen Natriumme-
thanolat in Methanol schließlich das Endprodukt 5
ergab.
Eine attraktive Strategie [1] in der Entwicklung
neuer Enzyminhibitoren besteht in der Einfu¨hrung
fluorierter [2] Cyclopropaneinheiten. Soweit antiviral
wirksame Verbindungen gema¨ß diesem Konzept syn-
thetisiert wurden, konnten allerdings bislang [3 – 6] nur
Verbindungen erhalten werden, die lediglich schwach
anti-virale Aktivita¨t aufwiesen. Eigene Modellbetrach-
tungen und erste QSAR-Studien legen den Schluß na-
he, daß die hohe Rigidita¨t dieser Verbindungen eine In-
teraktion mit den aktiven Zentren von Enzymen deut-
lich herabsetzt. Es erschien deshalb sinnvoll, uns mit
der Synthese solcher Moleku¨le zu bescha¨ftigen, die ei-
ne ho¨here Flexibilita¨t aufweisen.
Ergebnisse und Diskussion
Betrachtungen an Moleku¨lmodellen legten den
Schluß nahe, daß Verbindungen, bei denen die
in Nucleosiden u¨bliche Hydroxymethylgruppe durch
In analoger Weise ergab die Umsetzung von 3
einen Hydroxypropylrest ersetzt ist, gute Flexibi- mit den N3-benzoylierten Pyrimidinen N3-Benzoyl-
lita¨tseigenschaften aufweisen sollten. Nucleosidana- thymin (6), N3-Benzoyl-uracil (7) und N3-Benzoyl-
loga, bei denen eine solche Modifikation vorgenom- 5-fluor-uracil (8) unter Mitsunobu-Bedingungen die
men wurde, sind bislang in der Literatur nur verein- geschu¨tzten Vorla¨ufer 9-11, wobei 9 und 10 unter Ver-
zelt im Bereich Furanose-abgeleiteter Derivate [7 – 10] wendung von 1N Natronlauge zu den Produkten 12
bzw. als Cyclobutan-Analoga [11] beschrieben wor- und 13 simultan deacetyliert und debenzoyliert wer-
den. Daru¨ber hinaus sollte durch die Einfu¨hrung eines den konnten. Diese Simultanentschu¨tzung versagt al-
zusa¨tzlichen Methylenspacers zwischen Cyclopropan- lerdings beim 5-Fluoruracil-Derivat 11, da unter die-
Ring und Heterocyclus weitere Flexibilita¨t erreicht sen Reaktionsbedingungen massive Zersetzungsreak-
werden; solche Derivate sind bislang weder aus dem tionen beobachtet werden, so daß alternativ zweistu-
Bereich von Furanosen-abgeleiteter Analoga noch aus fig zuerst unter Verwendung von Bortrifluord-diethyl-
c
0932–0776 / 03 / 1200–1176 $ 06.00 ꢀ 2003 Verlag der Zeitschrift fu¨r Naturforschung, Tu¨bingen · http://znaturforsch.com
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1177
von Diethylazodicarboxylat (DEAD) und TPP mit
Adenin bzw. den N3-benzoylierten Pyrimidinen 6-8
zu den geschu¨tzten Vorla¨ufern 19-22 umgesetzt wer-
den. Die Abspaltung der Acetylgruppe in 19 mit-
tels Zemplen-Verseifung ergab das Adenin-Analoge
23. Simultane Debenzoylierung/Deacetylierung an 20
bzw. 21 fu¨hrte zu den Uracil- bzw. Thyminanalogen 24
bzw. 25. Im Fall des 5-Fluoruracil-Derivates 22 mußte
die O-Acetylgruppe unter sauren Bedingungen, die N-
Benzoylgruppe in 26 hingegen hydrogenolytisch abge-
spalten werden, um zum gewu¨nschten Endprodukt 27
zu gelangen.
Erste biologische Tests ergaben, daß die Verbin-
dungen 5, 12, 13, 15, 23-25 und 27 im Vergleich zu
etablierten Virustatica nur eine verringerte anti-HIV-
Aktivita¨t aufweisen.
Schema 1. a) Ac2O/Pyridin; b) Pearlman’s Katalysator, Cy-
clohexen, Methanol; c) TPP, Adenin, DIAD; d) TPP, 6,
DIAD; e) TPP, 7, DIAD; f) TPP, 8, DIAD; g) NaOMe (kat.)
in MeOH; h) 1N NaOH; i) BF3.Et2O in wss. CH3CN.
Experimenteller Teil
Allgemeine Methoden: siehe Lit. [3]
Allgemeine Synthesevorschrift fu¨r Mitsunobu-Reaktionen
(AAV)
Zu einer Suspension bestehend aus der Alkoholkompo-
¨
¨
nente (1 Aquivalent), TPP (2 Aquivalente) und der entspre-
¨
chenden Purin- bzw. Pyrimidinbase (2 Aquivalente) in tro-
ckenem 1,4-Dioxan wurde bei Raumtemperatur und unter
¨
Ru¨hren eine Lo¨sung des Azodicarboxylats (2 Aquivalente)
in trockenem 1,4-Dioxan innerhalb von 2 h (bei Pyrimidin-
derivaten) oder 4 h (bei Purinderivaten) zugetropft Nach
Ru¨hren u¨ber Nacht wurde das Reaktionsgemisch durch Ent-
fernen des Lo¨sungsmittels im Vakuum eingeengt und der ver-
bleibende Ru¨ckstand sa¨ulenchromatographisch an Kieselgel
bzw. RP18-Kieselgel aufgearbeitet.
( )-3-[(1 SR,3 RS)-3-Benzyloxymethyl-2,2-difluorcyclopro-
pyl-propyl-acetat [( )-2]
Die Acylierung von ( )-1 (3.76 g, 14.7 mmol) wurde
mit Acetanhydrid (1.64 ml, 16.2 mmol) in Pyridin (11 ml)
im Verlauf von 150 min durchgefu¨hrt. Wa¨ßrige Aufarbei-
tung und anschließende Sa¨ulenchromatographie (Kieselgel,
Ethylacetat/Hexan 1:7) ergab ( )-2 (3.89 g, 89 %) als klares
Schema 2. a) Ac2O/Pyridin; b) Pearlman’s Katalysator, Cy-
clohexen, Methanol; c) TPP, Adenin, DEAD; d) TPP, 6,
DEAD; e) TPP, 7, DEAD; f) TPP, 8, DEAD; g) NaOMe (kat.)
in MeOH; h) 1N NaOH; i) BF3.Et2O in wss. CH3CN.
¨
Ol. – RF (Ethylacetat/Hexan 1:7) 0.28. – UV/vis (Methanol):
λ
max (lg ε) = 248 nm (2.89). – IR (Film): ν = 1740s, 1475m,
etherat in wa¨ssrigem Acetonitril [13] zu 14 deacety-
liert und anschließend hydrogenolytisch zu 15 deben-
zoyliert werden mußte.
Zur Synthese der trans-konfigurierten Derivate wur-
de das trans-substituierte Cyclopropan 16 mit Acetan-
hydrid/Pyridin zu 17 acetyliert und anschließend zum
zentralen Ausgangsmaterial 18 umgesetzt. Analog zur
Synthese der cis-konfigurierten Derivate konnte nun
1455m, 1365m, 1245s, 1180m, 1090m, 1040m cm−1. – 1H-
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.39 – 7.26 (m, 5 H, Phe-
nyl), 4.54 und 4.45 (AB-System, JAB = −11.9 Hz, 2 H,
3
CH2-Phenyl), 4.05 (virt t, JH,H = 6.3 Hz, 2 H, CH2OAc),
3.66 – 3.46 (m, 2 H, CH2OBn), 2.02 (s, 3 H, CH3), 1.99 –
1.41 (m, 6 H, CH2CH2OAc, 3-H, CH2CH2CH2OAc, 1-H). –
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 172.16 (s, C=O), 138.99
(s, Cq-Phenyl), 129.54 (d, Cortho-Phenyl), 128.89 (d, Cmeta
-
18 unter Mitsunobu-Bedingungen unter Verwendung Phenyl), 128.86 (d, Cpara-Phenyl), 115.27 (dd, 1JC,F = 291.7,
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283.6 Hz, CF2), 73.88 (t, CH2-Phenyl), 64.70 (t, CH2-OAc), acetat/Methanol 7:1) und ergab 4 (0.28 g, 61 %) nach Um-
3
4
64.01 (dt, JC,F = 4.0 Hz, CH2OBn), 29.04 (dt, JC,F
2.0 Hz, CH2CH2OAc) 25.86 und 25.54 (2×virt dt, 2JC,F
=
=
kristallisation (Ethylacetat) als weißen Feststoff. – Schmp.
130 – 132 ◦C. – RF (Ethylacetat/Methanol 7:1) 0.32. –
10.1 und 10.1 Hz, 1-C und 3-C). – 19F-NMR (188 MHz, UV/vis (Methanol): λmax (lg ε) = 265 nm (4.16). – IR (KBr):
2
3
CDCl3): δ = −126.37 (virt dt, JF,F = −160.8 Hz, JF,H
=
ν = 3290m, 3145m, 1735s, 1670m, 1605s, 1575m, 1470m,
2
11.0 Hz, Fcis), −154.02 (d, JF,F = −160.8 Hz, Ftrans). – 1420m, 1370m, 1325m, 1310m, 1245s, 1220m, 1190m,
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 298 (< 1), 283 (< 1), 255 (< 1), 1110m, 1035m, 1000w cm−1. – 1H-NMR (200 MHz,
237 (< 1), 216 (< 1), 191 (< 1), 188 (< 1), 159 (< 1), 147 CDCl3): δ = 8.31 (s, 1 H, 2’-H), 7.80 (s, 1 H, 8’-H), 6.37
(< 1), 129 (4), 112 (10), 65 (8), 43 (31), 27 (1). – HRMS: (br s, 2 H, NH2), 4.53 – 4.41 (m, 1 H, H-CH’N), 4.16 –
C16H20O3F2: ber. 298.1380; gef. 298.1381. – C16H20O3F2 4.02 (m, 3 H, CH2OAc, H’-CHN), 2.88 – 2.00 (m, 4 H,
(298.14): ber. C 64.42, H 6.76; gef. C 64.53, H 6.74.
1-H, CH3), 1.73 – 1.65 (m, 5 H, 3-H, CH2CH2CH2OAc,
CH2CH2OAc). – 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 170.94
( )-3-[(1 SR, 3 RS)-2,2-Difluor-3-hydroxymethyl-cyclopro-
pyl]propyl-acetat[( )-3]
(s, C=O), 155.82 (s, 6’-C), 153.06 (d, 2’-C), 149.86 (s, 4’-
1
C), 139.62 (d, 8’-C), 119.51 (s, 5’-C), 113.30 (dd, JC,F
=
=
293.6, 282.1 Hz, CF2), 63.33 (t, CH2OAc), 37.25 (dt, 3JC,F
Verbindung ( )-2 (3.00 g, 10 mmol) wurde in Metha-
nol (190 ml) gelo¨st. Nach Zugabe von Cyclohexen (150 ml)
und Pearlman’s Katalysator (1.00 g) wurde fu¨r 4 h am
Ru¨ckfluß erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 25 ◦C
abgeku¨hlt war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Fil-
trat vollsta¨ndig eingeengt. Der verbleibende o¨lige Ru¨ckstand
wurde durch Sa¨ulenchromatographie (Kieselgel, Ethylace-
tat/Hexan 1:1) gereinigt. Neben ( )-3 (1.3 g, 62 %) wur-
de unumgesetztes Ausgangsmaterial ( )-2 (0.87 g, 29 %)
6.2 Hz, CH2N), 28.04 (t, CH2CH2OAc), 25.09 und 23.90 (2
2
virt dt, JC,F = 10.4, 10.4 Hz, 1-C, 3-C), 20.79 (q, CH3),
3
18.48 (dt, JC,F = 3.9 Hz, CH2CH2CH2OAc). – 19F-NMR
(188 MHz, CDCl3): δ = −127.78 (virt d, 2JF,F = −160.8 Hz,
2
3JF,H = 11.0 Hz, Fcis), −154.49 (d, JF,F = −160.8 Hz,
Ftrans). – MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 326 (4), 282 (23), 277
(7), 262 (15), 246 (66), 238 (34), 218 (19), 183 (9), 174 (15),
167 (13), 149 (41), 136 (33), 129 (17), 117 (17), 105 (100),
97 (17), 83 (20), 77 (39), 71 (32). – HRMS: C14H17O2N5F2:
ber. 325.1350; gef. 325.1350. – C14H17O2N5F2 (325.14):
ber. C 51.69, H 5.27, N 21.53; gef. C 51.51, H 5.18, N 21.21.
¨
zuru¨ckgewonnen. Daten fu¨r ( )-3: klares Ol. – RF (Ethyla-
cetat/Hexan 1:2) 0.14. – IR (Film): ν = 3435m, 2960m,
1740s, 1475s, 1390m, 1370m, 1245s, 1170m, 1110m, 1040s,
1
1005m cm−1. – H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.04 (t,
3JH,H = 6.4 Hz, 2 H, CH2OAc), 3.74 (ddt, 2JH,H = −11.3 Hz,
3JH,H = 7.9 Hz, 4JF,H = 1.0 Hz, 1 H, H-CH’OH), 3.70 – 3.63
(m, 1 H, H’-CHOH), 2.26 (br s, 1 H, OH), 1.99 (s, 3 H, CH3),
1.87 – 1.46 (m, 6 H, CH2CH2OAc, 3-H, CH2CH2CH2OAc,
1-H). – 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 171.40 (s,
( )-9-[(1 SR, 3 RS)-(3-(3-Hydroxypropyl)-2,2-difluorcyclo-
propyl)methyl]-9H-purinamin [( )-5]
Verbindung ( )-4 (0.22 g, 0.67 mmol) wurde in Metha-
nol (20 ml) gelo¨st und nach Zugabe katalytischer Mengen
einer methanolischen Natriummethanolat-Lo¨sung bis zur
vollsta¨ndigen Umsetzung (DC-Kontrolle) bei 25 ◦C geru¨hrt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit verdu¨nnter Salzsa¨ure
(10 %) neutralisiert und anschließend im Vakuum vollsta¨ndig
eingeengt. Der Ru¨ckstand wurde sa¨ulenchromatographisch
(Kieselgel, Ethylacetat/Methanol 5:1) gereinigt und ( )-5
(0.13 g, 68 %) als weißer Feststoff erhalten. – Schmp. 168 –
170 ◦C˙ – RF (Ethylacetat/Methanol 5:1) 0.21. – UV/vis (Me-
thanol): λmax (lg ε) = 266 nm (4.19). – IR (KBr): ν = 1670m,
1610m cm−1. – 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 8.22 (s,
1 H, 2’-H), 8.13 (s, 1 H, 8’-H), 4.49 (ddd, 2JH,H = −14.9 Hz,
1
C=O), 114.35 (dd, JC,F = 291.9, 283.4 Hz, CF2), 63.66
3
(t, CH2OAc), 55.85 (dt, JC,F = 5.4 Hz, CH2OH), 28.03
4
2
(dt, JC,F = 1.2 Hz, CH2CH2OAc), 26.58 (virt dt, JC,F
=
2
10.2 Hz, 3-C), 24.85 (virt dt, JC,F = 10.4 Hz, 1-C), 20.66
3
(q, CH3), 18.17 (dt, JC,F = 4.1 Hz, CH2CH2CH2OAc). –
19F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ = −126.28 (d, JF,F
=
2
−160.8 Hz, Fcis), −155.11 (d, 2JF,F = −160.8 Hz, Ftrans). –
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 193 (4), 191 (< 1), 173 (<
1), 163 (< 1), 150 (< 1), 130 (< 1), 117 (10), 115 (10),
97 (14), 90 (10), 77 (18), 54 (10), 43 (100), 31 (12),
26 (8). – HRMS: C9H14O3F2: 208.0911; gef. 208.0911. –
C9H14O3F2 (208.21): ber. C 51.92, H 6.78; gef. C 51.73,
H 6.66.
4
3JH,H = 7.5 Hz, JF3,H = 2.9 Hz, 1 H, H-CH’N), 4.34 (dd,
2JH,H = −14.9 Hz, JH,H = 8.4 Hz, 1 H, H’-CHN), 3.59 –
3
3.53 (m, 2 H, CH2OH), 2.37 (ddddd, JF,H = 13.0, 1.2 Hz,
3
3JH,H = 11.7, 8.4, 7.5 Hz, 1 H, 1-H), 1.84 (ddddd, JF,H
=
( )-9-[(1 SR, 3 RS)-(3-(3-Acetoxypropyl)-2,2-difluorcyclo-
propyl)methyl]-9H-purinamin [( )-4]
3
14.1, 2.0 Hz, JH,H = 11.7, 8.8, 6.0 Hz, 1 H, 3-H), 1.74 –
1.51 (m, 4 H, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH). – 13C-NMR
Die Verbindung ( )-4 wurde nach der AAV ausgehend (100 MHz, CD3OD): δ = 157.58 (s, 6’-C), 154.07 (d, 2’-C),
von 3 (0.29 g, 1.4 mmol, TPP (0.73 g, 2.8 mmol), Adenin 150.89 (s, 4’-C), 142.34 (d, 8’-C), 120.16 (s, 5’-C), 115.64
(0.38 g, 2.8 mmol), DIAD (0.51 ml, 2.8 mmol) in Diox- (dd, 1JC,F = 281.4, 282.4 Hz, CF2), 62.12 (t, CH2OH), 38.49
3
an (22 ml) durch Mitsunobu-Reaktion dargestellt; die Rei- (dt, JC,F = 5.4 Hz, CH2N), 32.99 (t, CH2CH2OH), 26.68
nigung erfolgte sa¨ulenchromatographisch (Kieselgel, Ethyl- (virt dt, 2JC,F = 10.4 Hz, 3-C), 25.08 (virt dt, 2JC,F = 10.3 Hz,
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1-C), 19.12 (dt, JC,F = 3.7 Hz, CH2CH2CH2OH). – 19F- F). – MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 234 (11), 206 (11), 130 (15),
2
NMR (188 MHz, CD3OD): δ = −124.92 (virt d, JF,F
=
=
105 (100), 87 (8), 77 (55), 69 (13), 51 (13).
3
2
−160.8 Hz, JF,H = 14.6 Hz, Fcis), −152.72 (d, JF,F
−160.8 Hz, Ftrans). – MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 283 (24),
263 (50), 251 (8), 246 (31), 238 (61), 232 (32), 224 (11), 218
(26), 210 (12), 204 (13), 198 (4), 193 (9), 188 (6), 174 (16),
162 (9), 148 (43), 135 (100), 128 (3), 119 (4), 108 (30), 94
(3), 85 (7), 77 (7). – HRMS: C12H15ON5F2: ber. 283.1245;
gef. 283.1245. – C12H15ON5F2 (283.12): ber. C 50.88, H
5.34, N 24.72; gef. C 50.61, H 5.17, N 24.87.
( )-3-Benzoyl-1-[(1 SR, 3 RS)-(3-(3-acetoxypropyl)-2,2-di-
fluorcyclopropyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidin-
dion [( )-9]
Die Verbindung ( )-9 wurde nach der AAV durch
Mitsunobu-Reaktion ausgehend von 3 (0.26 g, 1.25 mmol),
TPP (0.66 g, 2.5 mmol), 7 (0.54 g, 2.5 mmol) und DIAD
(0.48 ml, 2.5 mmol) in Dioxan (20 ml) dargestellt; nach
sa¨ulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylace-
3-Benzoylthymin (6)
¨
tat/Hexan 1:1) wurde 9 (0.47 g, 93 %) als viskoses Ol erhal-
ten. – RF (Ethylacetat/Hexan 1:1) 0.40. – UV/vis (Methanol):
Thymin wurde mit Benzoylchlorid in 1,4-Dioxan und Py-
ridin benzoyliert [14] und ergab 6 als weißen Feststoff. –
Schmp. 215 – 217 ◦C (Lit.: 215 ◦C [14], 150 – 152 ◦C [15]). –
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 8.88 (br s, 1 H, NH), 7.93
(m, 2 H, Hortho), 7.65 (m, 1 H, Hpara), 7.49 (m, 2 H, Hmeta),
λmax1 (lg ε) = 282 nm (3.97), λmax2 (lg ε) = 258 nm (4.33). –
IR (Film): ν = 1745s, 1705s, 1665s, 1600m, 1475m, 1440m,
1390m, 1370m, 1245m, 1180m, 1040m, 1000w cm−1. – 1H-
NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.88 (m, 2 H, Hortho), 7.62 (m,
1 H, Hpara), 7.46 (m, 2 H, Hmeta), 7.28 (d, 3JH,H = 8.0 Hz, 1
4
7.05 (m, 1 H, 6’-H), 1.92 (d, JH,H = 1.2 Hz, 3 H, CH3). –
3
13C-NMR (50 MHz, d6-DMSO): δ = 170.22 (s, C=O, Bz),
H, 6’-H), 5.76 (d, JH,H = 8.0 Hz, 1 H, 5’-H), 4.21 (ddd,
3
4
2JH,H = -14.6 Hz, JH,H = 5.4 Hz, JF,H = 4.2 Hz, 1 H, H-
163.66 (s, 2’-C), 150.07 (s, 4’-C), 138.79 (s, 6’-C), 135.37
3
CH’N), 4.04 (virt t, JH,H = 6.3 Hz, 2 H, CH2OAc), 3.45
(s, Cq-Phenyl), 131.51 (d, Cpara-Phenyl), 130.27 (d, Cmeta
-
2
3
(dd, JH,H = −14.6 Hz, JH,H = 9.3 Hz, 1 H, H’-CHN),
2.04 – 1.95 (m, 4 H, 1-H, CH3), 1.74 – 1.46 (m, 5 H, 3-H,
CH2CH2OAc, CH2CH2CH2OAc). – 13C-NMR (100 MHz,
CDCl3): δ = 172.14 (s, C=O (Ac)), 169.42 (s, C=O (Bz)),
163.37 (s, 2’-C), 150.88 (s, 4’-C), 144.82 (d, 6’-C), 136.35
Phenyl), 129.52 (d, Cortho-Phenyl), 108.03 (d, 5’-C), 11.75
(q, CH3). – MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 230 (9), 202 (51), 160
(8), 126 (11), 105 (100), 77 (23).
3-Benzoyluracil (7)
(s, Cq-Phenyl), 132.50 (d, Cpara-Phenyl), 131.48 (d, Cortho
-
Phenyl), 130.32 (d, Cmeta-Phenyl), 114.74 (dd, 1JC,F = 294.7,
Uracil wurde mit Benzoylchlorid in 1,4-Dioxan und Py-
ridin benzoyliert [15] und ergab 7 als weißen Feststoff. –
Schmp. 202 – 215 ◦C (Lit.: 148 – 149 ◦C [15], 200 – 202
[14] ◦C, 216 ◦C[16]). – 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ =
11.62 (br s, 1 H, NH), 7.96 (m, 2 H, Hortho), 7.84 – 7.58 (m, 4
H, Hmeta, Hpara, 6’-H), 5.77 (d, 3JH,H = 7.7 Hz, 1 H, 5’-H). –
13C-NMR (50 MHz, d6-DMSO): δ = 169.98 (s, C=O, Bz),
162.90 (s, 2’-C), 150.03 (s, 4’-C), 143.25 (s, 6’-C), 135.36
281.6 Hz, CF2), 103.61 (s, 5’-C), 64.34 (t, CH2OAc), 43.72
2
(t, CH2N), 28.99 (t, CH2CH2OAc), 26.16 (virt dt, JC,F
=
2
10.1 Hz, 1-C), 24.08 (virt dt, JC,F = 10.1 Hz, 3-C), 21.71
(q, CH3), 19.50 (t, CH2CH2CH2OAc). – 19F-NMR (188
2
MHz, CDCl3): δ = -127.29 (virt dt, JF,F = −160.8 Hz,
3JF,H = 11.0 Hz, Fcis), −153.15 (d, JF,F = −160.8 Hz,
2
Ftrans). – MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 406 (1), 378 (< 1),
363 (5), 347 (19), 336 (5), 319 (19), 291 (5), 277 (4), 259
(1), 241 (5), 235 (8), 211 (3), 189 (1), 105 (100), 77 (18). –
HRMS: C20H20O5N2F2: ber. 406.1340; gef. 406.1340. –
C20H20O5N2F2 (406.13): ber. C 59.11, H 4.96,N 6.89; gef.
C 59.02, H 5.11, N 6.65.
(s, Cq-Phenyl), 131.31 (d, Cpara-Phenyl), 130.36 (d, Cmeta
-
Phenyl), 129.46 (d, Cortho-Phenyl), 100.07 (d, 5’-C). – MS
(EI, 70 eV): m/z (%) = 216 (8), 188 (57), 146 (5), 105 (100),
77 (27), 51 (40).
3-Benzoyl-5-fluoruracil (8)
( )-3-Benzoyl-1-[(1 SR, 3 RS)-(3-(3-acetoxypropyl)-2,2-di-
fluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-
pyrimidindion [( )-10]
Verbindung 8 wurde nach der Synthesevorschrift von
McElhinney et al. [17] dargestellt und als weißer Feststoff er-
halten. – Schmp. 163 – 165 ◦C (Lit.: 148 – 152 ◦C [18], 165 –
167 ◦C [17], 170 ◦C [19]). – 1H-NMR (500 MHz, CD3OD):
Die Verbindung ( )-10 wurde nach der AAV durch
Mitsunobu-Reaktion ausgehend von 3 (0.30 g, 1.44 mmol),
δ = 8.05 – 7.98 (m, 2 H, Hortho), 7.79 – 7.43 (m, 4 H, Hmeta
,
Hpara, 6’-H). – 13C-NMR (125 MHz, CD3OD): δ = 169.17 TPP (0.76 g, 2.88 mmol), 6 0.66 g, 2.88 mmol) und DIAD
2
(s, C=O, Bz), 158.74 (d, JC,F = 27.9 Hz, 4’-C), 150.40 (s, (0.56 ml, 2.88 mmol) in Dioxan (18 ml) dargestellt; die Rei-
1
2’-C), 141.35 (d, JC,F = 232.4 Hz, 5’-C), 136.54 (s, Cq- nigung erfolgte sa¨ulenchromatographisch (Kieselgel, Ethyl-
Phenyl), 132.68 (d, Cpara-Phenyl), 131.51 (d, Cmeta-Phenyl), acetat/Hexan 1:2 → 1:1; Ethylacetat/Hexan 1:1) und ergab
2
¨
130.43 (d, Cortho-Phenyl), 127.64 (dd, JC,F = 32.9 Hz, 6’- 10 (0.5 g, 82 %) als hochviskoses Ol. – RF (Ethylace-
C). – 19F-NMR (188 MHz, CD3OD): δ = −168.73 (s, 5’- tat/Hexan 1:1) 0.31. – UV/vis (Methanol): λmax1 (lg ε) =
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1180
R. Csuk – L. Eversmann · Synthese flexibler difluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
2
287 nm (3.93), λmax2 (lg ε) = 258 nm (4.27). – IR (Film):
C
meta-Phenyl), 127.95 (dd, JC,F = 33.2 Hz, 6’-C), 113.53
1
ν = 1730m, 1695m, 1650m, 1600m, 1470m, 1435m, 1360m, (dd, JC,F = 295.0, 281.8 Hz, CF2), 63.22 (t, CH2OAc),
1240m, 1180m, 1110m, 1035m, 1000m cm−1. – 1H-NMR 42.89 (dt, JC,F = 5.0 Hz, CH2N), 27.89 (t, CH2CH2OAc),
3
(400 MHz, CDCl3): δ = 7.87 (m, 2 H, Hortho), 7.61 (m, 25.17 (virt dt, JC,F = 10.6 Hz, 1-C), 22.81 (virt dt, 2JC,F
=
2
3
1 H, Hpara), 7.46 (m, 2 H, Hmeta), 7.08 (s, 1 H, 6’-H), 10.8 Hz, 3-C), 20.60 (q, CH3), 18.40 (dt, JC,F = 3.7 Hz,
2
3
4
4.26 (ddd, JH,H = −14.6 Hz, JH,H = 4.8 Hz, JF,H
=
CH2CH2CH2OAc). – 19F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ =
4.8 Hz, 1 H, H-CH’N), 4.06 (virt t, JH,H = 6.4 Hz, 2 H, −127.27 (virt dt, 2JF,F = -160.8 Hz, 3JF,H = 11.0 Hz, Fcis),
3
CH2OAc), 3.39 (dd, JH,H = −14.7 Hz, JH,H = 9.4 Hz, −153.13 (d, 2JF,F = −160.8 Hz, Ftrans), −165.53 (s, 5’-F). –
1 H, H’-CHN), 2.00 – 1.90 (m, 7 H, 2 CH3, 1-H), 1.76 – MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 424 (4), 404 (< 1), 381 (4),
1.52 (m, 5 H, CH2CH2CH2OAc, CH2CH2OAc, 3-H). – 365 (21), 354 (9), 337 (6), 277 (3), 259 (7), 253 (14), 211
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 171.08 (s, C=O (Ac)), (4), 105 (100), 77 (10). – HRMS: C20H19O5N2F3: ber.
168.96 (s, C=O (Bz)), 163.03 (s, 2’-C), 149.86 (s, 4’-C), 424.1246; gef. 424.1246. – C20H19O5N2F3 (424.12): ber. C
2
3
139.33 (d, 6’-C), 135.09 (s, Cq-Phenyl), 131.62 (d, Cpara
-
56.61, H 4.51, N 6.60; gef. C 56.35, H 4.47, N 6.48.
Phenyl), 130.42 (d, Cortho-Phenyl), 129.18 (d, Cmeta-Phenyl),
1
113.68 (dd, JC,F = 294.6, 281.8 Hz, CF2), 111.44 (s, 5’-
( )-1-[(1 SR, 3 RS)-(2,2-Difluor-3-(3-hydroxypropyl)-
cyclopropyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidindion
[( )-12]
3
C), 63.29 (t, CH2OAc), 42.31 (dt, JC,F = 5.4 Hz, CH2N),
2
27.99 (t, CH2CH2OAc), 25.06 (virt dt, JC,F = 10.6 Hz, 1-
2
C), 23.16 (virt dt, JC,F = 10.8 Hz, 3-C), 18.47 (dt, 3JC,F
=
3.7 Hz, CH2CH2CH2OAc), 20.65 (q, CH3 (Ac)), 12.20 (q,
Verbindung ( )-9 (0.40 g, 0.98 mmol) wurde in 1,4-
Dioxan (14 ml) gelo¨st und nach Zugabe von wa¨ßrig◦er Na-
triumhydroxidlo¨sung. (1 N, 14 ml) wurde bei 25 C fu¨r
30 min geru¨hrt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdu¨nnter
Salzsa¨ure (10 %) neutralisiert und im Vakuum konzentriert.
Der Ru¨ckstand wurde in Wasser aufgenommen (10 ml) und
mit Ethylacetat (7×30 ml) extrahiert. Die organischen Pha-
sen wurden vereinigt und im Vakuum vollsta¨ndig einge-
5’-CH3). – 19F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ = −127.33 (virt
2
3
dt, JF,F = −160.8 Hz, JF,H = 10.9 Hz, Fcis), −153.40 (d,
2JF,F = -160.8 Hz, Ftrans). – MS (EI, 70 eV): m/z (%) =
420 (51), 402 (4), 377 (3), 361 (16), 350 (12), 333 (11),
305 (2), 277 (7), 253 (6), 225 (2), 202 (1), 160 (< 1), 105
(100), 77 (8). – HRMS: C21H22O5N2F2: ber. 420.1497; gef.
420.1497. – C21H22O5N2F2 (420.15): ber. C 60.00, H 5.27,
N 6.66; gef. C 60.11, H 5.06, N 6.62.
¨
engt. Das resultierende Ol wurde sa¨ulenchromatographisch
(Kieselgel, Ethylacetat/Methanol 7:1) gereinigt und ergab
( -12 (0.13 g, 49 %) als unbewegliches Ol. – RF (Ethyl-
acetat) 0.11. – UV/vis (Methanol): λmax (lg ε) = 269 nm
(4.01). – IR (Film): ν = 3400m, 3195m, 3055m, 2945m,
( )-3-Benzoyl-1-[(1 SR, 3 RS)-(3-(3-acetoxypropyl)-2,2-
difluorcyclopropyl)methyl]-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-
pyrimidindion [( )-11]
¨
Verbindung ( )-11 wurde nach der AAV durch 2875m, 1680s, 1470s, 1425m, 1395m, 1375m, 1275m,
Mitsunobu-Reaktion ausgehend von 3 (0.28 g, 1.34 mmol), 1250s, 1220m, 1170m, 1125m, 1060m cm−1. – 1H-NMR
TPP (0.71 g, 2.68 mmol), 8 (0.63 g, 2.68 mmol) und (400 MHz, CD3OD): δ = 7.55 (d, 3JH,H = 8.0 Hz, 1 H, 6’-H),
DIAD (0.52 ml, 2.68 mmol) in Dioxan (20 ml) dargestellt. 5.68 (d, 3JH,H = 8.0 Hz, 5’-H), 4.13 (ddd, 2JH,H = 14.7 Hz,
4
Nach sa¨ulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, 3JH,H = 6.5 Hz, JF,H = 3.6 Hz, 1 H, H-CH’N), 3.71 (dd,
Ethylacetat/Hexan 1:2 → 1:1) wurde 11 (0.41 g, 72 %) als 2JH,H = −14.7 Hz, 3JH,H = 8.8 Hz, 1 H, H’-CHN), 3.59 (dd,
viskoses Ol erhalten. – RF (Ethylacetat/Hexan 1:1) 0.42. – 3JH,H = 5.9, 5.9 Hz, 2 H, CH2OH), 2.16 – 2.06 (m, 1 H, 1-H),
¨
UV/vis (Methanol): λmax (lg ε) = 259 nm, (4.29). – IR 1.84 −1.79 (m, 1 H, 3-H), 1.68 – 1.45 (m, 4 H, CH2CH2OH,
(Film): ν = 3075m, 3025m, 2960m, 1755s, 1715s, 1670s, CH2CH2CH2OH). – 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ =
1600m, 1475s, 1450s, 1365s, 1250s, 1180m, 1130m, 1110m, 166.73 (s, 2’-C), 152.88 (s, 4’-C), 146.78 (d, 6’-C), (s, 115.80
1
1
1040m, 1000m cm−1. – H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = (dd, JC,F = 292.6, 281.4 Hz, CF2), 102.75 (s, 5’-C), 62.13
3
7.88 (m, 2 H, Hortho), 7.64 (m, 1 H, Hpara), 7.47 (m, 2 (t, CH2OH), 43.37 (dt, JC,F = 5.4 Hz, CH2N), 33.02 (t,
3
2
H, Hmeta), 7.38 (d, JF,H = 5.5 Hz, 1 H, 6’-H), 4.24 (ddd, CH2CH22OH), 26.55 (virt dt, JC,F = 10.3 Hz, 1-C), 24.33
2JH,H = −14.6 Hz, JH,H = 4.8 Hz, JF,H = 4.8 Hz, 1 H, (virt dt, JC,F = 10.6 Hz, 3-C), 19.25 (dt, JC,F = 4.1 Hz,
3
4
3
H-CH’N), 4.04 (virt t, 3JH,H = 6.4 Hz, 2 H, CH2OAc), 3.39 CH2CH2CH2OH). – 19F-NMR (188 MHz, CD3OD): δ =
(dd, JH,H = −14.6 Hz, JH,H = 9.4 Hz, 1 H, H’-CHN), −124.47 (virt dt, 2JF,F = −160.8 Hz, 3JF,H = 12.8 Hz, Fcis),
2
3
2
2.00 −1.93 (m, 4 H, 1-H, CH3), 1.76 – 1.47 (m, 5 H, 3-H, −151.20 (d, JF,F = −160.8 Hz, Ftrans). – MS (EI, 70 eV):
CH2CH2OAc, CH2CH2CH2OAc). – 13C-NMR (100 MHz, m/z (%) = 261 (4), 243 (8), 230 (7), 215 (100), 201 (11),
CDCl3): δ = 171.06 (s, C=O (Ac)), 167.26 (s, C=O (Bz)), 194 (11), 188 (6), 164 (6), 149 (15), 135 (20), 125 (26), 113
2
156.20 (d, JC,F = 26.9 Hz, 4’-C), 148.36 (s, 2’-C), 140.29 (18), 97 (7), 82 (25), 77 (9). – HRMS: C11H14O3N2F2: ber.
(d, JC,F = 241.2 Hz, 5’-C), 135.58 (s, Cq-Phenyl), 130.93 260.0972; gef. 260.0972. – C11H14O3N2F2 (260.10): ber. C
1
(d, Cpara-Phenyl), 130.52 (d, Cortho-Phenyl), 129.33 (d, 50.77, H 5.42, N 10.76; gef. C 50.55, H 5.31, N 10.51.
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R. Csuk – L. Eversmann · Synthese flexibler difluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
1181
( )-1-[(1 SR, 3 RS)-(2,2-Difluor-3-(3-hydroxypropyl)-cyclo- Lsg. neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Das verblei-
propyl)methyl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidin-
dion [( )-13]
bende Konzentrat wurde mit Wasser verdu¨nnt und mit
Ethylacetat (2 × 40 ml) extrahiert. Nach Trocknung der
vereinigten organischen Phasen u¨ber MgSO4 wurde das
Lo¨sungsmittel im Vakuum entfernt und der o¨lige Ru¨ckstand
durch Sa¨ulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan
1:1 → Ethylacetat) gereinigt und ( )-14 (0.27 g, 83 %) wur-
Zu einer Lo¨sung von ( )-10 (0.44 g, 1.05 mmol) in 1,4-
Dioxan (14 ml) wurde eine wa¨ßrige Natriumhydroxid-Lsg.
(1 N, 14 ml) zugegeben. Nach 45 min Ru¨hren bei 25 ◦C wur-
de das Reaktionsgemisch mit verdu¨nnter Salzsa¨ure (10 %)
neutralisiert, im Vakuum eingeengt, der Ru¨ckstand wurde
in Wasser suspendiert und mit Ethylacetat (7 × 30 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im
Vakuum von allen Lo¨sungsmitteln befreit. Die Reinigung
des verbliebenen Rohproduktes erfolgte mittels zweifacher
Sa¨ulenchromatographie (1. Kieselgel, Ethylacetat → Ethyl-
acetat/Methanol 7:1, 2. Kieselgel, Ethylacetat → Ethylace-
tat/Methanol 5:1) und ergab ( )-13 (0.19 g, 67 %) als weißen
Feststoff. – Schmp. 132 – 134 ◦C. – RF (Ethylacetat) 0.17. –
UV/vis (Methanol): λmax (lg ε) = 274 nm (3.97). – IR (KBr):
ν = 3535s, 3155m, 3035m, 2920m, 2830m, 1675s, 1475s,
1425m, 1390m, 1365m, 1350m, 1315m, 1295m, 1275m,
1255m, 1230m, 1210m, 1160m, 1135m, 1100m, 1080m,
1065m, 1025m cm−1. – 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ =
¨
de als klares Ol isoliert. – RF (Ethylacetat/Hexan 3:1) 0.27. –
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.87 (m, 2 H, Hortho),
7.65 (m, 1 H, Hpara), 7.48 (m, 2 H, Hmeta), 7.42 (d, 3JF,H
=
=
2
3
5.5 Hz, 1 H, 6’-H), 4.23 (ddd, JH,H = −14.3 Hz, JH,H
4
4.9 Hz, JF,H = 4.9 Hz, 1 H, H-CH’N), 3.66 – 3.56 (m, 2
2
3
H, CH2OH), 3.42 (dd, JH,H = -14.3 Hz, JH,H = 9.1 Hz,
1 H, H’-CHN), 2.10 −1.87 (m, 2 H, 1-H, OH), 1.80 – 1.55
(m, 5 H, 3-H, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH). – 13C-NMR
(50 MHz, CDCl3): δ = 167.22 (s, C=O (Bz)), 156.18 (d,
2JC,F = 27.0 Hz, 4’-C), 148.28 (s, 2’-C), 140.05 (d, 1JC,F
=
240.5 Hz, 5’-C), 135.57 (s, Cq-Phenyl), 130.76 (d, Cpara
-
Phenyl), 130.47 (d, Cortho-Phenyl), 129.29 (d, Cmeta-Phenyl),
2
1
128.08 (dd, JC,F = 32.4 Hz, 6’-C), 113.67 (dd, JC,F
293.6, 281.3 Hz, CF2), 61.40 (t, CH2OH), 43.11 (dt, 3JC,F
=
=
=
4.6 Hz, CH2N), 31.71 (t,CH2CH2OH), 25.55 (virt dt, 2JC,F
4
2
7.38 (d, JH,H = 1.0 Hz, 1 H, 6’-H), 4.10 (ddd, JH,H
=
2
10.8 Hz, 1-C), 22.89 (virt dt, JC,F = 10.4 Hz, 3-C), 18.11
3
4
−14.6 Hz, JH,H = 6.4 Hz, JF,H = 3.5 Hz, 1 H, H-CH’N),
3.67 (dd, 2JH,H = −14.6 Hz, 3JH,H = 8.4 Hz, 1 H, H’-CHN),
3.61 – 3.58 (m, 2 H, CH2OH), 2.15 – 2.03 (m, 1 H, 1-H), 1.87
(dt, JC,F = 3.9 Hz, CH2CH2CH2OH). – 19F-NMR (188
3
2
MHz, CDCl3): δ = −127.10 (virt dt, JF,F = −160.8 Hz,
3JF,H = 11.0 Hz, Fcis), −152.98 (d, JF,F = −160.8 Hz,
2
4
(d, JH,H = 1.1 Hz, 3 H, CH3), 1.85 – 1.71 (m, 1 H, 3-H),
Ftrans), −165.60 (s, 5’-F). – HRMS: C18H17O4N2F3: ber.
1.67 – 1.56 (m, 4 H, CH2CH2CH2OH, CH2CH2OH). – 13C-
NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 166.93 (s, 2’-C), 153.01 (s,
4’-C), 142.51 (d, 6’-C), 115.84 (dd, 1JC,F = 292.6, 281.4 Hz,
382.1140; gef. 382.1141.
( )-1-[(1 SR, 3 RS)-(2,2-Difluor-3-(3-hydroxypropyl)-cyclo-
propyl)methyl]-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidindion
[( )-15]
CF2), 111.70 (s, 5’-C), 62.15 (t, CH2OH), 43.03 (dt, 3JC,F
=
4
5.4 Hz, CH2N), 33.07 (dt, JC,F = 0.8 Hz, CH2CH2OH),
26.55 (virt dt, 2JC,F = 10.4 Hz, 1-C), 24.45 (virt dt, 2JC,F
=
10.6 Hz, 3-C), 19.27 (dt, 3JC,F = 3.7 Hz, CH2CH2CH2OH),
12.13 (q, CH3). – 19F-NMR (188 MHz, CD3OD): δ =
−124.34 (virt dt, 2JF,F = −160.8 Hz, 3JF,H = 12.8 Hz, Fcis),
Zu einer Lo¨sung von ( )-14 (0.27 g, 0.706 mmol) in
Methanol (24 ml) wurden Cyclohexen (24 ml) und Pearl-
man’s Katalysator (0.58 g) zugegeben. Das heterogene Re-
aktionsgemisch wurde 7 h am Ru¨ckfluß gekocht. Der Ka-
2
−151.44 (d, JF,F = −160.8 Hz, Ftrans). – MS (EI, 70 eV):
◦
talysator wurde nach Abku¨hlung auf 25 C abfiltriert und
m/z (%) = 274 (115), 257 (11), 243 (5), 229 (100), 215 (9),
208 (18), 202 (6), 179 (7), 172 (11), 163 (26), 152 (16), 149
(34), 139 (32), 127 (31), 109 (13), 96 (46), 83 (9), 77 (11). –
HRMS: C12H16O3N2F2: ber. 274.1129; gef. 274.1129. –
C12H16O3N2F2 (274.11): ber. C 52.55, H 5.88, N 10.21; gef.
C 52.42, H 5.94, N 10.01.
das Filtrat im Vakuum vollsta¨ndig eingeengt. Der verblei-
bende Ru¨ckstand wurde sa¨ulenchromatographisch (Kiesel-
gel, Ethylacetat/Hexan 4:1 → Ethylacetat → Ethylace-
tat/Methanol 8:1) gereinigt und ergab ( )-15 (0.10 g, 51 %)
als weißen Feststoff. – Schmp. 105 – 107 ◦C. – RF (Ethyla-
cetat) 0.35. – UV/vis (Methanol): λmax (lg ε) = 276 nm
(3.91). – IR (KBr): ν = 3440m, 3205m, 3075m, 2940m,
1715s, 1695s, 1660m, 1475m, 1375m, 1360m, 1290m,
1240m, 1205m, 1165m, 1115m, 1095m, 1065m, 1050m
( )-3-Benzoyl-1-[(1 SR, 3 RS)-(3-(3-hydroxypropyl)-2,2-
difluorcyclopropyl)methyl]-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-
pyrimidindion [( )-14]
cm−1. – 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.78 (d, 3JF,H
=
=
=
2
3
Zu einer Lo¨sung von ( )-11 (0.36 g, 0.◦85 mmol) in 6.2 Hz, 1 H, 6’-H), 4.44 (ddd, JH,H = −14.7 Hz, JH,H
4
2
wa¨ßrigem Acetonitril (60 ml) wurde bei 25 C BF3·Et2O 6.6 Hz, JF,H = 3.5 Hz, 1 H, H-CH’N), 3.68 (dd, JH,H
(4.4 ml) zugegeben. Die Zugabe erfolgte in vier Teilen zu −14.7 Hz, 3JH,H = 8.5 Hz, 1 H, H’-CHN), 3.61 – 3.58 (m, 2
jeweils 1.1 ml im Abstand von etwa 12 h. Nach 48 h H, CH2OH), 2.17 −2.07 (m, 1 H, 1-H), 1.83-1.77 (m, 1 H,
Ru¨hren war die Abspaltung der Acetylgruppe vollsta¨ndig. 3-H), 1.66 – 1.62 (m, 4 H, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH). –
Das Reaktionsgemisch wurde mit wa¨ßriger ges. NaHCO3- 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 159.96 (d, JC,F
=
2
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R. Csuk – L. Eversmann · Synthese flexibler difluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
25.7 Hz, 4’-C), 151.57 (s, 2’-C), 141.94 (d, 1JC,F = 233.7 Hz, ( )-3-[(1 SR,3 SR)-2,2-Difluor-3-hydroxymethyl-cyclopro-
5’-C), 130.56 (dd, 2JC,F = 33.5 Hz, 6’-C), 115.78 (dd, 1JC,F
=
=
pyl]propyl-acetat [( )-18]
292.6, 281.4 Hz, CF2), 62.31 (t, CH2OH), 43.53 (dt, 3JC,F
Unter den Bedingungen der hydrogenolytischen Benzy-
letherspaltung wurde ( )-17 (2.6 g, 8.7 mmol) in Metha-
nol (165 ml) gelo¨st, mit Cyclohexen (132 ml) und Pearl-
man’s Katalysator (0.87 g, 20 %) versetzt und 10 h am
Ru¨ckfluß erhitzt. Nach Zugabe von frischem Pearlman’s Ka-
talysator (21 mg) wurde fu¨r weitere 3 h unter Ru¨ckfluß
erwa¨rmt. Nach Abku¨hlung auf 25 ◦C wurde vom Ka-
talysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum von al-
len flu¨chtigen Bestandteilen befreit. Das verbleibende Roh-
produkt wurde durch Sa¨ulenchromatographie (Kieselgel,
Ethylacetat/Hexan 2:3) gereinigt und ergab ( )-18 (1.58 g,
5.4 Hz Hz, CH2N), 33.03 (t, CH2CH22OH), 26.61 (virt dt,
2JC,F = 10.4 Hz, 1-C), 24.22 (virt dt, JC,F = 10.8 Hz, 3-
C), 19.25 (dt, 3JC,F = 4.2 Hz, CH2CH2CH2OH). – 19F-NMR
(188 MHz, CD3OD): δ = -124.46 (virt dt, 2JF,F = −160.8 Hz,
2
3JF,H = 12.8 Hz, Fcis), −151.47 (d, JF,F = −160.8 Hz,
Ftrans), −167.27 (s, 5’-F). – MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 279
(8), 261 (7), 248 (5), 233 (83), 219 (14), 212 (29), 206 (6),
200 (3), 182 (9), 176 (8), 167 (31), 153 (81), 143 (100), 130
(56), 111 (19), 100 (80), 97 (24), 87 (20), 81 (19), 77 (29), 67
(6), 59 (39). – HRMS: C11H13O3N2F3: ber. 278.0878; gef.
278.0878.
¨
87 %) als klares Ol. Außerdem wurde nicht umgesetztes
Ausgangsmaterial ( )-17 (0.12 g, 5 %) zuru¨ckgewonnen.
Daten fu¨r ( )-18: RF (Ethylacetat/Hexan 1:3) 0.21. – IR
(Film): ν= 3430m, 2955m, 1740s, 1480m, 1390m, 1370m,
1250s, 1170m, 1145m, 1040s, 1005m cm−1. – 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ = 4.14 – 4.04 (m, 2 H, CH2OAc),
3.71 – 3.67 (m, 2 H, CH2OH), 2.02 (s, 3 H, CH3), 1.77 –
1.70 (m, 3 H, CH2CH2OAc, OH), 1.60 – 1.46 (m, 3 H,
( )-3-[(1 SR,3 SR)-3-Benzyloxymethyl-2,2-difluorcyclopro-
pyl]propyl-acetat [( )-17]
Die Verbindung ( )-16 (1.13 g, 4.41 mmol) wurde in tro-
ckenem Pyridin (3.2 ml) gelo¨st und unter Ru¨hren bei 0 ◦C
tropfenweise mit Acetanhydrid (0.48 ml, 5.1 mmol) inner-
◦
halb von 30 min versetzt. Es wurde 60 min bei 0 C und
anschließend noch weitere 3 h bei 25 ◦C geru¨hrt. Nach vor-
sichtiger Zugabe von Methanol (5 ml) wurden alle flu¨chtigen
Bestandteile im Vakuum entfernt. Es wurde zweimal mit To-
luol im Vakuum codestilliert. Der verbleibende Ru¨ckstand
wurde in wenig Wasser suspendiert und mit Ethylacetat (3×
50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wur-
den u¨ber MgSO4 getrocknet und anschließend vollsta¨ndig
eingeengt. Die Reinigung des resultierenden Rohproduk-
tes erfolgte sa¨ulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylace-
tat/Hexan 1:10) und ergab ( )-17 (1.3 g, 98 %) als klares
3
3-H, CH2CH2CH2OAc), 1.41 – 1.34 (dddd, JH,H = 7.2,
3
7.0 Hz, JF,H = 14.0, 1.6 Hz, 1 H, 1-H). – 13C-NMR
(50 MHz, CDCl3): δ = 171.31 (s, C=O), 115.24 (dd,
1JC,F = 287.5 Hz, CF2), 63.54 (t, CH2OAc), 59.34 (dt,
2
3JC,F = 3.9 Hz, CH2OH), 30.12 (virt dt, JC,F = 10.0 Hz,
4
3-C), 27.61 (dt, JC,F = 1.5 Hz, CH2CH2OAc), 26.17 (virt
2
3
dt, JC,F = 10.0 Hz, 1-C), 22.68 (dt, JC,F = 2.3 Hz,
CH2CH2CH2OAc), 20.79 (q, CH3). – 19F-NMR (188 MHz,
CDCl3): δ = −139.46 und −141.09 (dAB-System, JAB
=
160.9 Hz, 3JF,H = 12.7 Hz, FA und FB). – MS (EI, 70 eV):
m/z (%) = 193 (52), 173 (2), 150 (12), 126 (58), 117 (100),
103 (39), 100 (27), 97 (56), 90 (97), 85 (29), 81 (58), 79 (39),
77 (84), 73 (26), 67 (39), 61 (33), 54 (59). – C9H14O3F2
(208.21): C 51.92, H 6.78; gef. C 51.95, H 7.06.
¨
Ol. – RF (Ethylacetat/Hexan 1:9) 0.23. – UV/vis (Methanol):
λ
max (lg ε) = 267 nm (2.36). – IR (Film): ν = 2955m, 2870m,
1740s, 1480m, 1455m, 1365m, 1245s, 1180m, 1100m,
1075m, 1040m cm−1. – H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
7.38 – 7.26 (m, 5 H, Phenyl), 4.56 und 4.49 (AB-System,
1
3
JAB = −12.0 Hz, 2 H, CH2-Phenyl), 4.10 (virt t, JH,H
=
( )-9-[(1 SR, 3 SR)-(3-(3-Acetoxypropyl)-2,2-difluorcyclo-
propyl)methyl]-9H-purinamin [( )-19]
6.5 Hz, 2 H, CH2OAc), 3.59 – 3.51 (m, 2 H, CH2OBn),
2.04 (s, 3 H, CH3), 1.79 – 1.72 (m, 2 H, CH2CH2OAc),
1.61 – 1.48 (m, 3 H, 3-H, CH2CH2CH2OAc), 1.38 – 1.29
Die Darstellung von Verbindung ( )-19 erfolgte u¨ber eine
(m, 1 H, 1-H). – 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 171.02 Mitsunobu-Reaktion nach AAV ausgehend von 18 (0.41 g,
(s, C=O), 137.96 (s, Cq-Phenyl), 128.38 (d, Cortho-Phenyl), 1.97 mmol), TPP (1.03 g, 3.94 mmol), Adenin (0.53 g,
127.68 (d, Cmeta-Phenyl), 127.57 (d, Cpara-Phenyl), 115.05 3.94 mmol) und DEAD (0.62 ml, 3.94 mmol) in Dioxan
1
(dd, JC,F = 286.7, 288.2 Hz, CF2), 72.56 (t, CH2-Phenyl), (24 ml); nach sa¨ulenchromatographischer Reinigung (Kie-
3
66.40 (dt, JC,F = 5.6 Hz, CH2OBn), 63.53 (t, CH2OAc), selgel, Ethylacetat/Methanol 8:1 → 6:1) und Umkristalli-
2
4
27.96 (virt dt, JC,F = 10.0 Hz, 3-C), 27.72 (dt, JC,F
=
sation aus Ethylacetat wurde 19 als weißer Feststoff erhal-
2.3 Hz, CH2CH2OAc), 26.38 (virt dt, JC,F = 10.0 Hz, 1- ten. – Schmp. 100 –101 ◦C. – RF (Ethylacetat/Methanol 7:1)
2
3
C), 22.91 (dt, JC,F = 3.9 Hz, CH2CH2CH2OAc), 20.86 (q, 0.32. – UV/vis (Methanol): λmax (lg ε) = 264 nm (4.71). –
CH3). – 19F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ = −139.12 und IR (KBr): ν = 1720m, 1655w, 1265m cm−1. – 1H-NMR
−141.38 (dAB-System, JAB = 159.0 Hz, 3JF,H = 13.7 Hz, FA (200 MHz, CDCl3): δ = 8.35 (s, 1 H, 2’-H), 7.80 (s, 1 H,
2
und FB). – MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 298 (1), 129 (15), 117 8’-H), 5.75 (br s, 1 H, NH), 4.44 (ddd, JH,H = −14.6 Hz,
4
(18), 112 (87), 107 (30), 97 (26), 91 (100), 77 (27), 65 (31). – 3JH,H = 7.2 Hz, JF,H = 2.4 Hz, 1 H, H-CH’N), 4.14 (dd,
C16H20O3F2: ber. C 64.42, H 6.76; gef. C 64.58, H 6.99.
2JH,H = −14.6 Hz, 3JH,H = 8.6 Hz, 1 H, H’-CHN), 3.97 (virt
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t, 3JH,H = 5.9 Hz, 2 H, CH2OAc), 2.01 (s, 3 H, CH3), 1.90 – 406.1340. – C20H20O5N2F2 (406.13): ber. C 59.01, H 4.96,
1.54 (m, 6 H, 1-H, 3-H, CH2CH2OAc, CH2CH2CH2OAc). – N 6.89; gef. C 59.01, H 4.90, N 6.90.
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 171.10 (s, C=O), 155.97
( )-3-Benzoyl-1-[(1 SR, 3 SR)-(3-(3-acetoxypropyl)-2,2-di-
fluorcyclopropyl)methyl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-
pyrimidindion [( )-21]
(s, 6’-C), 153.26 (d, 2’-C), 149.95 (s, 4’-C), 139.96 (d, 8’-
1
C), 119.58 (s, 5’-C), 114.52 (dd, JC,F = 290.0, 287.0 Hz,
CF2), 63.16 (t, CH2OAc), 40.82 (dt, 3JC,F = 6.2 Hz, CH2N),
2
27.44 und 27.28 (2 virt dt, JC,F = 10.8, 8.0 Hz, 1-C, 3-
Die Synthese von Verbindung ( )-21 erfolgte u¨ber
eine Mitsunobu-Reaktion nach AAV ausgehend von 18
(0.49 g, 2.35 mmol), TPP (1.2 g, 4.70 mmol), 6 (1.10 g,
4.70 mmol) und DEAD (0.74 mmol) in 24 ml Dioxan. Nach
sa¨ulenchromatographischer Reinigung (1. Kieselgel, Ethyl-
acetat/Hexan 1:1; 2. RP18-Kieselgel, Methanol/Wasser 8:3)
3
C), 27.29 (t, CH2CH2OAc), 22.57 (dt, JC,F = 2.3 Hz,
CH2CH2CH2OAc), 20.66 (q, CH3). – 19F-NMR (188 MHz,
CDCl3): δ = −139.39 und −141.74 (dAB-System, JAB
=
160.8 Hz, 3JF,H = 11.9 Hz, FA und FB). – MS (EI, 70 eV):
m/z (%) = 325 (52), 305 (2), 282 (62), 266 (100), 252 (6),
246 (23), 238 (61), 232 (4), 224 (8), 219 (11), 210 (6), 204
(3), 188 (2), 174 (6), 162 (2), 148 (20), 135 (29), 108 (11),
91 (2), 77 (6), 67 (2), 57 (3). – HRMS: C14H17O2N5F2: ber.
325.1350; gef. 325.1350. – C14H17O2N5F2 (325.14): ber. C
51.69, H 5.27, N 21.53; gef. C 51.57, H 5.11, N 21.87.
¨
wurde 21 (0.58 g, 59 %) als hochviskoses Ol erhalten. –
RF (Ethylacetat/Hexan 1:1) 0.49. – UV/vis (Methanol): λmax
(lg ε) = 258 nm (4.30). – IR (Film): ν = 1740m, 1695m,
1
1645m, 1240m cm−1. – H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ =
7.88 (m, 2 H, Hortho-Phenyl), 7.62 (m, 1 H, Hpara-Phenyl),
7.46 (m, 2 H, Hmeta-Phenyl), 7.08 (2, 1 H, 6’-H), 4.19 (ddd,
3
4
2JH,H = -14.5 Hz, JH,H = 6.1 Hz, JF,H = 3.3 Hz, 1 H, H-
( )-3-Benzoyl-1-[(1 SR, 3 SR)-(3-(3-acetoxypropyl)-2,2-di-
fluorcyclopropyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidin-
dion [( )-20]
3
CH’N), 4.03 (virt t, JH,H = 6.3 Hz, 2 H, CH2OAc), 3.40
2
3
(dd, JH,H = −14.5 Hz, JH,H = 8.4 Hz, 1 H, H’-CHN),
4
2.00 (s, 3 H, CH3(Ac)), 1.92 (s, JH,H = 0.9 Hz, 3 H, 5’-
Verbindung ( )-20 wurde u¨ber eine Mitsunobu-Reaktion
nach AAV ausgehend von 18 (0.38 g, 1.82 mmol), TPP
(0.96 g, 3.64 mmol), 7 (0.79 g, 3.64 mmol) und DEAD
(0.57 ml, 3.64 mmol) in Dioxan (23 ml) erhalten; die Rei-
nigung erfolgte sa¨ulenchromatographisch (Kieselgel, Ethyl-
acetat/Hexan 1:2 → 1:1) und ergab 20 (0.59 g, 80 %) als
CH3), 1.74 – 1.43 (m, 6 H, 1-H, 3-H, CH2CH2CH2OAc,
CH2CH2OAc). – 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 170.97
(s, C=O (Ac)), 168.80 (s, C=O (Bz)), 162.94 (s, 2’-C), 149.78
(s, 4’-C), 139.56 (d, 6’-C), 135.04 (s, Cq-Phenyl), 131.45 (d,
Cpara-Phenyl), 130.32 (d, Cortho-Phenyl), 129.11 (d, Cmeta
-
¨
Phenyl), 114.72 (dd, 1JC,F = 289.8, 286.7 Hz, CF2), 111.22
viskoses Ol. – RF (Ethylacetat/Hexan 1:1) 0.27. – UV/vis
(s, 5’-C), 63.25 (t, CH2OAc)), 46.19 (dt, 3JC,F = 5.4, CH2N),
(Methanol): λmax (lg ε) = 258 nm (4.32). – IR (Film):
ν = 2960m, 2870w, 1745s, 1705s, 1660s, 1600m, 1475s,
1435s, 1390s, 1370s, 1240s, 1180s, 1145m, 1100m, 1040m,
2
27.52 (t, CH2CH2OAc), 27.09 (virt dt, JC,F = 10.8 Hz, 1-
2
3
C), 26.60 (virt dt, JC,F = 10.8 Hz, 3-C), 22.70 (dt, JC,F
=
1
1000m cm−1. – H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.91 (m
3.1 Hz, CH2CH2CH2OAc), 21.74 (q, CH3(Ac)), 12.30 (q,
5’-CH3). – 19F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ = −138.03 und
−141.06 (dAB-System, JAB = 164.4 Hz, 3JF,H = 11.9 Hz, FA
und FB). – MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 420 (15), 392 (1), 377
(2), 361 (11), 350 (6), 333 (6), 305 (1), 253 (3), 202 (1), 105
(100), 77 (23). – HRMS: C21H22O5N2F2: ber. 420.1497; gef.
420.1497. – C21H22O5N2F2 (420.15): ber. C 60.00, H 5.27,
N 6.66; gef. C 59.82, H 5.18, N 6.87.
2 H, Hortho-Phenyl), 7.65 (m 1 H, Hpara-Phenyl), 7.49 (m, 2
H, Hmeta-Phenyl), 7.27 (d, 3JH,H = 8.0 Hz, 1 H, 6’-H), 5.80
(d, 3JH,H = 8.0 Hz, 1 H, 5’-H), 4.23 (ddd, 2JH,H = −14.6 Hz,
3JH,H = 6.3 Hz, 4JF,H = 3.2 Hz, 1 H, H-CH’N), 4.06 (virt t,
3JH,H = 7.0 Hz, 2 H, CH2OAc), 3.45 (dd, 2JH,H = −14.6 Hz,
3JH,H = 8.6 Hz, 1 H, H’-CHN), 2.02 (s, 3 H,CH3), 1.73 –
1.64 (m, 3 H, 1-H, CH2CH2OAc), 1.61 – 1.43 (m, 3 H, 3-
H, CH2CH2CH2OAc). – 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ =
172.19 (s, C=O (Ac)), 169.77 (s, C=O (Bz)), 163.38 (s, 2’-
C), 150.95 (s, 4’-C), 144.89 (d, 6’-C), 136.32 (s, Cq-Phenyl),
132.50 (d, Cortho-Phenyl), 131.51 (d, Cmeta-Phenyl), 130.31
( )-3-Benzoyl-1-[(1 SR, 3 SR)-(3-(3-acetoxypropyl)-2,2-
difluorcyclopropyl)methyl]-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-
pyrimidindion [( )-22]
(d, Cpara-Phenyl), 115.71 (dd, 1JC,F = 291.7, 285.7 Hz, CF2),
Die Darstellung von Verbindung ( )-22 erfolgte u¨ber eine
Mitsunobu-Reaktion ausgehend von 18 (0.39 g, 1.85 mmol),
3
103.67 (d, 5’-C), 64.27 (t, CH2OAc), 47.50 (dt, JC,F
=
6.0 Hz, CH2N), 28.49 (t, CH2CH2OAc), 28.14 und 27.49 TPP (0.97 g, 3.70 mmol, 8 (0.87 g, 3.70 mmol), DIAD
2
(2 virt dt, JC,F = 10.1 und 11.1 Hz, 3-C und 1-C), 23.68 (0.58 ml, 3.70 mmol) in Dioxan (23 ml) und ergab nach
(t, CH2CH2CH2OAc), 21.74 (q, CH3). – 19F-NMR (188 sa¨ulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylace-
¨
MHz, CDCl3): δ = −138.06 und −141.65 (d-AB-System, tat/Hexan 1:2 → 1:1) 22 (0.53 g, 68 %) als viskoses Ol. – RF
JAB = −168.2 Hz, 3JF,H = 14.5 Hz, FA und FB). – MS (EI, (Ethylacetat/Hexan 1:1) 0.44. – UV/vis (Methanol): λmax1
70 eV): m/z (%) = 406 (9), 378 (2), 363 (9), 347 (62), 336 (lg ε) = 284 nm (4.03), λmax2 (lg ε) = 257 nm (4.34). – IR
(5), 319 (21), 291 (3), 277 (2), 235 (8), 211 (1), 189 (1), 105 (Film): ν = 3075m, 2960m, 1715s, 1670s, 1600m, 1475m,
(100), 77 (31). – HRMS: C20H20O5N2F2: ber. 406.1340; gef. 1450s, 1365s, 1245s, 1175m, 1040m cm−1. – 1H-NMR
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1184
R. Csuk – L. Eversmann · Synthese flexibler difluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
(200 MHz, CDCl3): δ = 7.89 (m, 2 H, Hortho-Phenyl), 7.65 δ = −136.85 und −138.31 (dAB-System, JAB = 160.8 Hz,
(m, 1 H, Hpara-Phenyl), 7.40 (m, 2 H, Hmeta-Phenyl), 4.22 – 3JF,H = 14.6 Hz, FA und FB). – MS (EI, 70 eV): m/z (%) =
3
4.12 (m, 1 H, H-CH’N), 4.02 (virt t, JH3,H = 6.2 Hz, 2 H, 283 (41), 266 (24), 253 (11), 246 (7), 238 (60), 23 (16), 224
2
CH2OAc), 3.42 (dd, JH,H = −14.6 Hz, JH,H = 8.3 Hz, 1 (12), 219 (71), 210 (14), 204 (11), 198 (4), 188 (9), 174 (27),
H, H’-CHN), 2.00 (s, 3 H, CH3), 1.73 – 1.47 (m, 6 H, 1-H, 3- 161 (7), 148 (44), 135 (100), 119 (5), 108 (36), 96 (9), 85
H, CH2CH2OAc, CH2CH2CH2OAc). – 13C-NMR (50 MHz, (6), 77 (14). – HRMS: C12H15ON5F2: ber. 283.1245; gef.
CDCl3): δ = 171.05 (s, C=O (Ac)), 167.33 (s, C=O (Bz)), 283.1245. – C12H15ON5F2 (283.12): ber. C 50.88, H 5.34,
2
156.30 (d, JC,F = 27.0 Hz, 4’-C), 148.42 (s, 2’-C), 140.06 N 24.72; gef. C 50.69, H 5.49, N 25.01.
(d, 1JC,F = 240 Hz, 5’-C), 135.67 (s, Cq-Phenyl), 130.93 (d,
( )-1-[(1 SR, 3 SR)-(2,2-Difluor-3-(3-hydroxypropyl)-
cyclopropyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidindion
[( )-24]
Cpara-Phenyl), 130.52 (d, Cortho-Phenyl), 129.39 (d, Cmeta
-
2
Phenyl), 128.60 (dd, JC,F = 33.1 Hz, 6’-C), 114.69 (dd,
1JC,F = 290.0, 287.0 Hz, CF2), 63.33 (t, CH2OAc), 46.80
3
4
Eine Lo¨sung von ( )-20 (0.52 g, 1.27 mmol) in
1,4-Dioxan (18 ml) wurde nach Zugabe von wa¨ßriger
Natriumhydroxid-Lsg. (1 N, 18 ml) bei 25 ◦C fu¨r 3 h geru¨hrt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann mit verd. Salzsa¨ure
(10 %) neutralisiert und im Vakuum konzentriert. Der
Ru¨ckstand wurde in Wasser aufgenommen (10 ml) und mit
Ethylacetat (7 × 30 ml) extrahiert. Die Ethylacetatphasen
wurden vereinigt und im Vakuum vollsta¨ndig eingeengt.
(dt, JC,F = 4.4 Hz, CH2N), 27.55 (dt, JC,F = 1.6 Hz,
2
CH2CH22OAc), 27.07 (virt dt, JC,F = 10.8 Hz, 1-C), 26.37
3
(virt dt, JC,F = 10.8 Hz, 3-C), 22.75 (dt, JC,F = 3.1 Hz,
CH2CH2CH2OAc), 20.84 (q, CH3). – 19F-NMR (188 MHz,
CDCl3): δ = −137.88 und −141.58 (dAB-System, JAB
=
163.0, 3JF,H = 12.8, FA und FB), −166.17 (d, 3JF,H = 7.3 Hz,
5’-F). – MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 424 (3), 381 (2), 365
(16), 354 (6), 337 (2), 304 (1), 277 (4), 253 (9), 233 (1),
211 (3), 191 (< 1), 143 (< 1), 130 (1), 105 (100), 77 (26). –
HRMS: C20H19O5N2F3: ber. 424.1246; gef. 424.1246. –
C20H19O5N2F3 (424.12): ber. C 56.61, H 4.51, N 6.60; gef.
C 56.46, H 4.59, N 6.87.
¨
Das resultierende Ol wurde sa¨ulenchromatographisch (Kie-
selgel, Ethylacetat/Methanol 10:1) gereinigt und ergab ( )-
24 (0.16 g, 48 %) als weißen Feststoff. – Schmp. 113 –
115 ◦C. – RF (Ethylacetat/Hexan 10:1) 0.20. – UV/vis (Me-
thanol): λmax (lg ε) = 268 nm (3.89). – IR (KBr): ν =
3505m, 1710m, 1670m, 1465m, 1250m, 1165m cm−1. – 1H-
( )-9-[(1 SR, 3 SR)-(3-(3-Hydroxypropyl)-2,2-difluorcyclo-
propyl)methyl]-9H-purinamin [( )-23]
3
NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.56 (d, JH,H = 8.0 Hz, 1
3
H, 6’-H), 5.65 (d, JH,H = 8.0 Hz, 1 H, 5’-H), 3.94 (ddd,
Die Verbindung ( )-19 (0.24 g, 0.73 mmol) wurde in
Methanol gelo¨st (10 ml) und mit katalytischen Mengen ei-
ner methanolischen Natrium-Methanolat-Lsg. versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde nach 30 min. Ru¨hren mit verd.
Salzsa¨ure (10 %) neutralisiert und anschließend im Vakuum
vollsta¨ndig eingeengt. Der verbleibende Ru¨ckstand wurde
sa¨ulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat/Methanol
5:1) gereinigt. Man erhielt Verbindung ( )-23 (0.18 g, 46 %)
als weißen Feststoff. – Schmp. 166 – 168 ◦C. – RF (Ethylace-
tat/Methanol 5:1) 0.23. – UV/vis (Methanol): λmax (lg ε) =
264 nm (4.18). – IR (KBr): ν = 3470m, 3285m, 3105m,
2930m, 1650s, 1595m, 1575m, 1480m, 1420m, 1340m,
1305m, 1270m, 1245m, 1215m, 1055m, 1010m cm−1. – 1H-
NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.23 (s, 1 H, 2’-H), 8.12 (s,
2JH,H = −14.5 Hz, 3JH,H = 7.7 Hz, 4JF,H = 1.8 Hz, 1 H, H-
CH’N), 3.78 (ddd, 2JH,H = −14.5 Hz, 3JH,H = 6.8 Hz, 4JF,H
=
3
0.8 Hz, 1 H, H’-CHN), 3.55 (virt t, JH,H = 6.1 Hz, 2 H,
CH2OH), 1.79 – 1.70 (m, 1 H, 1-H), 1.69 – 1.34 (m, 5 H, 3-
H, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH). – 13C-NMR (100 MHz,
CD3OD): δ = 166.79 (s, 2’-C), 152.99 (s, 4’-C), 147.04 (d,
1
6’-C), 116.85 (dd, JC,F = 288.9, 286.8 Hz, CF2), 102.67
3
(d, 5’-C), 62.04 (t, CH2OH)), 46.90 (dt, JC,F = 5.4 Hz,
CH2N), 32.43 (dt, 4JC,F = 1.2 Hz, CH2CH2OH), 28.66 (virt
dt, 2JC,F = 10.4 Hz, 3-C), 28.09 (virt dt, 2JC,F = 10.4 Hz, 1-
C), 23.53 (dt, 3JC,F = 3.7 Hz, CH2CH2CH2OH). – 19F-NMR
(188 MHz, CD3OD): δ = −135.96 und −138.86 (dAB-
3
System, JAB = 160.8 Hz, JF,H = 12.7 Hz, FA und FB). –
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 261 (4), 243 (8), 322 (9), 218
(23), 215 (56), 210 (64), 201 (9), 196 (11), 189 (8), 158
(9), 149 (19), 135 (23), 125 (57), 113 (30), 103 (13), 97
(23), 90 (9), 82 (100), 77 (37), 69 (18), 59 (7), 55 (8). –
HRMS: C11H14O3N2F2: ber. 260.0972; gef. 260.0972. –
C11H14O3N2F2 (260.10): ber. C 50.77, H 5.42, N 10.76; gef.
C 50.73, H 5.58, N 10.59.
2
3
1 H, 8’-H), 4.41 (dd, JH,H = −14.8 Hz, JH,H = 7.3 Hz, 1
2
3
H, H-CH’N), 4.32 (dd, JH,H = −14.8 Hz, JH,H = 8.2 Hz,
1 H, H’-CHN), 3.45 – 3.36 (m, 2 H, CH2OH), 1.97 – 1.88
(m, 1 H, 1-H), 1.77 – 1.68 (m, 1 H, 3-H), 1.64 – 1.52 (m,
1 H, H-CH’CH2OH), 1.42 – 1.32 (m, 3 H, H’-CHCH2OH,
CH2CH2CH2OH). – 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ =
157.56 (s, 6’-C), 154.11 (d, 2’-C), 150.84 (s, 4’-C), 142.50
1
( )-1-[(1 SR, 3 SR)-(2,2-Difluor-3-(3-hydroxypropyl)-cyclo-
propyl)methyl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidin-
dion [( )-25]
(d, 8’-C), 120.17 (s, 5’-C), 116.71 (dd, JC,F = 288.4,
286.8 Hz, CF2), 61.88 (t, CH2OH), 41.97 (dt, 3JC,F = 5.8 Hz,
CH2N), 32.21 (t, CH2CH2OH), 28.97 und 28.92 (2 virt dt,
2JC,F = 11.0 und 11.0 Hz, 1-C und 3-C), 23.40 (dt, 3JC,F
=
Zu einer Lo¨sung von ( )-21 (0.69 g, 1.64 mmol) in 1,4-
3.3 Hz, CH2CH2CH2OH). – 19F-NMR (188 MHz, CD3OD): Dioxan (23 ml) wurde eine wa¨ßrige Natriumhydroxid-Lsg.
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R. Csuk – L. Eversmann · Synthese flexibler difluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
1185
3
2
(1 N, 23 ml) zugegeben. Nach 45 min wurde das Reaktions- 7.35 (d, JF,H = 5.3 Hz, 1 H, 6’-H), 4.25 (ddd, JH,H
=
3
4
gemisch mit verd. Salzsa¨ure (10 %) neutralisiert, im Vaku- −14.5 Hz, JH,H = 6.0 Hz, JF,H = 3.6 Hz, 1 H, H-CH’N),
um eingeengt und der Ru¨ckstand in Wasser suspendiert und 3.65 (virt t, 3JH,H = 6.1 Hz, 2 H, CH2OH), 3.40 (dd, 2JH,H
=
3
mit Ethylacetat (7×30 ml) extrahiert. Die vereinigten organi- −14.5 Hz, JH,H = 8.8 Hz, 1 H, H’-CHN), 1.76 – 1.31 (m,
schen Phasen wurden im Vakuum von allen Lo¨sungsmitteln 7 H, OH, 1-H, 3-H, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH). – 13C-
befreit. Die Reinigung des verbliebenen Rohproduktes er- NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 167.39 (s, C=O (Bz)), 156.36
2
folgte mittels Sa¨ulenchromatographie (Kieselgel, Ethylace- (d, JC,F = 27.4, 4’-C), 148.52 (s, 2’-C), 140.16 (d, 1JC,F
=
tat/Methanol 5:1); ( )-25 (0.26 g, 58 %) wurde als wei- 241 Hz, 5’-C), 135.68 (s, Cq-Phenyl), 130.58 (d, Cpara
-
◦
ßer Feststoff isoliert. – Schmp. 127 – 129 C. – RF (Ethyla- Phenyl), 130.10 (d, Cortho-Phenyl), 129.40 (d, Cmeta-Phenyl),
cetat) 0.19. – UV/vis (Methanol): λmax (lg ε) = 275 nm 128.43 (dd, 2JC,F = 31.9 Hz, 6’-C), 114.84 (dd, 1JC,F = 289.0,
(3.99). – IR (KBr): ν = 3505m, 3170m, 3040m, 1685s, 289.0 Hz, CF2), 62.11 (t, CH2OH), 46.67 (t, CH2N), 30.10
1470m, 1365m, 1250m, 1205m, 1065m, 1005m cm−1. – 1H- (t, CH2CH2OH), 27.43 (virt dt, 2JC,F = 8.7 Hz, 3-C), 26.27
4
NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.41 (d, JH,H = 1.0 Hz, (virt dt, 2JC,F = 10.4 Hz, 1-C), 22.35 (d, CH2CH2CH2OH). –
6’-H), 3.95 – 3.89 (ddd, 2JH,H = −14.5 Hz, 3JH,H = 7.9 Hz, 19F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ = −137.61 und −141.60
2
4JF,H = 1.7 Hz, 1 H, H-CH’N), 3.79 – 3.74 (dd, JH,H
=
(dAB-System, JAB = 160.8 Hz, 3JF,H = 12.8 Hz, FA und FB),
3
−14.5 Hz, JH,H = 6.6 Hz, 1 H, H’-CHN), 3.55 – 3.51 (virt −165.25 (d, 5’-F). – HRMS: C18H17O4N2F3: ber. 382.1140;
3
4
dt, JH,H = 6.1 Hz, JH,H = 1.8 Hz, 2 H, CH2OH), 1.87 (d, gef. 382.1140.
4JH,H = 1.2 Hz, 3 H, CH3), 1.78 – 1.69 (m, 1 H, 1-H), 1.68 –
1.42 (m, 6 H, 3-H, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH). – 13C-
NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 166.97 (s, 2’-C), 153.13
( )-1-[(1 SR, 3 SR)-(2,2-Difluor-3-(3-hydroxypropyl)-cyclo-
propyl)methyl]-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidindion
[( )-27]
1
(s, 4’-C), 142.83 (d, 6’-C), 116.89 (dd, JC,F = 288.0,
287.0 Hz, CF2), 111.62 (s, 5’-C), 62.03 (t, CH2OH)), 46.48
Einer Lo¨sung von ( )-26 (0.17 g, 0.445 mmol) in Metha-
nol (15 ml), Cyclohexen (15 ml) und Pearlman’s Katalysator
(0.35 g) wurde 7 h am Ru¨ckfluß gekocht. Da die Umsetzung
unvollsta¨ndig war (DC-Kontrolle), wurde weiterer Katalysa-
tor (0.04 g) zugegeben. Nach weiteren 7 h Erhitzen unter
Ru¨ckfluß war die Abspaltung der Benzoylgruppe komplett.
Der Katalysator wurde nach Abku¨hlung auf 25 ◦C abfiltriert
und das Filtrat im Vakuum vollsta¨ndig eingeengt. Der ver-
bleibende Ru¨ckstand wurde sa¨ulenchromatographisch (Kie-
selgel, Ethylacetat/Hexan 3:1 → Ethylacetat) gereinigt und
ergab ( )-27 (0.05 g, 40 %) als weißen Feststoff. – Schmp.
161 – 163 ◦C. – RF (Ethylacetat) 0.44. – UV/vis (Methanol):
λmax (lg ε) = 276 nm (3.95). – IR (KBr): ν = 3360m, 1715s,
1685s, 1475m, 1440m, 1380m, 1335w, 1240m, 1155m,
1005m cm−1. – 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.81
3
4
(dt, JC,F = 5.4 Hz, CH2N), 32.43 (dt, JC,F = 1.7 Hz,
2
CH2CH22OH), 28.64 (virt dt, JC,F = 10.4 Hz, 1-C), 28.20
3
(virt dt, JC,F = 10.6 Hz, 3-C), 23.52 (dt, JC,F = 3.7 Hz,
CH2CH2CH2OH). – 19F-NMR (188 MHz, CD3OD): δ =
−135.92 und −138.83 (dAB-System, JAB = 161.8 Hz,
3JF,H = 12.8 Hz, FA und FB). – MS (EI, 70 eV): m/z (%) =
274 (21), 257 (10), 246 (8), 231 (19), 229 (84), 224 (13),
215 (14), 208 (16), 203 (6), 178 (6), 172 (9), 163 (24), 149
(46), 139 (93), 126 (66), 109 (4), 103 (8), 96 (100), 90 (9),
83 (21), 77 (26), 69 (6), 59 (7). – HRMS: C12H16O3N2F2:
ber. 274.1129; gef. 274.1129. – C12H16O3N2F2 (274.11):
ber. C 52.55, H 5.88, N 10.21; gef. C 52.43, H 5.95,
N 10.11.
( )-3-Benzoyl-1-[(1 SR, 3 SR)-(3-(3-hydroxypropyl)-2,2-
difluorcyclopropyl)methyl]-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-
pyrimidindion ( )-26]
3
2
(d, JF,H = 6.1 Hz, 6’-H), 3.93 (ddd, JH,H = −14.6 Hz,
4
3JH,H = 7.2 Hz, JF3,H = 2.1 Hz, 1 H, H-CH’N), 3.76 (dd,
2JH,H = −14.6 Hz, JH,H = 7.0 Hz, 1 H, H’-CHN), 3.58 –
Zu einer Lo¨sung von ( )-22 (0.34 g, 0.80 mmol) in 3.51 (m, 2 H, CH2OH), 1.80 – 1.44 (m, 6 H, 1-H, 3-H,
wa¨ßrigem Acetonitril (30 ml) wurde bei RT Bortrifluorid- CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH). – 13C-NMR (100 MHz,
2
Diethylether-Komplex (3.4 ml) zugegeben.◦Das Reaktions- CD3OD): δ = 159.96 (d, JC,F = 26.1 Hz, 4’-C), 151.68
1
gemisch wurde nach 48 h Ru¨hren bei 25 C mit wa¨ßriger (s, 2’-C), 141.93 (d, JC,F = 233.7 Hz, 5’-C), 130.90 (dd,
ges. NaHCO3-Lsg. neutralisiert und im Vakuum eingeengt. 2JC,F = 33.1 Hz, 6’-C), 116.84 (dd, 1JC,F = 288.8, 286.3 Hz,
Das verbleibende Konzentrat wurde mit Wasser verdu¨nnt CF2), 62.07 (t, CH2-OH), 46.98 (dt, 3JC2,F = 5.4 Hz, CH2N),
und mit Ethylacetat (2×40 ml) extrahiert. Nach Trocknung 32.46 (t, CH2CH2OH), 28.73 (virt dt, JC,F = 10.2 Hz, 1-
2
3
der vereinigten organischen Phasen u¨ber MgSO4 wurde das C), 27.97 (virt dt, JC,F = 10.6 Hz, 3-C), 23.56 (dt, JC,F
=
Lo¨sungsmittel im Vakuum entfernt und der o¨lige Ru¨ckstand 3.8 Hz, CH2CH2CH2OH). – 19F-NMR (188 MHz, CD3OD):
durch Sa¨ulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan δ = −135.92 und −138.97 (d-AB-System, JAB = 160.8 Hz,
1:1 → Ethylacetat) gereinigt und ergab ( )-26 (0.21 g, 69 %) 3JF,H = 14.6 Hz, FA und FB), −167.66 (d, 3JF,H = 7.3 Hz, 5’-
als klares Ol. – RF (Ethylacetat/Hexan 3:1) 0.29. – 1H- F). – MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 278 (7), 261 (8), 250 (11),
¨
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.92 (m, 2 H, Hortho-Phenyl), 233 (66), 219 (9), 212 (10), 176 (7), 167 (29), 153 (61), 143
7.70 (m, 1 H, Hpara-Phenyl), 7.50 (m, 2 H, Hmeta-Phenyl), (100), 130 (56), 113 (18), 100 (96), 97 (26), 87 (26), 81 (24),
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R. Csuk – L. Eversmann · Synthese flexibler difluorierter cyclopropanoider Nucleosidanaloga
77 (66), 59 (15). – HRMS: C11H13O3N2F3: ber. 278.0878;
gef. 278.0878.
Dank
Wir bedanken uns bei den Europ. Gemeinschaften (SC1*-
CT92-0780) und dem Fonds der Chemischen Industrie fu¨r
die großzu¨gige finanzielle Unterstu¨tzung. Herrn Dr. R. Kluge
gilt unser Dank fu¨r die MS-Messungen sowie Herrn Dr. D.
Stro¨hl fu¨r die Aufnahme und Hilfe bei der Interpretation
zahlreicher NMR-Spektren.
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