Nishiguchi, G.; Lindvall, M.; Bellamacina, C.; Aycinena, A.; Zang, R.; Holash, J.; Burger, M. T. Clin. Can. Res. 2014, 20,
1834-1845. (c) Burger, M. T.; Han, W.; Lan, J.; Nishiguchi, G.; Bellamacina, C.; Lindval, M.; Atallah, G.; Ding, Y.; Mathur,
M.; McBride, C.; Beans, E. L.; Muller, K.; Tamez, V.; Zhang, Y.; Huh, K.; Feucht, P.; Zavorotinskaya, T.; Dai, Y.; Holash,
J.; Castillo, J.; Langowski, J.; Wang, Y.; Chen, M. Y.; Garcia, P. D. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1193-1197. (d)
Nishiguchi, G. A.; Burger, M. T.; Han, W.; Lan, J.; Atallah, G.; Tamez, V.; Lindvall, M.; Bellamacina, C.; Garcia, P.;
Feucht, P.; Zavorotinskaya, T.; Dai, Y.; Wong, K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 2328-2332.
17. Wu, B.; Wang, H.-L.; Cee, V. J.; Lanman, B. A.; Nixey, T.; Pettus, L.; Reed, A. B.; Wurz, R. P.; Guerrero, N.; Sastri, C.;
Winston, J.; Lipford, J. R.; Lee, M. R.; Mohr, C.; Andrews, K. L.; Tasker, A. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 775-780.
18. Wurz, R. P.; Pettus, L. H.; Jackson, C.; Wu, B.; Wang, H.-L.; Herberich, B.; Cee, V.; Lanman, B. A.; Reed, A. B.;
Chavez, Jr.; F.; Nixey, T.; Laszlo III, J.; Wang, P.; Nguyen, Y.; Sastri, C.; Guerrero, N.; Winston, J.; Lipford, J. R.; Lee, M.
R.; Andrews, K. L.; Mohr, C.; Xu, Y.; Zhou, Y.; Reid, D. L.; Tasker, A. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 847-855.
19. Pettus, L. H.; Andrews, K. L.; Booker, S. K.; Chen, J.; Cee, V. J.; Chavez, Jr., F.; Chen, Y.; Eastwood, H.; Guerrero, N.;
Herberich, B.; Hickman, D.; Lanman, B. A.; Laszlo III, J.; Lee, M. R.; Lipford, J. R.; Mattson, B.; Mohr, C.; Nguyen, Y.;
Norman, M. H.; Powers, D.; Reed, A. B.; Rex, K.; Sastri, C.; Tamayo, N.; Wang, P.; Winston, J. T.; Wu, B.; Wu, T.; Wurz,
R. P.; Xu, Y.; Zhou, Y.; Tasker, A. S.; Wang, H.-L. J. Med. Chem. 2016, 59, 6407-6430.
20. Cee, V. J.; Chavez, Jr., F.; Herberich, B.; Lanman, B. A.; Pettus, L. H.; Reed, A. B.; Wu, B.; Wurz, R. P.; Andrews, K.
L.; Chen, J.; Hickman, D.; Laszlo, III, J.; Lee, M. R.; Guerrero, N.; Mattson, B. K.; Nguyen, Y.; Mohr, C.; Rex, K.; Sastri, C.
E.; Wang, P.; Wu, Q.; Wu, T.; Xu, Y.; Zhou, Y.; Winston, J. T.; Lipford, J. R.; Tasker, A. S.; Wang, H.-L. ACS Med. Chem.
Lett. 2016, 7, 408-412.
21. Wang, H.-L.; Cee, V. J.; Chavez, Jr. F; Lanman, B. A.; Reed, A. B.; Wu, B.; Guerrero, N.; Lipford, J. R.; Sastri, C.;
Winston, J.; Andrews, K. L.; Huang, X.; Lee, M. R.; Mohr, C.; Xu, Y.; Zhou, Y.; Tasker, A. S. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2015, 25, 834-840.
22. For additional structurally related examples see: (a) Burger, M.; Lindvall, M.; Han, W.; Lan, J.; Nishiguchi, G.; Shafer,
C.; Bellamacina, C.; Huh, K.; Atallah, G.; McBride, C.; Antonios-McCrea, W. Jr.; Zavorotinskaya, T.; Walter, A.; Garcia, P.
WO 2008/106692, 2008. (b) Burger, M.; Lan, J.; Lindvall, M.; Nishiguchi, G.; Tetalman, M.; Von Sprecher, G. WO
2009/109576, 2009. (c) Buger, M.; Lan, J. WO 2010/026122, 2010.
23. Ishchenko, A.; Zhang, L.; LeBrazidec, J.-Y.; Fan, J.; Chong, J.-H.; Hingway, A.; Raditsis, A.; Singh, L.; Elenbaas, B.;
Hong, V.; Marcotte, D.; Silvian, L.; Enyedy, I.; Chao, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 474-480.
24. Wang, X.; Magnuson, S.; Pastor, R.; Fan, E.; Hu, H.; Tsui, V.; Deng, W.; Murray, J.; Steffek, M.; Wallweber, H.;
Moffat, J.; Drummond, J.; Chan, G.; Harstad, E.; Ebens, A. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3149-3153.
25. The (S)-enantiomer of the 3-aminopiperidine was found to be more potent than the corresponding (R)-isomer in all cases
(data not shown).
26. For additional experimental details, see: (a) D’Amico, D. C.; Herberich, B. J.; Jackson, C. L. M.; Pettus, L. H.; Tasker,
A.; Wang, H.-L.; Wu, B.; Wurz, R. US 9187486, 2015. (b) D’Amico, D. C.; Herberich, B. J.; Jackson, C. L. M.; Pettus, L.
H.; Tasker, A.; Wang, H.-L.; Wu, B.; Wurz, R. WO 2012/148775, 2012.
27. This synthesis was inspired by the report for the synthesis of 2,3-dihydroimidazo[1,5-b]pyridazin-3-one prepared via
thermolysis of an acyl azide, see: Iwao, M.; Kuraishi, T. J. Het. Chem. 1979, 16, 689-698.
28. Compound 8b was isolated as a white crystalline solid as its tris(TFA) salt. MS (ESI, pos. ion) m/z: 422.0 [M+H]. 1H
NMR (400 MHz, D2O) ppm 1.28 (qq, J=10.80, 3.70 Hz, 1 H) 1.58 (dtd, J=13.30, 10.30, 10.30, 4.10 Hz, 1 H) 1.74 (dt,
J=14.18, 3.86 Hz, 1 H) 2.03 (dq, J=12.60, 4.20 Hz, 1 H) 3.08 (ddd, J=13.30, 10.95, 2.74 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=12.30, 9.98
Hz, 1 H) 3.23 (tt, J=9.80, 3.70 Hz, 1 H) 3.80 (br. dt, J=13.30, 3.60, 3.60 Hz, 1 H) 4.09 (br. d, J=10.40 Hz, 1 H) 6.95 (d,
J=9.59 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=8.41 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.54 (tt, J=8.40, 6.50 Hz, 1 H) 8.01 (d,
J=9.78 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=7.04, 0.98 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=0.98 Hz, 1 H). 19F NMR (377 MHz, D2O) ppm -117.35 (t,
J=7.44 Hz, 2 F) -78.50 (s, 9 F).
29. (a) Déchamps, I.; Pardo, D. G.; Cossy, J. Synlett 2007, 263-267. (b) Déchamps, I.; Pardo, D. G.; Cossy, J. Eur. J. Org.
Chem. 2007, 4224-4234. (c) Roudeau, R.; Pardo, D. G.; Cossy, J. Tetrahedron 2006, 62, 2388-2394.
30. For the synthesis of this 3,4,5-trisubstituted piperidine see: Burger, M. T.; Han, W.; Lan, J.; Nishiguchi, G. US
2010/0056576, 2010.
21