Orthoamide, LXI [1]. A new, efficient procedure for the synthesis of orthoamide derivatives of alkyne carboxylic acids

Article abstract of DOI:10.1515/znb-2005-0217

Tris(dimethylamino)ethoxy-methane (3) reacts with 1-alkynes 7a-h to give orthoamides of alkyne carboxylic acids 4a-h.

Full text of DOI:10.1515/znb-2005-0217

Orthoamide, LXI [1].
Ein neues leistungsfa¨higes Verfahren zur Synthese von Orthoamid-
Derivaten von Alkincarbonsa¨uren
Orthoamide, LXI [1]. A New, Efficient Procedure for the Synthesis of Orthoamide Derivatives of
Alkyne Carboxylic Acids
Willi Kantlehnera,b, Ralf Kreßb, Jochen Mezgera und Sebastian Ladendorfb
a Fachbereich Chemie/Organische Chemie, Fachhochschule Aalen, Beethovenstr. 1, D-73430 Aalen
b Institut fu¨r Organische Chemie, Universita¨t Stuttgart, Pfaffenwaldring 55, D-70569 Stuttgart
Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. W. Kantlehner. Fax: +49(0)7361-576250.
E-mail: willi.kantlehner@fh-aalen.de
Z. Naturforsch. 60b, 227 – 230 (2005); eingegangen am 22. Juli 2004
Herrn Professor Dr. Klaus Peseke zum 65. Geburtstag gewidmet
Tris(dimethylamino)ethoxy-methane (3) reacts with 1-alkynes 7a – h to give orthoamides of alkyne
carboxylic acids 4a – h.
Key words: Tris(dimethylamino)ethoxy-methane, Orthoamides, Alkyne Carboxylic Acids
Einleitung
Ergebnisse
Ein wichtiges Standardverfahren zum Aufbau der
Orthoamidfunktion ist die Umsetzung von Alkalidi-
alkylamiden mit entsprechenden Iminiumsalzen. So
wurde 1a aus N,N,N’,N’-Tetramethylformamidinium-
salzen bzw. Bis(dimethylamino)acetonitril und Al-
kalidimethylamiden (5) dargestellt [2] (Schema 1).
Das Orthokohlensa¨ureamid 2 entsteht bei der Einwir-
kung von Lithiumdimethylamid (5a) auf N,N,N’,N’-
Tetramethyl-chlorformamidinium-chlorid [5].
N,N,N’,N’,N”,N”-Peralkylierte Orthoamide von
Carbonsa¨uren (1) bzw. der Kohlensa¨ure (2,3) sind
außerordentlich reaktive Verbindungen. Pra¨parative
Bedeutung hat vor allem Tris(dimethylamino)methan
(1a) erlangt [2]. In den letzten Jahren wurde auch
damit begonnen, die Chemie der Orthoamide von
Alkincarbonsa¨uren 4 intensiver zu untersuchen [3].
Dagegen sind nur wenige Reaktionen des Orthoamids
2 bekannt [4]. Zum Aufbau der Orthoamidfunktion
werden im allgemeinen Amidiniumsalze mit metall-
organischen Verbindungen umgesetzt. Orthoamide
von Alkincarbonsa¨uren sollten sich aber auch aus
Orthoamid-Derivaten der Kohlensa¨ure gewinnen
lassen.
Schema 1.
Bequem lassen sich Amide von Orthocarbon-
sa¨uren wie 1a,b,c– e auch aus N,N,N’,N’,N”,N”-
Hexamethylguanidinium-chlorid (6) mit Metallhydri-
den [2, 3e] bzw. mit lithiumorganischen Verbindun-
gen [3e, f, 6] gewinnen (Schema 2). Auf diesem Weg
c
0932–0776 / 05 / 0200–0227 $ 06.00 ꢀ 2005 Verlag der Zeitschrift fu¨r Naturforschung, Tu¨bingen · http://znaturforsch.com
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Schema 4.
Schema 2.
als 2 ist das außerordentlich reaktive [8a – c] Ortho-
kohlensa¨ure-Derivat 3 zuga¨nglich [9]. Seine Umset-
zung mit terminalen Acetylenen sollte unter Abspal-
tung von Ethanol ebenfalls zu Orthoamiden 4 fu¨hren.
Das Verfahren wa¨re damit, was die Abtrennung von
Beiprodukten betrifft, ebenso vorteilhaft wie das vor-
genannte. Andererseits ko¨nnte aber gerade der abge-
spaltene Alkohol diese Orthoamid-Synthese entwer-
ten, weil Orthoamidfunktionen, die aus Dialkylamino-
gruppen aufgebaut sind, alkoholempfindlich sind. So
unterliegt z.B. Tris(dimethylamino)methan sehr leicht
einer Alkoholyse, die zu Gemischen aus Aminalestern
und N,N-Dimethylformamidacetalen fu¨hrt.
Eine vergleichbare Schwierigkeit besteht, wenn
Bredereck-Simchen-Reagenzien [Bis(dimethylamino)
alkoxy-methane] mit XH2-aciden Verbindungen unter
Abspaltung von Dimethylamin und Alkohol konden-
siert werden. Man kann dabei jedoch die Alkoholyse
der Aminalester durch den gebildeten Alkohol nahe-
zu vollsta¨ndig unterdru¨cken, wenn man ihn unmittel-
bar nach seiner Bildung abdestilliert.
wurden auch die bislang beschriebenen Orthoami-
de von Alkincarbonsa¨uren wie z.B. die Verbindun-
gen 4b,d,e,g,h aus 6 und Natriumacetyliden hergestellt
[3a, c, d – g, 10].
Sind die Orthoamide unzersetzt destillierbar, so las-
sen sich mit den genannten Verfahren analysenreine
Produkte problemlos auch in gro¨ßeren Mengen (im
mehrmolaren Maßstab) darstellen. Bei hochsiedenden
Vertretern erfolgt bei der Destillation jedoch teilwei-
se Zersetzung. In solchen Fa¨llen bereitet die Darstel-
lung reiner Orthoamide Schwierigkeiten, weil sich die
im Reaktionsgemisch befindlichen Salze nur schwer
vo¨llig von dem Orthoamid abtrennen lassen. Wird das
Acetylid bei der Synthese von Orthoamiden 4 im Ver-
lauf der Umsetzung in situ aus Natriumhydrid und dem
entsprechenden terminalen Alkin hergestellt, kann die
Abtrennung des Acetylids und des Alkins zu Proble-
men fu¨hren.
Orthoamid-Derivate der Ameisensa¨ure wie z. B. 8
[7a, b], 9 [7c, d] und 1a [7c] reagieren beim Erhit-
zen mit 1-Alkinen 7 zu O,N- bzw. N,N-Acetalen von
3-substituierten Propiolaldehyden 10 bzw. 11 (Sche-
ma 3).
Wir haben – unter Anwendung dieses Prinzips – das
Orthokohlensa¨ure-Derivat 3 mit den Acetylenen 7a – h
in siedendem Cyclohexan umgesetzt und dabei laufend
das Cyclohexan-Ethanol-Azeotrop destillativ entfernt
(Schema 5).
Schema 3.
Entsprechend entsteht bei der Umsetzung von Phe-
nylacetylen (7d) mit dem Orthoamid 2 das Orthoamid
der Phenylpropiolsa¨ure 4d (Schema 4) [4d]. Obwohl
keine weiteren Synthesebeispiele bekannt sind, kann
vermutet werden, dass sich die Methode zu einem leis-
tungsfa¨higen Verfahren – insbesondere zur Herstellung
von hochsiedenden u. U. nicht destillierbaren Ortho-
amiden 4 – ausbauen la¨sst. Als Nebenprodukt entsteht
dabei nur das gasfo¨rmige Dimethylamin, was die Pro-
duktreinigung ungemein erleichtert.
Vermutlich ist eine breitere Anwendung der Metho-
de unterblieben, weil die Synthese von 2 doch einen
erheblichen Aufwand erfordert. Wesentlich einfacher Schema 5.
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Tab. 1. Orthoamide von Alkincarbonsa¨uren 4a – h aus
terminalen Acetylenen 7 und Tris(dimethylamino)ethoxy-
methan (3).
5-H2), 2.07 – 2.12 (m, 2H, 4-H2), 2.60 (s, 18H, NMe2). –
13C NMR (63 MHz, C6D6): δ = 13.7 (CH3), 18.4 (C-6), 22.3
(C-5), 31.2 (C-4), 40.1 (NMe2), 76.5 (C-3), 85.9 (C-2), 93.9
(C-1). – C13H27N3 (225.38): ber. C 69.28, H 12.08, N 18.64;
gef. C 69.18, H 12.18, N 18.63.
Acetylen 7 Orthoamid 4 Ausb. [%] Sdp. [◦C/10−3Torr]
n2D0
7a
7b
7c
7d
7e
7f
4a
4b
4c
4d
4e
4f
72
72
77
78
82
77
76
79
59 – 61
67 – 68
49 – 50
109
145 – 153
75
1.4708
1.4705
1.4708
–
1,1,1-Tris(dimethylamino)-2-octin (4b)
–
Nach Methode A werden 3.85 g (40 mmol) 7b mit 7.57 g
(40 mmol) 3 umgesetzt. Ausbeute: 6.87 g (72%); Sdp. 67 –
68 ◦C/0.001 Torr (Lit. [10]: Sdp. 73 – 75 ◦C/0.001 Torr);
n2D0 = 1.4705.
1.4796
1.4790
–
7g
7h
4g
4h
99 – 102
148 – 151
Dabei erhielten wir die Orthoamide 4a – h mit guten
Ausbeuten. Die Ergebnisse sind in Tab. 1 zusammen-
gefasst.
4-Ethoxy-1,1,1-tris(dimethylamino)-but-2-in (4c)
Nach Methode A werden 4.21 g (50 mmol) 7c mit 9.47
(50 mmol) 3 umgesetzt. Ausbeute: 8.72 g (77%); Sdp. 49 –
50 ◦C/0.001 Torr; n2D0 = 1.4708. – 1H NMR (250 MHz,
C6D6): δ = 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 2.55 (s, 18H,
NMe2), 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2-CH3), 4.04 (s, 2H,
C2H5OCH2). – 13C NMR (63 MHz, C6D6): δ = 15.2 (CH3),
40.0 (NMe2), 58.0 (CH3-CH2), 65.2 (C2H5OCH2), 82.1,
82.4 (C-2, C-3), 94.0 (C-1). – C12H25N3O (227.35): ber.
C 63.40, H 11.08, N 18.48; gef. C 63.12, H 11.06, N 18.31.
Wie die Ergebnisse zeigen, ist die Umsetzung von
Tris(dimethylamino)ethoxymethan (3) mit terminalen
Alkinen 7 sehr gut geeignet, um reine Orthoamide
von Alkincarbonsa¨uren4 in kurzen Reaktionszeiten im
gro¨ßeren Maßstab herzustellen. Im Unterschied zu den
bekannten Syntheseverfahren [2, 3] werden dabei kei-
ne Salze verwendet, was insbesondere die Reindarstel-
lung nicht destillierbarer Orthoamide 4 erleichtert.
3,3,3-Tris(dimethylamino)-1-phenyl-1-propin (4d)
Experimenteller Teil
In 150 ml trockenem Cyclohexan werden nach Metho-
de A 5.11 g (50 mmol) Phenylacetylen (7d) mit 9.47 g
(50 mmol) 3 umgesetzt. 4d wird als fa◦rblose Flu¨ssigkeit mit
die beim Abku¨hlen erstarrt (Schmp. 31 – 32 ◦C); Ausbeute:
9.55 g (78%).
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Orthoamide
von Alkincarbonsa¨uren 4 aus terminalen Alkinen 7 und
Tris(dimethylamino)ethoxy-methan (3)
◦
Sdp. 109 C/0.001 Torr (Lit. [4d]: 95 C/0.2 Torr) erhalten,
Methode A (fu¨r hochsiedende Alkine): Zu der Lo¨sung des
Alkins 7 (25 – 50 mmol) in 75 – 150 ml tro◦ckenem Cyclohe-
xan tropft man unter Ru¨hren bei 90 – 95 C innerhalb von
15 min Tris(dimethylamino)ethoxy-methan (3), wobei das
entstehende Ethanol-Cyclohexan-Azeotrop (Sdp. 63 – 65◦C)
kontinuierlich abdestilliert wird. Nach ca. 1 h la¨sst man die
1-(4-Chlorphenyl)-3,3,3-tris(dimethylamino)-1-propin (4e)
Nach Methode
A werden 6.83 g (50 mmol) p-
Reaktionsmischung abku¨hlen und entfernt die flu¨chtigen Be- Chlorphenylacetylen (7e) mit 9.47 g (50 mmol) 3 in 150 ml
standteile im Rotationsverdampfer. Der Ru¨ckstand wird u¨ber Cyclohexan umgesetzt. Das Orthoamid 4e wird als farblo-
ses Ol mit Sdp. 145 – 153 ◦C/0.001 Torr (Lit. [3d]: Sdp.
¨
eine 30 cm lange Vigreux-Kolonne im Vakuum fraktionie-
rend destilliert.
154 ◦C/0.001 Torr) erhalten, das beim Abku¨hlen erstarrt
(Schmp. 55 – 57 ◦C) (Lit. [3d]: Schmelzbereich 50 – 60 ◦C);
Ausbeute: 11.51 g (82%).
Methode B (fu¨r tiefsiedende Alkine): 25 – 50 mmol
Tris(dimethylamino)ethoxy-methan (3) werden in 75 ml
Cyclohexan vorgelegt und das Alkin 7 in 1,25-fachem
¨
Uberschuss innerhalb von 30 min. zugetropft. Der Ansatz
4,4,4-Tris(dimethylamino)but-2-in-sa¨ureethylester (4f)
Nach Methode A wurden 40 mmol 7f mit 40 mmol 3
wird wie unter A beschrieben aufgearbeitet.
◦
umgesetzt. Ausbeute: 77%; Sdp. 75 C/0.001 Torr; nD20
=
1,1,1-Tris(dimethylamino)-2-heptin (4a)
1.4796. – IR (Film): ν = 2200 (C≡C), 1710 (C=O) cm−1. –
˜
Nach Methode B werden 4.11 g (50 mmol) 7a mit 7.57 g 1H NMR (250 MHz, C6D6): δ = 0.86 (t, J = 7.1 Hz,
(40 mmol) 3 umgesetzt. Ausbeute: 6.46 g (72%); Sdp. 59 – 3H, OCH2CH3), 2.44 (s, 18H, NMe2), 3.90 (q, J =
61 ◦C/0.001 Torr; nD20 = 1.4708. – IR (Film) ν = 2195 7.1 Hz, OCH2CH3). – 13C NMR (63 MHz, C6D6): δ =
˜
(schwach, C≡C) cm−1. – 1H NMR (250 MHz, C6D6): 13.9 (OCH2CH3), 39.8 (NMe2), 61.7 (OCH2CH3), 78.2
δ = 0.77 − 0.82 (m, 3H, CH3), 1.29 – 1.40 (m, 4H, 6-H2, (C-2), 83.7 (C-3), 94.4 (C-4), 153.7 (C=O). – C12H23N3O2
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W. Kantlehner et al. · Orthoamide, LXI
(241.33): ber. C 59.72, H 9.61, N 17.41; gef. C 59.95, H 9.79, 6,6,6-Tris(dimethylamino)-3-methyl-1-(2,6,6-trimethyl-1-
N 17.27.
cyclohex enyl)-3-methoxy-hex-1-en-4-in (4h)
Aus 8.13 g (35 mmol) 1-(2,6,6-Trimethyl-cyclohex-1-
enyl)-3-methyl-3-methoxy-1-penten-4-in (7h) und 6.63 g
(35 mmol) 3 in 150 ml Cyclohexan erha¨lt man nach Me-
4,8-Dimethyl-4-methoxy-1,1,1-tris(dimethylamino)non-7-
en-2-in (4g)
¨
thode A das Orthoamid 4h als gelbes Ol mit Sdp. 148 –
Nach Methode A werden 4.99 g (30 mmol) 7g mit 5.69 g 151 ◦C/0.001 Torr (Lit. [10]: Sdp. 143 – 148 ◦C/0.001 Torr),
(30 mmol) 3 umgesetzt. Ausbeute: 5.58 g (72%); Sdp. 99 – das beim Abku¨hlen erstarrt (Schmp. 29 – 30 ◦C); Ausbeute:
102 ◦C/0.001 Torr), n2D0 = 1.4790 (Lit. [3a]: n2D0 = 1.4806).
10.37 g (79%).
J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1558 (1993);
[1] LX. Mitteilung: W. Kantlehner, E. Haug, O. Scherr,
E. V. Stoyanov, J. Mezger, G. Ziegler, Z. Naturforsch.
59b, 357 (2004).
c) M. Meier, M. Buß, M. Adam, Liebigs Ann. Chem.
2131 (1996); d) mit Phenylacetylen: H. Weingarten,
Tetrahedron 24, 2767 (1968); Alkoholyse: W. Petz, J.
Organomet. Chem. 105c, 19 (1976).
¨
[2] Ubersichtsartikel: a) W. Kantlehner in L. A. Paquette
(ed.): Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,
Vol. 8, p. 5433, Wiley, Chichester (1995); b) G. Sim-
chen, in H. Bo¨hme, H. G. Viehe (Herausg.): Ad. Org.
Chem., Vol. 9/2, p. 393, Iminium Salts in Organic Che-
mistry, Wiley, New York, Sidney, Toronto (1979).
[3] a) W. Kantlehner, E. Haug, P. Speh, H. Lehmann,
H.-J. Bra¨uner, E. Haug, W. W. Mergen, Chemiker-
Ztg. 114, 176 (1990); b) W. Kantlehner, H. Lehmann,
Th. Stahl, W. Kaim, Chemiker-Ztg. 115, 183 (1991);
c) W. Kantlehner, M. Hauber, M. Vettel, J. Prakt.
Chem./Chemiker-Ztg. 338, 304 (1996); d) W. Kantleh-
ner, M. Vettel, H. Lehmann, K. Edelmann, R. Stieg-
litz, J. Prakt. Chemie/Chemiker-Ztg. 340, 408 (1998);
e) W. Kantlehner, R. Stieglitz, M. Hauber, E. Haug,
C. Regele, J. Prakt. Chemie/Chemiker-Ztg. 342, 256
(2000); f) W. Kantlehner, E. Haug, R. Stieglitz, W. Frey,
R. Kress, J. Mezger, Z. Naturforsch. 57b, 399 (2002);
g) W. Kantlehner, G. Simchen, J. Mezger, E. V. Stoya-
nov, R. Kreß, W. Frey, B. Sievers, Z. Naturforsch. 60b,
231 (2005).
[5] a) H. Weingarten, W. A. White, J. Am. Chem. Soc. 88,
2885 (1966); b) US. Pat. 3551418-S (1970), Monsan-
to Co., Erf. H. I. Weingarten, W. A. White, C.A. 74,
54407 (1971).
[6] C. F. Hobbs, H. Weingarten, J. Org. Chem. 36, 2885
(1971).
[7] a) H. Eilingsfeld, M. Seefelder, H. Weidinger, Angew.
Chem. 72, 836 (1960); b) H. Riese, Dissertation, Uni-
versita¨t Stuttgart 1969; c) H. Bredereck, G. Simchen,
P. Horn, Chem. Ber. 103, 210 (1970); d) M. Kiesel,
E. Haug, W. Kantlehner, J. Prakt. Chem. 339, 159
(1997).
[8] a) W. Kantlehner, H. Jaus, L. Kienitz, H. Breder-
eck, Liebigs Ann. Chem. 2096 (1979); b) W. Kant-
lehner, W. W. Mergen, E. Haug, Liebigs Ann. Chem.
290 (1983); c) W. Kantlehner, W. W. Mergen, E. Haug,
P. Speh, J. J. Kapassakalidis, H.-J. Bra¨uner, Liebigs
Ann. Chem. 1804 (1985).
[9] a) W. Kantlehner, L. Kienitz, H. Jaus, H. Bredereck,
Liebigs Ann. Chem. 2089 (1979); b) W. Kantlehner,
W. W. Mergen, Synthesis 343 (1979).
[4] Umsetzungen
mit
CH-aciden
Verbindungen:
a) H. Weingarten, N. K. Edelmann, J. Org. Chem.
[10] J. Mezger, Dissertation, Universita¨t Stuttgart (2002).
32, 3293 (1967); b) M. T. Reetz, C. Bindel, K. Harms,
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