Transformations des enamines α-formylees: Synthese d'α-amino esters N,N-disubstitues

Article abstract of DOI:10.1016/S0040-4039(00)01838-4

2-Dialkylaminoalkanoic esters are prepared in moderate yield by the reaction of N,N-disubstituted 2-amino-2-alkenals with dialkyl phosphonates in the presence of sodium alkoxide. A mechanism involving an α-keto-β-aminophosphonate as an intermediate is proposed. (C) 2000 Elsevier Science Ltd.

Full text of DOI:10.1016/S0040-4039(00)01838-4

TETRAHEDRON
LETTERS
Pergamon
Tetrahedron Letters 41 (2000) 10211–10214
Transformations des e´ namines a-formyl e´ es: synth e` se
d’a-amino esters N,N-disubstitu e´ s
Alexander Yu. Rulev*, Lyudmila I. Larina et Mikhail G. Voronkov
Institut de Chimie Favorsky, D e´ partement Sib e´ rien de l’Acad e´ mie des Sciences de Russie, 1, Rue Favorsky,
Irkoutsk 664033, Russie
Re c¸ u le 6 juillet 2000, accept e´ le 20 octobre 2000
Abstract
2-Dialkylaminoalkanoic esters are prepared in moderate yield by the reaction of N,N-disubstituted
2-amino-2-alkenals with dialkyl phosphonates in the presence of sodium alkoxide. A mechanism involving
an a-keto-b-aminophosphonate as an intermediate is proposed. © 2000 Elsevier Science Ltd. All rights
reserved.
Keywords: N,N-disubstituted 2-amino-2-alkenal; dialkyl phosphonate; a-amino ester
L’importance des acides a-amin e´ s, utilis e´ s directement en tant que compos e´ s biologiquement
actifs mais aussi comme synthons de valeur en synth e` se organique, est bien connue. En effet, ils
pr e´ sentent de nombreuses activit e´ s pharmacologiques en tant qu’analg e´ siques, spasmolytiques,
1–8
anesth e´ siques, anti-hypertensifs, bact e´ ricides et insecticides
et ce sont aussi d’int e´ ressants
pr e´ curseurs dans la pr e´ paration de nouveaux agents pharmaceutiques. Toutefois, la chimie des
a-amino-acides N,N-disubstitu e´ s et de leurs d e´ riv e´ s est tr e` s peu document e´ e dans la litt e´ rature
et les m e´ thodes mises au point sont souvent prot e´ g e´ es par des brevets, compte tenu des
6
,9–12
propri e´ t e´ s biologiques impliqu e´ es.
a fait l’objet de travaux int e´ ressants mais souvent longs.
Au cours des derni e` res ann e´ es l’obtention de ces d e´ riv e´ s
13–16
Le r oˆ le essentiel de cette classe de
compos e´ s nous a incit e´ s a` d e´ velopper de nouvelles m e´ thodes d’acc e` s rapides et efficaces a` des
d e´ riv e´ s d’a-amino-acides N-prot e´ g e´ s.
Nous avons r e´ cemment r e´ alis e´ la synth e´ se d’a-amino thiol esters avec de bons rendements par
17
r e´ action de thiols sur des 2-amino-2-alk e´ nals N,N-disubstitu e´ s. En raison de l’int e´ r eˆ t que nous
portons sur le d e´ veloppement d’une m e´ thodologie permettant l’acc e` s a` des fragments
-
CH(NR )C(O)- par simple transformation d’ e´ namines a-formyl e´ es sous l’action de nucl e´ -
2
ophiles, nous avons mis au point une synth e` se g e´ n e´ rale d’a-amino acides N,N-disubstitu e´ s a`
partir du substrat initial 1. Nous rapportons ici cette nouvelle voie de synth e` se aux a-(dialkyl-
*
L’autre correspondant. Fax: +(3952) 39.60.46; e-mail: rulev@irioch.irk.ru
0
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PII: S0040-4039(00)01838-4

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amino)esters du type 3 en appliquant la strat e´ gie pr e´ c e´ demment utilis e´ e lors de la synth e` se des
1
7
thiol esters correspondants.
18
Il appara ˆı t que le traitement du 2-pip e´ ridino-2-but e´ nal 1a par le m e´ thylate de sodium dans
le m e´ thanol ne conduit pas a` l’ester attendu 3aa. Le spectre de RMN du proton du m e´ lange
r e´ actionnel montre essentiellement la pr e´ sence de produits de polym e´ risation et de d e´ gradation.
Nous pouvons penser que le caract e` re nucl e´ ophile du r e´ actif utilis e´ doit eˆ tre suffisamment
important pour que celui-ci s’additionne sur le carbonyle du substrat 1. Nous avons alors
consid e´ r e´ les phosphonates de dialkyle 2, nucl e´ ophiles relativement mous et qui r e´ agissent
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effectivement avec les divers ald e´ hydes en pr e´ sence du catalyseur basique. Ainsi, trait e´ par le
phosphonate de dim e´ thyle 2a, le 2-pip e´ ridino-2-but e´ nal 1a a conduit au 2-pip e´ ridinobut e´ noate
de m e´ thyle 3aa avec un rendement de 37%. De fa c¸ on similaire, par action des phosphonates de
dim e´ thyle ou de di e´ thyle sur les e´ namines a-formyl e´ es 1a–d a` temp e´ rature ambiante, sans
solvant et en pr e´ sence des alcoolates de sodium correspondants, nous sommes parvenu a` isoler
les divers a-amino esters tertiaires 3 avec des rendements qui e´ voluent entre 30 et 40% (Sch e´ ma
2
0
1
). Les rendements moyens que nous obtenons peuvent s’expliquer par une polym e´ risation due
aux conditions basiques utilis e´ es, soit du substrat initial 1 , soit d’un interm e´ diaire r e´ actionnel.
Enfin, aucune r e´ action entre le phosphonate 2 et l’ e´ namine 1 n’est observ e´ e en l’absence de
3
R ONa.
Sch e´ ma 1.
Il est int e´ ressant de souligner que cette m e´ thode est applicable a` la pr e´ paration d’a-amino
esters vari e´ s: la nature du b-substituant (alkyle ou aryle) ainsi que celle du groupement amin e´
(
cyclique ou acyclique) n’influent pas sur le r e´ sultat de la r e´ action.
En l’absence de d e´ tection de tout produit interm e´ diaire, une interpr e´ tation m e´ canistique
compl e` te para ˆı t relativement malais e´ e, mais nous pouvons cependant proposer un sch e´ ma
r e´ actionnel analogue a` celui avanc e´ dans le cas de la formation des thiol esters a` partir des
1
7
m eˆ mes substrats 1. La premi e` re e´ tape conduirait a` la formation d’un produit d’addition du
phosphonate de dialkyle 2 sur le carbonyle du substrat de d e´ part. Ce d e´ riv e´ 4 se transformerait
en l’isom e` re 5 qui est thermodynamiquement plus stable et qui s’isom e´ riserait ensuite en

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l’interm e´ diaire 6. L’action de l’alcoolate de sodium sur le compos e´ 6 conduirait alors directe-
ment a` l’ester final 3 (Sch e´ ma 2).
Sch e´ ma 2.
En conclusion, les r e´ sultats obtenus nous permettent de proposer une nouvelle strat e´ gie de
synth e` se des a-amino esters N,N-disubstitu e´ s a` partir des e´ namines a-formyl e´ es et ce en une
seule e´ tape. Une e´ tude m e´ canistique ainsi que le d e´ veloppement de cette m e´ thodologie sont en
cours.
Remerciements
Les auteurs remercient M. Iouri Chuvashev pour l’aide apport e´ e a` l’enregistrement des
spectres de masse.
R e´ f e´ rences
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comme d e´ crit dans la litt e´ rature: Keiko, N. A.; Rulev, A. Yu.; Kalikhman, I. D.; Voronkov, M. G. Synthesis
1
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1
2
9. Nifant’ev, E. E. Khimia Hydrophosphoryl’nikh soedinenii; Nauka: Moskva, 1983; pp. 46–107.
0. Mode op e´ ratoire g e´ n e´ ral: On place dans un ballon 10 mmol de substrat 1 et 10 mmol de nucl e´ ophile 2. On
additionne goutte a` goutte une solution concentr e´ e d’alcoolate de sodium dans l’alcool correspondant pendant 5
a` 15 minutes. On laisse agiter le m e´ lange r e´ actionnel a` temp e´ rature ambiante pendant 2 heures et on distille sous
pression r e´ duite. Le distillat r e´ cup e´ r e´ correspond a` un m e´ lange compos e´ de l’ester 3 et de phosphonate initial 2.
La purification de l’ester 3 a e´ t e´ effectu e´ e soit par CPG pr e´ parative, soit par une s e´ quence hydrochloration (par
HCl s e` c dans ether)–d e´ hydrochloration (par la solution dilu e´ e de NaHCO ). Les esters 3 ont e´ t e´ identifies par
3
1
13
1
analyse de leurs spectres RMN H, C, SM et IR. Par exemple, 2-pip e´ ridinobut e´ noate de m e´ thyle 3aa: H NMR
CDCl , 400 MHz): 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.35–1.60 (m, 6H), 1.60–1.80 (m, 2H), 2.40–2.55 (m, 4H), 3.01 (dd,
J=8.6, 6.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H). C NMR (CDCl , 100 MHz): 10.82 (CH ), 22.62 (CH ), 24.71, 26.51 (CH ,
pip e´ ridine), 50.83 (NCH ), 50.91 (OCH ), 70.20 (CH), 173.04 (CꢀO). IR (w, cm ): 1720; MS (m/z): 185 (1, M ),
26 (100). Anal. calc. pour C H NO : C 64.83, H 10.34, N 7.56. Tr: C 65.02, H 10.29, N 7.68.
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