A new access to 2′-O-(2-methoxyethyl)ribonucleosides starting from D-glucose

Article abstract of DOI:10.1002/hlca.200390013

A new synthesis of 2′-O-(2-methoxyethyl)ribonucleosides, building blocks for second-generation antisense oligonucleotides, starting from D-glucose is presented. The key-step is the transformation of 3-O-methoxyethylallofuranose to 2-O-(2-methoxyethyl)ribose by NaIO₄ oxidation. Together with the 4′-phenylbenzoyl protecting group, which results in crystalline intermediates, this synthesis provides an easy and cheap access to 2′-O-(2-methoxyethyl)-substituted ribonucleosides.

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Helvetica Chimica Acta Vol. 86 (2003)
Ein neuer Zugang zu 2'-O-(2-Methoxyethyl)ribonucleosiden ausgehend
von d-Glucose
von Pierre Martin
Functional Genomics, Novartis Pharma AG, CH-4002 Basel
(Tel.: ‡41-616866443; Fax: ‡41-616866311; E-mail: pierre.martin@solvias.com)
A New Access to 2'-O-(2-Methoxyethyl)ribonucleosides Starting from d-Glucose
A new synthesis of 2'-O-(2-methoxyethyl)ribonucleosides, building blocks for second-generation antisense
oligonucleotides, starting from d-glucose is presented. The key-step is the transformation of 3-O-methox-
yethylallofuranose to 2-O-(2-methoxyethyl)ribose by NaIO4 oxidation. Together with the 4'-phenylbenzoyl
protecting group, which results in crystalline intermediates, this synthesis provides an easy and cheap access to
2'-O-(2-methoxyethyl)-substituted ribonucleosides.
1. Einleitung. Die Hemmung der Translation durch die selektive Bindung von
Antisense-Oligonucleotiden an komplement‰re Boten-RNS ist ein wertvolles Werk-
zeug sowohl in der Diagnostik als auch in der funktionalen Genomik und erlaubt
zus‰tzlich die rationale Planung einer neuen Generation von Heilmitteln [1 7]. Die zu
¸berwindenden H¸rden f¸r eine praktische Anwendung sind hoch: Die Oligonucleo-
tide m¸ssen zellmembrang‰ngig und gegen Nucleasen stabil sein, sollten eine hohe
Affinit‰t f¸r RNS zeigen (Hybridisierung, Bildung stabiler Duplex-Strukturen) und
eine hohe Diskriminierung (Spezifit‰t bei Fehlpaarung) zwischen Zielsequenz und
anderen Sequenzen aufweisen. Dies wird nur bei Verwendung von synthetisch
modifizierten Nucleins‰uren zu erreichen sein [1][8].
Wie wir und andere Gruppen zeigen konnten, besitzen Oligonucleotide, welche in
2'-Stellung −Ethylenglycol×- und −Glycerin×-Reste tragen, die oben geforderten
Eigenschaften in ausgepr‰gtem Masse [9 11]. Dar¸ber hinaus zeigen diese Oligonu-
cleotide die erhoffte potente biologische Aktivit‰t: Oligonucleotide mit 2'-O-(2-
Methoxyethyl)-Substituenten kˆnnen beispielsweise als selektive Inhibitoren der
PKC-a-, C-Raf- [12] und JNK-1-Kinasen [13], der Expression des transmembranen
Proteins Fas [14] und des Zelladhesions-Markers ICAM-1 [15], des Interleukin-5-
Receptors-a [16], der antiapoptotischen Proteine Bcl-2 und Bcl/XL [17], als Inhib-
itoren der ‹berexpression von P-Glycoproteinen bei −multidrug×-resistenten Krebs-
zellen [18] und als Inhibitoren der viralen Hepatitis C Genexpression [19] eingesetzt
werden. Weiterhin haben sich 2'-O-(2-Methoxyethyl)-Bausteine als n¸tzlich erwiesen
bei der Herstellung von k¸nstlichen Ribonucleasen (Oligos mit konjugierten Euro-
pium-Komplexen) [20] sowie −hammerhead× Ribozymen [21].
Die Gr¸nde f¸r die Stabilit‰t von RNS-Duplexen mit 2'-O-(2-Methoxyethyl)-
modifizierten Oligonucleotiden liegen neben der Topologie (−A-type× Duplex) in der
konformationellen Anordnung der Ethylenglycol-Einheiten (gauche-Effekt), als auch

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in der elektrostatischen Wechselwirkung zwischen Phosphat-R¸ckgrat und der
Seitenkette und den gebundenen H2O-Molek¸len (NMR-Studien [22], X-ray [23]).
Synthesekonzept. Bisherige Synthesen f¸r 2'-O-(2-Methoxyethyl)-substituierte
Ribonucleosid-Bausteine gehen von Ribose oder Ribonucleosid-Derivaten aus
[5][24 26], die relativ aufwendige und teure Reagenzien darstellen. Wir entschieden
uns f¸r d-Glucose als g¸nstiges Ausgangsmaterial. Glucose ist gegen¸ber Ribose in 3-
Stellung −falsch× konfiguriert (b-OH statt a-OH) sowie ein C-Atom zu lang. Die
Umkehr der 3-Stellung f¸hrt in das Allofuranose-System. Die neue Synthese beinhaltet
als Schl¸sselschritt die NaIO4-Spaltung des 1,2-Diols der 3'-O-(2-Methoxyethyl)allo-
furanose A (Schema 1). Dabei wird das C(1)-Atom der Allofuranose als CHO-Gruppe
abgespalten und das C(2)-Atom als Aldehyd gebildet; letzteres wird vom 5-OH zum
C(1) der Ribose B halbacetalisiert. Damit wird der 3'-O-(2-Methoxyethyl)-Rest der
Allofuranose A zum 2'-O-(2-Methoxyethyl)-Rest in der Ribose B1).
Schema 1. Schl¸sselschritt: Transformation von 3'-O-(2-Methoxyethyl)allofuranose (A) zu 2'-O-(2-Methoxy-
ethyl)ribose (B).
Resultate.
d-Glucosediacetonid wurde via Oxidation/Reduktion (DMSO,
(CF3CO)2O, Et3N; NaBH4; vgl. Exper. Teil) in das entsprechende Allofuranose-
Derivat 1 ¸bergef¸hrt2), welches mit pulverisiertem KOH in DMSO mit 1-Chloro-2-
ethoxyethan in 95% Ausbeute zu 2 alkyliert wurde (Schema 2). Selektive Entfernung
der 5,6-Isopropyliden-Schutzgruppe mit AcOH/H2O 4 :1 bei 408 lieferte 3, welches roh
direkt mit 4-Phenylbenzoyl-chlorid in Pyridin/CH2Cl2 zum kristallinen 4 umgesetzt
wurde3). Die noch vorhandene zweite Isopropyliden-Gruppe wurde mit 80%
CF3COOH oder mit Amberlit IR-120 abgespalten, und das erhaltene Diol 5 wurde
direkt der Oxidation mit NaIO4 unterzogen. Nach Aufarbeitung mit HCl wurde das
rohe Oxidationsprodukt mit Ac2O in Pyridin zu 6 diacetyliert. Nach Digerieren mit
Et2O/Hexan erhielt man reines b-6 in 82% Ausbeute (bzgl. 4). Die anschliessende
Ribosylierung von bis-silyliertem Thymin nach der Vorbr¸ggen-Methode [28] lieferte
1
)
)
Das gleiche Konzept wurde bei der Synthese von 2-Deoxy-2-fluoroarabinose verwirklicht [27].
Verbindung 1 ist in grˆsseren Mengen auch bei Chemprosa, Industriestrasse 10, A-8502 Lannack,
÷sterreich, erh‰ltlich.
Mit PhCOCl, mit Toluoyl- oder mit Acetyl-chlorid ist analoges 4 und alle Produkte der weiteren Stufen
ˆlig, was bez¸glich der Reinigung eine chromatographische Abtrennung verlangt.
2
3
)

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nach Aufarbeitung in 88% Ausbeute reines, b-st‰ndiges 74) als Pulver5). Die
verbleibenden Acyl-Schutzgruppen in 3'- und 5'-Position wurden mit NaOMe/MeOH
abgespalten. Nach Chromatographie wurde freies 2'-O-(2-Methoxyethyl)-substi-
tuiertes T (8) in 91% Ausbeute erhalten.
Schema 2
a) 1. DMSO, (CF3CO)2O, Et3N, CH2Cl2, À 658; 2. NaBH4, MeOH; 82%. b) ClCH2CH2OMe, KOH (Pulver),
DMSO, 558; 95%. c) AcOH/H2O 4 :1, 408; 87%. d) 4-PhÀC6H4COCl, Pyridin, CH2Cl2, 208; 77%. e) Amberlit
IR 120, MeOH/THF/H2O 2 :1:4, 608; 100%. f) 1. NaIO4, H2O/EtOH 1 :1, 208; 2. Me2CO, 2n HCl, 208; 3. Ac2O,
Pyridin, 408; 82%. g) (TMS)2thymin, SnCl2, MeCN, 658; 88%. h) MeONa, MeOH, 208; 91%.
4
)
)
Im Rohprodukt wurde NMR-spektroskopisch ein (b/a)-Verh‰ltnis von ca. 95:5 festgestellt.
Analoge Reaktionen mit 6-Chloropurin und 2,6-Dichloropurin lieferten die entsprechenden Ribopurine
in 82 bzw. 91% Ausbeute. F¸r deren Transformation in die Adenosin- und Guanosin-Derivate vgl. [9],
[24].
5

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Zusammenfassung. Die hier vorgestellte Synthese von 2'-O-(2-Methoxyethyl)-T,
ausgehend von d-Glucose in Verbindung mit der (4-Phenylbenzoyl)-Schutzgruppe
besticht durch hohe Ausbeuten, Verwendung billiger Reagenzien sowie Vermeidung
der chromatographischen Reinigung der festen Zwischenprodukte. Ausgehend von 6
lassen sich beliebige N-haltige Heterocyclen ribosylieren. Das Verfahren eignet sich f¸r
die Herstellung im kg-Massstab6).
Meinen Laborantinnen Claudia Mˆllers-Kaltenbach, Gisela Bernauer und Mari-Luz Piccolotto danke ich
f¸r die engagierte und selbst‰ndige Durchf¸hrung der Versuche, und Alfred Schmidt und Kurt Auer f¸r die
Bereitstellung der Zwischenprodukte in kg-Mengen.
Experimenteller Teil
Allgemeines. Siehe [24].
1,2 :5,6-Di-O-isopropyliden-a-d-Allofuranose (1). Zu einer gek¸hlten (À658) Vorlage aus 18,01 g
(230,5 mmol) DMSO und 230 ml CH2Cl2 wurde eine Lsg. aus 36,3 g (172,9 mmol) (CF3CO)2O und 60 ml
CH2Cl2 getropft (Tropfzeit: 30 min.). Nach 10 min R¸hren wurde bei À 658 eine Lsg. von 30,0 g (115,25 mmol)
Glucosediacetonid in 230 ml CH2Cl2 zugetropft (Tropfzeit: 40 min). Nach weiterem R¸hren (30 min) wurden
innert 30 min 46 ml Et3N zugetropft. Anschliessend wurde das K¸hlbad entfernt. Nachdem das Gemisch 208
erreicht hatte, wurde die rot-schwarze Lsg. mit H2O gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der
R¸ckstand wurde in 300 ml MeOH gelˆst, auf 08 gek¸hlt und portionenweise mit 13,08 g (345,7 mmol) NaBH4
versetzt. Nach 1 h R¸hren wurde die Lsg. eingedampft. Der R¸ckstand wurde in AcOEt aufgenommen,
gewaschen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene R¸ckstand wurde mit kaltem Et2O/Hexan 1:3
digeriert: 24,6 g (82%) 1 als beiges Pulver. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5,81 (d, J ˆ 4, HÀC(1)); 4,62 (m, 1 H);
4,30 (m, 1 H); 4,04 (m, 3 H); 3,82 (m, 1 H); 2,55 (d, J ˆ 7, OH); 1,58, 1,47, 1,38, 1,36 (4 s, 4 Me). MS: 245
‡
([M À Me] ).
1,2 :5,6-Di-O-isopropyliden-3-O-(2-methoxyethyl)-a-d-allofuranose (2). Zu 5,0 g (19,21 mmol) 1, in 50 ml
DMSO gelˆst, wurden 1,62 g (28,81 mmol) gemahlenes, festes KOH gegeben. Bei 558 wurden 2,18 g
(23,05 mmol) ClCH2CH2OMe zugetropft. Nach 3 h und 6 h wurden erneut je 0,41 g KOH und 0.55 g
ClCH2CH2OMe zugegeben. Nach total 7,5 h wurde das Gemisch abgek¸hlt und auf 300 ml H2O gegossen. Nach
Extraktion mit AcOEt wurde der Extrakt getrocknet (Na2SO4) und eingedampft: 5,81 g (95%) 2 als schwach
1
gelber Sirup. H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,36, 1,41, 1,47, 1,58 (4s, 4 Me); 3,38 (s, MeO); 3,60 (m, 2 H); 3,71
(m, 1 H); 3,83 (m, 1 H); 3,93 (m, 1 H); 4,02 (m, 2 H); 4,10 (m, 1 H); 4,0 (m, 1 H); 4,67 (m, 1 H); 5,77 (d, J ˆ 4,
‡
‡
‡
HÀC (1)). MS: 317 ([M À H] ), 303 [M À Me] , 261 ([M À OC3H6] ).
1,2-O-Isopropyliden-3-O-(2-methoxyethyl)-a-d-allofuranose (3). Eine Lsg. von 17,3 g (54,34 mmol) rohem
2 in 220 ml AcOH/H2O (4 :1) wurde 2 h auf 408 erw‰rmt. Nach dem Abk¸hlen wurde das Gemisch mit 6n
NaOH auf pH 7,8 gestellt und mit AcOEt extrahiert. Die org. Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und
eingedampft: 13,09 g (87%) 3 als gelblicher Sirup. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), typische Signale: 1,35, 1,57
‡
(2s, 2 Me); 3,37 (s, MeO); 5,80 (d, J ˆ 4, HÀC(1)). MS : 279 ([M ‡ H] ).
1,2-O-Isopropyliden-3-O-(2-methoxyethyl)-6-O-(4-phenylbenzoyl)-a-d-allofuranose (4). Zu 2,22 g
(7,98 mmol) 3 in 25 ml CH2Cl2 wurden bei 08 0,95 g (11,97 mmol) Pyridin und 1,73 g (8,0 mmol) 1,1'-Biphenyl
4-carbons‰ure-chlorid gegeben. Nach 5 h R¸hren bei 208 wurde das Gemisch auf H2O gegossen. Nach
Extraktion mit CH2Cl2 wurde die org. Phase getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der R¸ckstand
kristallisierte beim Stehen. Digerieren in Et2O lieferte 2,56 g (70%) 4 als weisses Pulver7). 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3), typische Signale: 1,38, 1,62 (2s, 2 Me); 3,40 (s, MeO); 5,78 (d, J ˆ 4, HÀC(1)); 7,38
‡
(m, 1 arom. H); 7,46 (m, 2 arom. H); 7,64 (m, 4 arom. H); 8,15 (d, J ˆ 8, 2 arom. H). MS: 459 (M ).
1,3-Di-O-acetyl-2-O-(2-methoxyethyl)-5-O-(4-phenylbenzoyl)-b-d-ribose (6). Zu einer Suspension aus
2,44 g (5,32 mmol) 4 in 20 ml MeOH, 10 ml THF und 40 ml H2O wurden 4,88 g Amberlit IR-120 gegeben. Nach
6,5 h R¸ckflusskochen wurde abgek¸hlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur H‰lfte eingeengt und 3 Â mit
6
)
)
In unserem Kilolabor wurden, ausgehend von 6 kg d-Glucose, diverse 2'-O-(2-Methoxyethyl)-substituierte
Ribonucleoside im 500-g-Massstab hergestellt.
Aus dem Digerat konnten chromatographisch (Kieselgel; Toluene/Et2O 4:1) weitere 260 mg (7%) 4
isoliert werden.
7

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AcOEt extrahiert. Die org. Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der erhaltene Sirup 5 wurde in
22 ml EtOH gelˆst, mit 22 ml H2O versetzt, und unter R¸hren wurden 1,05 g NaIO4 zugegeben. Nach 19 h
R¸hren wurde erneut 0,25 g NaIO4 zugegeben und 5 h weiterger¸hrt. Anschliessend wurde EtOH am
Rotationsverdampfer abgedampft. Die w‰ssr. Suspension wurde mit AcOEt extrahiert und die org. Phase
wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der R¸ckstand wurde in 15 ml Aceton gelˆst, mit 15 ml 2n HCl
versetzt und 24 h ger¸hrt. Die klare Lsg. wurde zur H‰lfte eingedampft (Aceton abdest.), und die w‰ssr.
Suspension wurde mehrmals mit AcOEt extrahiert. Die org. Phase wurde nach dem Trocknen (Na2SO4)
eingedampft, und der R¸ckstand wurde in 30 ml Pyridin gelˆst. Dazu wurden 4 ml Ac2O gegeben. Das Gemisch
wurde 4 h auf 408 erw‰rmt, auf H2O gegossen und mit AcOEt ausgezogen. Der Extrakt wurde mit 2n HCl, dann
mit H2O gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der erhaltene Sirup zeigte im NMR die (HÀC(1))-
Signale bei 6,43 (d, J ˆ 4) f¸r das a-Isomere und bei 6,20 (s) f¸r das b-Isomere im Verh‰ltnis von 1 :10. Nach
Stehen ¸ber Nacht kristallisierte der Sirup. Digerieren mit Et2O/Hexan 3 :1 lieferte 2,06 g (82%) reines
b-st‰ndiges 6. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,98, 2,16 (2s, 2 COMe); 3,37 (s, MeO); 3,52 (m, 2 H); 3,69
(m, 1 H); 3,77 (m, 1 H); 4,24 (m, 1 H); 4,40 (m, 1 H); 4,57 (m, 1 H); 4,65 (m, 1 H); 5,18 (m, 1 H); 6,20 (s, HÀC
‡
(1)); 7,45 (m, 3 arom. H); 7,66 (m, 4 arom. H); 8,14 (d, J ˆ 10, 2 arom. H). MS : 473 ([M ‡ H]) .
3'-O-Acetyl-2'-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-5'-O-(4-phenylbenzoyl)uridin (7). Eine Suspension aus 1,40 g
(2,96 mmol) 6, 15 ml MeCN, 1,60 g (5,93 mmol) Bis(trimethylsilyl)thymin und 0,73 g (3,85 mmol) SnCl2 wurde
5 h unter R¸ckfluss erhitzt. Nach dem Abk¸hlen wurde das Gemisch auf ges. NaHCO3-Lsg. gegossen und ¸ber
Hyflo filtriert. Das Filtrat wurde mit AcOEt extrahiert. Die org. Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und
eingedampft. Der verbleibende beige Schaum wurde in Et2O/Hexan digeriert: 1,43 g (88%) 7 als weisses Pulver.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,66 (s, Me); 2,22 (s, COMe); 3,33 (s, MeO); 3,54 (m, 2 H); 3,74 (m, 1 H); 3,86
(m, 1 H); 4,42 (m, 1 H); 4,55 (m, 2 H); 4,80 (m, 1 H); 5,31 (m, 1 H); 6,03 (d, J ˆ 4, HÀC(1')); 7,23 (s, HÀC(6));
7,50 (m, 3 arom. H); 7,70 (m, 4 arom. H); 8,17 (d, J ˆ 10, 2 arom. H); 9,80 (br. s, NH). MS: 537 ([M À H]À).
2'-O-(2-Methoxyethyl)-5-methyluridin (8). Zu einer Lsg. von 1,07 g (2 mmol) 7 in 15 ml MeOH wurden
2 ml einer 30%igen NaOMe/MeOH-Lsg. getropft. Das Gemisch wurde 1 h ger¸hrt, filtriert, mit AcOH neutral
gestellt und eingedampft. Der R¸ckstand wurde chromatographiert (Kieselgel; AcOEt/MeOH 9 :1): 0.58 g
1
(91%) 8 als Schaum. H-NMR (400 MHz, DMSO): 1,78 (s, Me); 3,22 (s, MeO); 3,44 (m, 2 H); 3,62 (m, 3 H);
3,84 (m, 1 H); 3,95 (m, 1 H); 4,11 (m, 1 H); 5,00 (d, OH); 5,14 (t, OH); 5,85 (d, J ˆ 5, HÀC(1')); 7,78
‡
(s, HÀC(6)); 11,3 (br. s, NH). MS : 317 ([M ‡ H] ).
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Eingegangen am 2. August 2002