Synthesis and structure elucidation of pyrimidobenzimidazoles and fused derivatives III [1,2]. Decahydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-oles and octahydropyrimido[1,2-a]benzimida-zoles

Article abstract of DOI:10.1007/s007060170098

The reaction of racemic trans-hexahydrobenzimidazol-2-amine with three vinylogous ketones under mild conditions was studied. Only in the case of 4-phenyl-3-buten-2-one cycloaddition products could be isolated. According to NMR spectroscopy they consist of mixtures of two of eight possible diastereomers: rac-2β-methyl-4β-phenyl-trans-5aα- and trans-5aβ-decahydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2α-ole. Reaction of the amine with the butenone at higher temperature and with, 2-methyl-1-phenyl-1-penten-3-one, and 4′-chlorochalcone afforded mixtures of two diastereomers each, which turned out as rac-4α-phenyl-trans-5aβ- and trans-5aα-octahydropyrimido[1,2-a]benzimidazoles. Complete structural and stereochemical assignments of the title compounds and their hydrochlorides were established by NMR spectroscopic investigations. The results showed that all investigated cyclization reactions proceeded regioselectively with equal orientation of the components, but not diastereoselectively. Variation of the reaction conditions did influence neither regionor diastereoselectivity.

Full text of DOI:10.1007/s007060170098

Monatshefte fuÈr Chemie 132, 607±624 (2001)
È
Synthese und Strukturaufklarung von
Pyrimidobenzimidazolen und kondensierten
Derivaten, 3. Mitt. [1,2].
Decahydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-ole
und Octahydropyrimido[1,2-a]benzimidazolea
Ã
È
Edith Goûnitzer und Winfried Wendelin
È
Institut fuÈr Pharmazeutische Chemie, Karl-Franzens-Universitat Graz, A-8010 Graz, Osterreich
È
Zusammenfassung. Die Reaktion von racemischem trans-Hexahydrobenzimidazol-2-amin mit drei
È
ausgewahlten vinylogen Ketonen unter milden Bedingungen wurde untersucht. Nur im Fall der
Umsetzung mit 4-Phenyl-3-buten-2-on konnten Cycloadditionsprodukte isoliert werden. Diese sind
È
laut NMR-Analysen Gemische von zwei der acht moglichen Diastereomeren, namlich von rac-2ꢀ-
È
Methyl-4ꢀ-phenyl-trans-5aꢁ- und trans-5aꢀ-decahydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2ꢁ-ol. Bei
È
Umsetzungen des Amins mit Phenylbutenon bei erhohten Temperatur sowie mit, 2-Methyl-1-phenyl-
1-penten-3-on und 40-Chlorchalkon bildeten sich Gemische entsprechend substituierter rac-4ꢁ-
Phenyl-trans-5aꢀ- und trans-5aꢁ-octahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole. Struktur und Stereoche-
mie der Titelverbindungen und ihrer Hydrochloride wurden anhand NMR-spektroskopischer
È È
Untersuchungen aufgeklart. Die Ringschluûreaktionen verlaufen in allen Fallen gleichgerichtet
regio-, jedoch nicht diastereoselektiv. Versuche zur Beein¯ussung der Regio- und/oder Diaster-
È
eoselektivitat der Cyclisierungsreaktion durch Variation der Reaktionsbedingungen hatten keinen
Erfolg.
Synthesis and Structure Elucidation of Pyrimidobenzimidazoles and Fused Derivatives III
[1,2]. Decahydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-oles and Octahydropyrimido[1,2-a]benzimida-
zoles
Summary. The reaction of racemic trans-hexahydrobenzimidazol-2-amine with three vinylogous
ketones under mild conditions was studied. Only in the case of 4-phenyl-3-buten-2-one cycloaddition
products could be isolated. According to NMR spectroscopy they consist of mixtures of two of eight
possible diastereomers: rac-2ꢀ-methyl-4ꢀ-phenyl-trans-5aꢁ- and trans-5aꢀ-decahydropyrimido[1,2-
a]benzimidazol-2ꢁ-ole. Reaction of the amine with the butenone at higher temperature and with, 2-
methyl-1-phenyl-1-penten-3-one, and 40-chlorochalcone afforded mixtures of two diastereomers each,
which turned out as rac-4ꢁ-phenyl-trans-5aꢀ- and trans-5aꢁ-octahydropyrimido[1,2-a]benzimida-
zoles. Complete structural and stereochemical assignments of the title compounds and their hydro-
chlorides were established by NMR spectroscopic investigations. The results showed that all
a
Herrn Prof. Dr. Gustav Zigeuner mit den besten WuÈnschen zum 80. Geburtstag gewidmet
Ã
Corresponding author

È
E. Goûnitzer und W. Wendelin
608
investigated cyclization reactions proceeded regioselectively with equal orientation of the com-
ponents, but not diastereoselectively. Variation of the reaction conditions did in¯uence neither regio-
nor diastereoselectivity.
Keywords. Pyrimido[1,2-a]benzimidazol; Cycloaddition; Cyclocondensation; Stereoselectivity;
NMR spectroscopy.
Einleitung
È
Bei der Reaktion von ꢁ,ꢀ-ungesattigten Ketonen mit Guanidinen bilden sich durch
Cycloaddition labile Tetrahydropyrimidinole 1, die sehr leicht unter Wasserabspal-
tung zu Dihydropyrimidinen 2 weiterreagieren [3±8]. Die Umsetzung von Enonen
mit verbruÈckten Guanidinen, wie Imidazolin-2-amin und Benzimidazol-2-amin,
gibt direkt Kondensate des Typs 3 [9] bzw. 4 [1,10] mit Dihydropyrimidin-
Teilstruktur.
Schema 1
Pharmakologische Untersuchungen mit Vertretern der Verbindungsklassen 1±4
zeigten, daû viele dieser Verbindungen neben antimikrobiellen Eigenschaften auch
spasmolytische und analgetische Wirkungen besitzen, die jeweils bei den Cyclo-
È
additionsprodukten 1 ausgepragter als bei den korrespondierenden Kondensaten 2
sind [11]. Daher war es von Interesse, durch Anwendung milder Reaktions-
bedingungen auch kondensierte Cycloadditionsprodukte des Typs 3 und 4 mit
Tetrahydropyrimidinol-Teilstruktur darzustellen.
In dieser Arbeit wird uÈber die Synthese von Decahydropyrimido[1,2-a]benzimi-
dazol-2-olen 7 und den korrespondierenden Octahydropyrimido[1,2-a]benzimi-
È
dazolen 8 sowie uÈber deren Strukturaufklarung mittels NMR-Spektroskopie
berichtet. Aus der Kenntnis der Struktur und Stereochemie der Additionsprodukte
werden RuÈckschluÈsse auf den Verlauf der Ringschluûreaktionen betuÈglich der Regio-
È
und Diastereoselektivitat gezogen.
Ergebnisse und Diskussion
Der Verlauf der Ringschluûreaktionen von trans-Hexahydrobenzimidazolamin 5
È
mit drei ausgewahlten Enonen ((E)-4-Phenyl-3-buten-2-on (6a, Benzalaceton), (E)-
2-Methyl-1-phenyl-1-penten-3-on (6b, Benzaldiethylketon), (E)-40-Chlorchalkon
È
(6c)) wurde unter verschiedenen Reaktionsbedingungen (Losungsmittel, Tempe-
ratur, Zeit) untersucht. Die Isolierung der Cycloadditionsprodukte 7 gelang nur bei
der Umsetzung von 5 mit 6a.

Synthese und Struktur von Pyrimidobenzimidazolen
609
Schema 2
Synthese und Strukturzuordnung der 2-Methyl-4-phenyl-trans-5a-
1,2,3,4,5a,6,7,8,9,9a-decahydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-ol-
hydrochloride 7aC Á HCl und 7aT Á HCl
È
Bei der Reaktion von 5 mit 6aꢀim polar-protischen Losungsmittel Ethanol wurde
È
schon nach drei Stunden bei 50 C weitgehend vollstandige Umsetzung festgestellt
(DC). Aus dem Reaktionsgemisch ®el ein Rohprodukt aus, welches sich allerdings
È
beim Versuch zur Reinigung sofort veranderte. Daher wurde vorsichtig unter
KuÈhlung neutralisiert und das Produktgemisch 7aC und 7aT als Hydrochlorid
isoliert und spektroskopisch untersucht (C und T bezeichnen die charakteristische
cis- bzw. trans-Lage von H-4 und H-5a in den Diastereomeren).
Die Unterscheidung zwischen Additionsprodukten des Typs 7aC Á HCl und
7aT Á HCl bzw. 9aC Á HCl und 9aT Á HCl mit einer Tetrahydropyrimidinol-
Teilstruktur (N,O-Halbacetal, Schema 3) einerseits und Kondensationsprodukten
8aC Á HCl und 8aT Á HCl mit einer Dihydropyrimidin-Teilstruktur (cyclisches
È
Enamin, Schema 7) andererseits wurde durch spektroskopische Indizien ermoglicht.
1
Im Infrarotspektrum wies eine breite, intensive Bande bei 3338 cm auf eine
assozierte OH-Gruppe hin; die fuÈr eine Dihydropyrimidin-Teilstruktur typische
1
Enaminbande bei 1678 cm
fehlte. In den NMR-Spektren des untersuchten
È
È
È
Produktes traten jeweils zwei sehr ahnliche Signalsets im Intensitatsverhaltnis 1:1.5
mit teilweise nur geringen Unterschieden in der chemischen Verschiebung einzelner
Protonen auf, sodaû es im Bereich der Aromaten- und Aliphatensignale zu
Uberlappungen kam. Das breitbandentkoppelte 100 MHz 13C-NMR-Spektrum von
È
7 in DMSO-d6 zeigte in dem fuÈr Enaminkohlenstoffe typischen Verschiebungsber-
eich um 100 ppm keine Signale, jedoch zwei Resonanzen bei ca. 77 ppm, was auf
das Vorhandensein von zwei N,O-Halbacetalen schlieûen lieû [8,12]. Im 400 MHz
Protonenspektrum wurde fuÈr die Methinprotonen neben dem Phenylrest bei 4.61
bzw. 4.85 ppm jeweils ein Doppeldublett beobachtet, was fuÈr Verbindungen des
Typs 7a bzw. 9a zu erwarten ist. Gemeinsam mit den IR-Befunden und der
È
È
Elementaranalyse fur die Summenformel C17H24ClN3O sprach dies eindeutig fur
das Vorliegen der N,O-Halbacetale 7aC Á HCl und 7aT Á HCl bzw. 9aC Á HCl und
9aT Á HCl.
È
In den zwei prinzipiell moglichen Regioisomeren 7aC Á HCl und 7aT Á HCl bzw.
9aC Á HCl und 9aT Á HCl (Schema 3) tritt die gleiche Art von jeweils in sich
geschlossenen Teilstrukturen ±N1ꢁ5†±C(OH)±CH2±CH±N5ꢁ1†± mit sehr ahnlichen
elektronischen Umgebungen auf, sodaû zur Erkennung und Unterscheidung
zwischen den 2-Methyl-4-phenyldecahydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-olen
È

È
E. Goûnitzer und W. Wendelin
610
Schema 3
7aC und 7aT und den stellungsisomeren 4-Methyl-2-phenylverbindungen 9aC
und 9aT heteronukleare Fernkopplungen und homonukleare dipolare Wechselwir-
È
kungen herangezogen werden muûten. Die Kriterien fur die zutreffende Struktur
lagen in der ungleichen Nachbarschaft zwischen den Methinprotonen H-5a im
Hexahydrobenzimidazolteil und den Substituenten am C-4 im Pyrimidinteil
(Methinproton und Phenylrest bei 7aC und 7aT, Hydroxy- und Methylgruppe
bei 9aC und 9aT) bzw. zwischen den NH-Protonen in Position 1 und den jeweiligen
Substituenten am C-2 (Hydroxy- und Methylgruppe bei 7aC und 7aT, Phenylrest
und Methinproton bei 9aC und 9aT).
È
Die angularen Wasserstoffatome H-5a und H-9a des Hexahydrobenzimidazol-
teils waren aufgrund der benachbarten N-Atome abgesetzt und an ihren
È
Signalmustern sofort zu erkennen. Sie bildeten jeweils (teilweise uberlappende)
Triplett-Dubletts (diaxiale trans-Lage) bei 3.04 und 3.00 ppm bzw. bei 2.99 und
3.17 ppm. Die gs-HMBC-Spektren des isolierten Produktgemisches zeigten eine
Korrelation uÈber drei Bindungen zwischen den Methinprotonen H-4 bei 4.61 bzw.
4.85 ppm mit den C-5a zugeordneten Kohlenstoffresonanzen bei 67.12 bzw.
È
63.58 ppm, was nur im Fall der Isomeren 7aC Á HCl und 7aT Á HCl moglich ist. Das
Auftreten von wechselseitigen NOEs zwischen den Singuletts bei 1.46 bzw.
1.49 ppm fuÈr die jeweiligen Methylgruppen und den N1H-Protonen bei 9.59 bzw.
9.70 ppm sprach ebenfalls fuÈr das Vorliegen von diastereomeren 7aC Á HCl und
7aT Á HCl und schloû das Vorhandensein von stellungsisomeren 4-Hydroxyverbin-
È
È
dungen 9aC Á HCl und 9aT Á HCl aus; bei diesen muÈûte eine raumliche Nahe der
NH-Protonen in Position 1 mit dem Methinproton bzw. dem Phenylrest in Position 2
È
zu beobachten sein. Die raumliche Wechselwirkung der axial orientierten Protonen
H-9a bei 3.00 bzw. 3.17 ppm zu den NH-Protonen bei 8.67 bzw. 7.90 ppm erlaubte

Synthese und Struktur von Pyrimidobenzimidazolen
611
deren Zuordnung zu Position 9a und 10 der beiden Isomeren 7a. Aus den genannten
È
Befunden folgt, daû erwartungsgemaû [1] zwei racemische Diastereomere des Typs
7, nicht aber 9, gebildet wurden.
Die H,H-COSY-Spektren der Diastereomeren 7aC Á HCl und 7aT Á HCl lieferten
È
± mit geringen Unsicherheiten wegen Uberlappungen ± die Zuordnungen im
Cyclohexanring. Durch kombinierte Auswertung von gs-HSQC-, gs-HMBC- und
È
NOESY-Spektren gelang die vollstandige Zuordnung aller C- und H-Resonanzen in
den beiden Signalsets. Die gesammelten NMR-Daten fuÈr 7aC Á HCl und 7aT Á HCl
sind in Tabelle 1 aufgelistet.
Tabelle 1. NMR-Daten von rac-2ꢀ-Methyl-4ꢀ-phenyl-trans-5aꢁ- und trans-5aꢀ-1,2,3,4,5a,6,7,8,
9,9a-decahydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2ꢁ-ol-hydrochlorid
7aC Á HCl
und
7aT Á HCl
1
(400 MHz H/100 MHz 13C, DMSO-d6, 300 K)
13C
1HMultiplizitaÈt (3JHH, Hz)
13C
1HMultiplizitaÈt (3JHH, Hz)
1
2
3
NH
C
±
9.59s
±
9.70s
77.99
43.89
±
77.46
43.09
±
CH2
ax: 1.97t (12.4)
eq: 2.04dd (12.6/3.8)
4.61dd (11.8/4.0)
3.04t (11.8)
ax: 0.72m
ax: 1.84t (12.4)
eq: 2.17dd (12.4/4.8)
4.85dd (11.8/4.8)
2.99td (11.8/3.0)
ax: 0.96m
4
CH
CH
CH2
54.82
67.12
28.83
53.31
63.58
27.78
5a
6
eq: 0.81m
eq: 1.20m (tw. verdeckt)
ax: 1.08m
7
8
9
CH2
CH2
CH2
22.98
23.34
28.39
ax: 1.31m (tw. verdeckt)
eq: 1.58d (12.8)
ax: 1.16m
eq: 1.39dm (11.6)
ax: 1.30td (12.0/3.2)
eq: 1.78dm (12.0)
3.00m (tw. verdeckt)
8.67s
23.27
23.13
28.44
eq: 1.41d (11.6)
ax: 1.13m (tw. verdeckt)
eq: 1.52d (12.8)
ax: 1.31td (11.8/3.2)
eq: 2.08d (11.2)
3.17td (11.8/2.4)
7.90s
9a
CH
NH
C
59.56
±
62.07
±
10
10a
11
158.45
136.39
128.13
128.53
128.59
27.45
±
±
156.99
139.54
128.47
128.73
129.17
27.50
±
±
C
±
±
12/16
13/15
14
CH
CH
CH
CH3
OH
7.43
7.35d (7.6)
7.34 (tw. verdeckt)
7.36
7.39
1.46s
7.39
1.49s
6.49s (axial, cis zu H-4)
6.58s (axial, cis zu H-4)

È
E. Goûnitzer und W. Wendelin
612
Stereochemische Zuordnung des rac-2ꢀ-Methyl-4ꢀ-phenyl-trans-5aꢁ-
1,2,3,4,5a,6,7,8,9,9a-decahydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2ꢁ-ol-
hydrochlorids 7aC Á HCl und des trans-5aꢀ-Diastereomers 7aT Á HCl1
È
Ein- und zweidimensionale NOE-Experimente lieferten neben der oben erlauterten
zweifelsfreien Unterscheidung der Regioisomeren 7 und 9 Information uÈber die fuÈr
die Diastereomeren 7aC Á HCl bzw. 7aT Á HCl charakteristisch unterschiedliche
È
raumliche Beziehung zwischen den Substituenten am C-4 des Pyrimidinringes und
H-5a im Hexahydrobenzimidazolteil. Weiters konnten die relativen Kon®gurationen
der zwei bei der Cyclisierung neu gebildeten chiralen Zentren in den Positionen 2
È
und 4 des Tetrahydropyrimidinringes sowie die in Losung und bei Raumtemperatur
bevorzugten Konformationen der anellierten Cyclohexanringe und der Tetrahy-
dropyrimidinolringe der gebildeten Addukte bestimmt werden.
È
È
Schlusselstelle fur die Feststellung der relativen Kon®gurationen an C-4 und
È
C-5a der Diastereomeren 7aC Á HCl und 7aT Á HCl war in jedem Fall die raumliche
È
Nahe zwischen dem angularen H-5a und den Substituenten in Position 4 (siehe
Schema 4). Einstrahlung auf das Doppeldublett fuÈr H-4 bei 4.61 ppm resultierte in
È
È
einer deutlichen Signalverstarkung der Resonanzen von H-5a (3.04 ppm), der ortho-
Protonen des Phenylrestes (7.43 ppm) und des OH-Protons (6.49 ppm), wodurch die
syn-axiale Anordnung von OH-Gruppe, H-5a und H-4 im untersuchten Diaster-
eomeren bewiesen war. Das Auftreten des NOEs zwischen H-4 und H-5a zeigte
deren Lage auf derselben Seite der MolekuÈlebene an (ꢁ-Seite). Das beschriebene
Signalset ist demnach dem im Schema 4 links abgebildeten Diastereomer 7aC Á HCl
zuzuordnen.
È
Die deutliche Hochfeldverschiebung der Signale fur die Protonen H-6ax und H-
6eq (0.72 bzw. 0.81 ppm) von 7aC Á HCl spiegelte uÈbereinstimmend den erwarteten
È
abschirmenden Anisotropieeffekt des zum H-5a trans-standigen, rotationsbehin-
derten Phenylringes wider, dessen Ringebene, wie am Dreiding-Modell gut zu
erkennen, zur Pseudoebene des Tetrahydropyrimidinols bevorzugt nahezu senkrecht
angeordnet ist. Insbesondere die Hochfeldverschiebung von H-6ax zeigte seine cis-
Anordnung relativ zum Phenylrest auf der ꢀ-Seite des MolekuÈls und damit,
È
unabhangig vom oben beschriebenen NOE zwischen H-4 und H-5a, auch die cis-
Stellung dieser Methinprotonen bei 7aC Á HCl auf der ꢁ-Seite an.
È
Sattigung der Resonanz des Methinprotons H-4 von 7aT Á HCl bei 4.85 ppm
È
È
È
ergab keine Signalverstarkung fur eines der beiden Bruckenwasserstoffatome H-5a
bzw. H-9a im Bereich um 3 ppm. Hingegen wurde eine dipolare Wechselwirkung
zwischen den ortho-Protonen (7.35 ppm) des rotationsbehinderten Phenylrestes und
È
È
dem angularen H-5a (2.99 ppm) beobachtet, was eine cis-standige Lage dieser
beiden Gruppen anzeigte und daraus folgend die fuÈr das Diastereomere 7aT Á HCl
charakteristische trans-Lage von H-4 und H-5a ergab.
Ein NOE zwischen OH-Gruppe am C-2 und H-4 zeigte wie bei 7aC Á HCl deren
bis-axiale Anordnung auch bei 7aT Á HCl und bewies damit, daû die relative
Kon®guration am C-2 und C-4 bei beiden Diastereomeren identisch ist. Die
Methylgruppe am C-2 und der Phenylrest am C-4 nehmen in 7aC Á HCl und
È
7aT Á HCl jeweils equatoriale Lagen ein. Das fur das zweite Isomer beschriebene
1
Zur Bezeichnung der relativen Positionen der Substituenten wurde das ꢁ,ꢀ-System verwendet [13]

Synthese und Struktur von Pyrimidobenzimidazolen
613
Schema 4
Signalset ist also dem im Schema 4 rechts gezeigten Diastereomeren 7aT Á HCl
zuzuordnen. Diastereomere von 7aC Á HCl und 7aT Á HCl mit inverser Kon®gura-
tion am C-2 konnten nicht nachgewiesen werden.
È
Ausgangspunkt fuÈr die Klarung der im Mittel bevorzugten Konformation des
Tetrahydropyrimidinolringes in den Diastereomeren C und T waren die beiden
Doppeldubletts fuÈr H-4 bei 4.61 ppm fuÈr 7aC Á HCl bzw. 4.85 ppm fuÈr 7aT Á HCl,
È
die jeweils den X-Teil eines ABX-Systems bilden. Die dazugehorigen Methylen-
protonen H-3ax und H-3eq lagen bei 1.97 und 2.04 ppm (7aC Á HCl) bzw. 1.84 und
2.17 ppm (7aT Á HCl). Sowohl das bei beiden Diastereomeren gleiche Signalmuster
È
fuÈr H-4 als auch die Groûe der Kopplungskonstanten mit H-3ax und H-3eq
È
3
3
(3Janti ˆ 11:8 Hz und Jgauche ˆ 4:0 Hz fur 7aC Á HCl bzw. Janti ˆ 11:8 Hz und
3Jgauche ˆ 4:8 Hz fuÈr 7aT Á HCl) sprachen fuÈr eine axiale Stellung der Methinpro-
È
È
tonen H-4 (Abb. 1, links). Ware H-4 in equatorialer Stellung, wurde man wegen der
daraus resultierenden beiden kleinen gauche-Kopplungen sowohl mit H-3ax als
auch mit H-3eq ein pseudo-Triplett erwarten. Da die Lage der Substituenten am C-2
mit axialer OH- und equatorialer CH3-Gruppe in 7aC Á HCl und 7aT Á HCl
gleicherweise durch NOEs abgesichert war (siehe oben), konnte damit fuÈr die
Teilstruktur ±C4H(C6H5)±C3H2±C2OH(CH3)± im Tetrahydropyrimidinolteil beider
Diastereomeren eine gestaffelte Konformation angenommen werden.
Wegen der zentralen Guanidinium-Einheit, die alle Ringatome des Imidazolin-
È
und Pyridimidinringes mit Ausnahme von C-3 in eine Ebene drangt, bildet der
Tetrahydropyrimidinolring in 7aC Á HCl und 7aT Á HCl, wie in Schema 4 gezeigt,
È
Abb. 1. Mogliche relative Stellungen der Substituenten an der Achse C-3±C-4 von 7aC Á HCl und
7aT Á HCl

È
E. Goûnitzer und W. Wendelin
614
Abb. 2. Ausschnitt aus dem 400 MHz 1H-NMR-Spektrum von 7aC Á HCl und 7aT Á HCl mit
beginnender Dehydratisierung von 7aT Á HCl zu 8aT Á HCl
eine Sofa-Konformation aus [14]. Die Vorzugskonformation des kondensierten
Cyclohexanringes in 7aC Á HCl und 7aT Á HCl ist, wie aus den Signalmustern und
Kopplungskonstanten fuÈr die axial und equatorial orientierten Protonen (siehe
Tabelle 1) abgeleitet werden konnte, die Sesselform.
Beim Stehen von 7aC Á HCl und 7aT Á HCl in DMSO-d6 bei Raumtemperatur
erfolgt Wasserabspaltung aus den labilen N,O-Halbacetalen. Charakteristisch fuÈr die
Dehydratisierung, die bei Isomer 7aT Á HCl rascher einsetzte, waren Signale bei
1
5.24 ppm fuÈr H-4 und bei 4.99 ppm fuÈr das ole®nische H-3 im H-NMR-Spektrum
von 8aT Á HCl (3JH-3;H-4 ˆ 3:6 Hz, Abb. 2).
È È
Selektivitat und moglicher Verlauf der Cyclisierungsreaktion von Amin 5
mit Enon 6a
È
FuÈr die beiden neu gebildeten Chiralitatszentren in den Positionen 2 und 4 des
Tetrahydropyrimidinolringes gilt, daû die OH-Gruppe am C-2 und das Methinpro-
È
ton in Position 4 immer gleich, namlich bis-axial, orientiert sind. Von den 8
È
moglichen diastereomeren Enantiomerenpaaren (7aC Á HCl und 7aT Á HCl,
9aC Á HCl und 9aT Á HCl, die vier Diastereomeren mit inverser Kon®guration am
È
È
C-2) hatten sich nur zwei, namlich 7aC Á HCl und 7aT Á HCl, im Verhaltnis 1.5:1
(im isolierten Kristallisat) gebildet.
È
FuÈr die Uberlegungen zum Reaktionsverlauf war neben der Kenntnis der Stereochemie der Produkte
auch die der Ausgangsmaterialien, also der verwendeten vinylogen Propenone 6a±c, von Interesse
È
È
(zur Stereochemie von 5 siehe Lit. [2]). In Erganzung zu Literaturstudien [8, 15±17] uber die in
È
È
Losung moglichen Konformationen der eingesetzten vinylogen Arylmethylenketone 6a±c wurden
NMR-spektroskopische Messungen durchgefuÈhrt (300 K, DMSO-d6 und CDCl3). Dabei zeigte sich,
daû das verwendete (E)-4-Phenyl-3-buten-2-on (6a) aufgrund der geringen sterischen Wechselwir-
kung der Substituenten an der konjugierten Doppelbindung in einem leicht auf die Seite der s-trans-
Form verschobenen Gleichgewicht von s-trans- und s-cis-Form vorliegt. Das in ꢁ-Stellung
È
substituierte (E)-2-Methyl-1-phenyl-1-penten-3-on (6b) existiert in Losung bei 300K vorwiegend
in der s-trans-Form, wobei der Phenylrest aufgrund der sterischen Interaktion mit der ꢁ-
Methylgruppe bei beiden Rotameren etwas aus seiner koplanaren Lage mit der C=C-Doppelbindung
herausgedreht sein duÈrfte. 1,3-Diaryl-2-propen-1-one wie das (E)-40-Chlorchalkon (6c) liegen in der

Synthese und Struktur von Pyrimidobenzimidazolen
615
Schema 5
È
sterisch nur gering gehinderten und durch weitgehende Planaritat des konjugierten ꢂ-Bindungssy-
stems gekennzeichneten s-cis-Form vor (Schema 5).
Die Stereochemie der gebildeten Additionsprodukte 7aC und 7aT entspricht
jener, die bei synchroner regio-, aber nicht diastereoselektiver Addition des
Ringstickstoffs N-3 und der Aminogruppe von 5 an das C-4 (ꢀ-C) und die
Carbonylgruppe des s-cis-(E)-Rotamers von Benzalaceton 6a zu erwarten ist
(Schema 6). Sind, wie bei Addition der in Bildmitte gezeigten spiegelbildisomeren
Amine 5 an das obere Enon 6aC, das axiale H-3a des Amins und das H-4 (ꢀ-H)
des Enons parallel orientiert, so entstehen die in der oberen Reihe aufgeschriebenen
``cis''-Enantiomeren 7aCI und 7aCII Bei Reaktion der Amine 5 mit dem
spiegelverkehrt orientierten Enon 6aT sind H-3a und ꢀ-H antiparallel ausgerichtet,
und es bilden sich die (diastereomeren) ``trans''-Enantiomeren 7aTI und 7aTII.
È
Alternativ konnten die Addukte 7aC und 7aT auch in einer zweistu®gen
Reaktionsfolge entstehen. Regio-, aber nicht diastereoselektive Addition der
Ringstickstoffe N-3 der Amine 5 an das C-4 (ꢀ-C) von s-cis- oder s-trans-(E)-6a
È
gibt dabei zunachst zwei diastereomere Aminobenzimidazolylbutanone. Ausrich-
tung der C=O-Gruppe im Butanonteil der Intermediate parallel zur C4H-Achse
Schema 6. Bildung der diastereomeren Enantiomerenpaare 7aCI, II (obere Reihe) und 7aTI, II
(untere Reihe) aus den spiegelbildisomeren Aminen 5 und Enon 6a

È
E. Goûnitzer und W. Wendelin
616
analog zu s-cis-6aC bzw. s-cis-6aT (Schema 6) und nachfolgende diastereoselek-
tive RingschluÈsse fuÈhren ebenfalls zu 7aCI, 7aCII, 7aTI und 7aTII.
Synthese und Struktur der Cyclokondensationsprodukte 8a±cC und 8a±cT
È
Bei den analog durchgefuÈhrten Reaktionen von 5 mit 6b und 6c in Losungsmitteln
unterschiedlicher Polaritat unter milden Bedingungen (40, 60 C) konnten die als
ꢀ
È
Intermediate erwarteten Pyrimidobenzimidazol-2-ole 7b,cC und 7b,cT auch nach
vorsichtiger Neutralisation weder isoliert noch mittels DC und NMR von im
Vakuum bei Raumtemperatur eingedampften Proben aus dem Reaktionsgemisch
nachgewiesen werden. Vielmehr bildeten sich auch schon bei relativ milden
Bedingungen die Cyclokondensationsprodukte 8b,cC und 8b,cT mit Dihydropyri-
midin-Teilstruktur (Schema 7). 6a kondensierte mit 5 ab 80ꢀC ebenfalls direkt zu
Gemischen aus 8aC und 8aT.
Schema 7
Die Umsetzungen von 6a±c mit 5 zu jeweils DC-einheitlichen Produkten
erfolgten in Butanol wesentlich rascher und mit besseren Ausbeuten als im
unpolaren Toluol. Wie die folgende spektroskopische Analyse zeigt, handelte es
sich bei allen isolierten Produkten um die erwarteten Diastereomerengemische aus
substituierten rac-4ꢁ-Phenyl-trans-5aꢀ- und trans-5aꢁ-4,5a,6,7,8,9,9a,10-octahy-
dropyrimido[1,2-a]benzimidazolen 8a±cC und 8a±cT.
Die NMR-Spektren der hergestellten Basen- und Salzgemische 8a±cC und
8a±cT sowie 8b,cC Á HCl und 8b,cT Á HCl zeigten jeweils zwei Signalsets mit
È È
unterschiedlichen Intensitatsverhaltnissen. Daû es sich bei den obigen Verbindungen

Synthese und Struktur von Pyrimidobenzimidazolen
617
um Kondensationsprodukte handelte, wurde wiederum sowohl durch IR- als auch
È
vor allem durch NMR-spektroskopische Untersuchungen geklart.
In den IR-Spektren fehlten die OH-Absorptionen im Bereich von 3400±
1
3300 cm , hingegen traten die fuÈr Enamingruppierungen typischen Banden bei
1
1700±1650 cm auf. In den 13C-NMR-Spektren fanden sich bei ca. 100 ppm die
wegen ihrer Hochfeldverschiebung fuÈr die ꢀ-Kohlenstoffe von Enaminen (C-3 von
8a±cC und 8a±cT) charakteristischen Signale. In den Protonenresonanzspektren
wurde fuÈr die Methinprotonen H-4 von 8aC und 8aT bzw. 8cC und 8cT jeweils ein
Dublett mit kleiner Kopplung beobachtet, was die Nachbarschaft von nur einem
Wasserstoffatom am C-3 anzeigte. 8bC und 8bT zeigten wegen des Methylsub-
stituenten in Position 3 nur ein Singulett fuÈr H-4.
Ausschlaggebend fuÈr die Unterscheidung der gebildeten 4-Phenylpyrimidobenz-
È
imidazole 8 von den (als Reaktionsprodukte prinzipiell ebenfalls moglichen)
isomeren 2-Phenylverbindungen und fur die Zuordnung der jeweils gebildeten
È
Diastereomeren 8a±cC und 8a±cT war das NOESY-Experiment. Die beobachteten
dipolaren Wechselwirkungen der axial orientierten H-5a (bei allen Verbindungen
3
3
jeweils ein Triplett-Dublett mit Janti ꢂ 11 Hz und Jgauche ꢂ 3 Hz) mit den
Methinprotonen bei ca. 5 ppm bzw. den ortho-Protonen des Phenylrestes zeigten
die Lage dieser Substituenten in Position 4 an. Zugleich war damit auch hier wieder
È
die Regioselektivitat der entsprechenden Ringschluûreaktionen zu den 4-Phenyl-
pyrimidobenzimidazolen 8 bewiesen. Eine Absicherung dieses Befundes brachten
die Fernkorrelationen aus den gs-HMBC-Spektren zwischen H-5a und C-4.
NOEs zwischen H-5a und H-4 bei jeweils einem Signalset bewiesen deren cis-
È
Standigkeit, die fur die Diastereomeren 8a±cC typisch ist, wahrend in den zweiten
Signalsets fur 8a±cT die dipolare Wechselwirkungen zwischen H-5a und den ortho-
È
È
È
Protonen des rotationsbehinderten Phenylrestes in Position 4 beobachtet wurden,
woraus die trans-Beziehung von H-4 und H-5a folgt.
È
Bei den Salzen 8b,cC Á HCl und 8b,cT Á HCl war ein zusatzlicher NOE zwischen
den NH-Protonen in Position 10 und dem axialen H-9a fuÈr deren Zuordnung und die
Strukturanalyse hilfreich. Die NH-Signale der Basen 8a±cC und 8a±cT waren
aufgrund des chemischen Austausches sehr breit, wodurch die Protonen nicht an
einem bestimmten Stickstoff lokalisiert werden konnten; die in den Formeln
gezeigte N10H-Form mit dem Wasserstoff am basischeren Stickstoff steht
È
stellvertretend fur das Tautomerengemisch.
Die zweifelsfreie Zuordnung der Signale der Methinprotonen in Position 3 und
È
È
4 der 2,4-diarylsubstituierten Base 8c gelang aufgrund der Losungsmittelabhan-
gigkeit ihrer chemischen Verschiebung. Wahrend in DMSO-d6 drei der vier Signale
È
fuÈr die Diastereomeren 8cC und 8cT zusammen®elen, kam es in CDCl3 bei
derselben Temperatur (300 K) zu einer deutlichen Auftrennung (Abb. 3).
Die komplette Zuordnung aller 1H- und 13C-Signale mit nur geringen
È
Unsicherheiten wegen Uberlappungen in einigen Bereichen erfolgte durch weitere
kombinierte Auswertung der H,H-COSY-, gs-HSQC- gs-HMBC- und NOESY-
Spektren. Die entsprechenden Daten fuÈr 8a±cC und 8a±cT sowie 8b,cC Á HCl und
8b,cT Á HCl sind im Experimentellen Teil aufgefuÈhrt.
Aus den spektroskopischen Daten konnte auch die Stereochemie aller isolierter
Kondensate ermittelt werden. Demnach bildet der Cyclohexanring wieder die
3
È
Sesselform aus, wahrend der Dihydropyrimidinring mit nur einem sp -Koh-

È
E. Goûnitzer und W. Wendelin
618
Abb. 3. Ausschnitte aus den 400 MHz 1H-NMR Spektren von 8cC und 8cT in DMSO-d6 (links) bzw.
CDCl3 (rechts)
lenstoffatom in Position 4, anders als in den Decahydropyrimido[1,2-a]benzimida-
zol-2-olen 7aC und 7aT, fast eben vorliegt. In Schema 8 sind als Beispiele die fuÈr
8bC Á HCl und 8bT Á HCl abgeleiteten Stereoformeln gezeigt.
Schema 8
Die isolierten Produkte waren jeweils Gemische aus racemischen Diastereo-
È
meren 8a±cC und 8a±cT mit einem jeweils nur geringen Uberschuû des Isomeren
È
C. Bei der Herstellung der Substanzen in Butanol als Losungsmittel betrugen die
Produktenverhaltnisse C:T laut NMR-spektroskopischen Untersuchungen bei 8a
È
1.2:1, bei 8b 1.2:1, bei 8b Á HCl 1.1:1, bei 8c 1.4:1, bei 8c Á HCl 1.2:1, und nach
Herstellung in Toluol bei 8b 1:1 und bei 8c 1.3:1. Variation der Reaktionsbedingun-
È
gen (Temperatur, Losungsmittel) brachte keine signi®kante Verschiebung des
Verhaltnisses C:T bei den isolierten Basen- und Salzgemischen.
È
Die Auftrennung der Diastereomerengemische des Typs 8C und 8T bzw. der
korrespondierenden Salze in die beiden Diastereomeren sowie deren Aufspaltung in
È
Enantiomere ist, wie Vorversuche zeigten, moglich. Uber ein geeignetes Verfahren
È
sowie uÈber die Ergebnisse der pharmakologischen Testung wird spater berichtet.
È

Synthese und Struktur von Pyrimidobenzimidazolen
619
Experimentelles
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Ko¯er-Heiztischmikroskop bestimmt und sind unkorrigiert.
Die DuÈnnschichtchromatogramme (DC) wurden mit Fertigplatten (Kieselgel 60 F254 Merck,
Darmstadt) durchgefuÈhrt (Detektion bei 254 und 356nm). Als Flieûmittelgemische wurden Toluol:
Diethylether ˆ 9:1 (FM 1), CHCl3:Cyclohexan:Diethylether ˆ 20:20:3 (FM 2), Toluol:MeOH ˆ 7:3
(FM 3), Toluol:MeOH ˆ 4:1 (FM 4) und Toluol:MeOH ˆ 3:2 (FM 5) verwendet. Die IR-Spektren
wurden mit einem 2000 FTIR-Spektrophotometer (Perkin-Elmer) aufgenommen (s ˆ stark, m ˆ mittel,
w ˆ wenig intensiv). Die ein- und zweidimensionalen NMR-Spektren wurden mit einem Varian
400 MHz Unity Inova Spektrometer mit inversem 5 mm Breitbandprobenkopf und Gradienteneinheit
bei einer Meûfrequenz von 399.98 MHz fuÈr 1H und 100.59 MHz fuÈr 13C gemessen. FuÈr die
DurchfuÈhrung der H,H-COSY- [18], gs-HSQC- [19], gs-HMBC- [20], 1D-NOE-Differenz- [21] und
NOESY-Experimente [22] wurden Standard-Pulsprogramme verwendet. Das gs-HMBC-Experiment
wurde mit einem Delay von 62.5 ms fuÈr eine Kopplungskonstante von 8 Hz optimiert. FuÈr die NOE-
Messungen wurden die Proben entgast und T1-Bestimmungen durchgefuÈhrt; bei den NOESY-
3
È
Experimenten betrug die Mischzeit 0.8 s. Ublicherweise wurden 15±20 mg Substanz in ca. 0.5 cm
È
È
deuteriertem Losungsmittel gelost. Die Werte fur die chemische Verschiebung sind in ꢃ/ppm mit TMS
È
als internem Standard, die Kopplungskonstanten in Hz angegeben. Die Elementaranalysen (C, H, Cl,
È
È
N) wurden von Mag. J. Theiner, Institut fuÈr Physikalische Chemie, Universitat Wien, durchgefuhrt
und lagen innerhalb von Æ0.4% Abweichung von den berechneten Werten.
trans-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydrobenzimidazol-2-amin Hydrobromid (5 Á HBr; C7H14BrN3)
Darstellung, NMR- und IR-Daten siehe Lit. [2].
(E)-4-Phenyl-3-buten-2-on (6a; C10H10O)
Die Darstellung von 6a erfolgte nach Lit. [23].
Fp.: 40ꢀC (Lit. [23]: Fp.: 41ꢀC); DC (FM 1): Rf ˆ 0:70; IR (CCl4): ꢄ ˆ 3031m, 1696s, 1674s,
1628s, 1612s, 1551m, 1496m, 1255s, 689s cm 1; 1H-NMR (CDCl3, ꢃ, 400 MHz): 2.29 (s, 3H, CH3),
6.69 (d, Jtrans ˆ 16:2 Hz, 1H, H-3), 7.35±7.39 (m, 3H, C6H5), 7.48 (d, Jtrans ˆ 16:2 Hz, 1H, H-4),
7.52 (d, J ˆ 7:4 Hz, 2H, o-H, C6H5) ppm; 13C-NMR (CDCl3, ꢃ, 100 MHz): 27.44 (CH3), 127.08 (C-
3), 128.18 (o-C, C6H5), 128.89 (m-C, C6H5), 130.44 (p-C, C6H5), 134.34 (C-1, C6H5), 143.36 (C-4),
198.31 (C-2) ppm; bezuÈglich der durchgefuÈhrten NOE-Messungen siehe Lit. [8].
(E)-2-Methyl-1-phenyl-1-penten-3-on (6b; C12H14O)
Die Darstellung erfolgte mit Abwandlungen nach Lit. [24]. Eine Mischung aus 43.1 g (0.5mol) 3-
3
È
Pentanon, 52.8 g (0.5 mol) frisch destilliertem Benzaldehyd und 80 cm 12.5 N waûriger HCl wurde
4 h unter RuÈck¯uû zum Sieden erhitzt. Nach dem AbkuÈhlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ether
È
extrahiert, die organische Phase nacheinander mit Wasser, NaHCO3-Losung und Wasser neutral
gewaschen, uÈber Na2SO4 getrocknet und der Ether abdestilliert. Bei der Hochvakuumdestillation des
RuÈckstandes gingen 41.8 g (48%; Lit. [24]: 53%) 6b bei 78±80ꢀC und 0.7 mbar (Lit. [24]: 122±
ꢀ
È
124 C/6.6 mbar) als gelbes Ol uÈber, das beim Erkalten erstarrte.
Fp.: 28±32ꢀC; DC (FM 1): Rf ˆ 0:62; IR (KBr): ꢄ ˆ 3010m, 2940s, 1665s, 1625s, 1490m, 1445s,
1205s, 1045s, 800s, 740s, 695s cm 1; 1H-NMR (CDCl3, ꢃ, 400 MHz): 1.14 und 2.03 (t und q, A3M2-
System, J ˆ 7:2 Hz, 3H und 2H, CH3±CH2), 2.03 (s, 3H, CH3), 7.27±7.37 (m, 5H, C6H5), 7.48 (s,
1H, H-5) ppm; 13C-NMR (CDCl3, ꢃ, 100 MHz): 8.29 und 30.16 (CH3±CH2), 12.65 (CH3), 127.90 (p-
und m-C, C6H5), 129.20 (o-C, C6H5), 135.51 (C-1, C6H5), 136.52 (C-4), 137.67 (C-5), 202.04 (C-2)
ppm; bezuÈglich der durchgefuÈhrten NOE-Messungen siehe Lit. [8].

È
E. Goûnitzer und W. Wendelin
620
(E)-(4-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-propen-1-on (40-Chlorchalkon, 6c; C15H11ClO)
È
Die Darstellung von 6c erfolgte mit Abanderungen analog zu Lit. [25]. Zu einer Mischung aus 30.9 g
(0.20 mol) 40-Chloracetophenon in 80 cm3 Ethanol und 10.0 g (0.25 mol) NaOH in 100 cm3 Wasser
3
È
wurde eine Losung von 21.2 g (0.20 mol) friscꢀh destilliertem Benzaldehyd in 20 cm Ethanol so
È
zugetropft, das die Temperatur nicht uÈber 30 C anstieg. Wahrend das Reaktionsgemisch zwei
Stunden bei Raumtemperatur geruÈhrt wurde, ®el 6c als hellgelbe Nadeln in einer Ausbeute von
39.3 g (81%; Lit. [25]: 76%) an.
Fp.: 97ꢀC (EtOH; Lit. [25]: Fp.: 97ꢀC); DC (FM 2): Rf ˆ 0:68; IR (KBr): ꢄ ˆ 3053w, 1661s,
1605s, 1335m, 1218m, 1010s, 982m, 763s cm 1; 1H-NMR (CDCl3, ꢃ, 400MHz): 7.38 (t, J ˆ 6:4 Hz,
1H, p-H, C6H5), 7.41 (t, J ˆ 6:4 Hz, 2H, m-H, C6H5), 7.46 (d, J ˆ 8:8 Hz, 2H, o-H, C6H5), 7.48 (d,
Jtrans ˆ 16 Hz, H-2), 7.63 (d, J ˆ 7:4 Hz, 2H, H-3/5, 4-ClC6H4), 7.81 (d, Jtrans ˆ 16 Hz, H-3), 7.96
(d, J ˆ 8:8 Hz, 2H, H-2/6, 4-ClC6H4) ppm; 13C-NMR (CDCl3, ꢃ, 100MHz): 121.14 (C-2), 128.08
(C-2/6, 4-ClC6H4), 128.52 (o-C, C6H5), 128.58 (m-C, C6H5), 129.48 (C-3/5, 4-ClC6H4), 130.30 (p-C,
C6H5), 134.32 (C-1, C6H5), 136.12 (C-4, 4-ClC6H4), 138.79 (C-1, 4-ClC6H4), 144.89 (C-3), 188.72
(C-1) ppm; bezuÈglich der durchgefuÈhrten NOE-Messungen siehe Lit. [8].
rac-2ꢀ-Methyl-4ꢀ-phenyl-trans-5aꢁ- und trans-5aꢀ-1,2,3,4,5a,6,7,8,9,9a-decahydropyrimido-
[1,2-a]benzimidazol-2ꢁ-ol-hydrochlorid (7aC Á HCl und 7aT Á HCl (1:1.5); C17H24ClN3O)
3
È
3.30 g (15 mmol) 5 Á HBr wurden in 50 cm frisch bereiteter Natriumethylatlosung (0.34 g (15 mmol)
Na in 50 cm3 trockenem EtOH) 0.5 h geruÈhrt; dann wurden 2.20 g (15 mmol) 6a zugesetzt. Das
ꢀ
È
È
È
Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 50 C erwarmt; beim Abkuhlen uber Nacht ®el 7aC und 7aT als
leicht gelblicher Niederschlag aus. Unter KuÈhlung wurde mit ethanolischer HCl auf einen pH-Wert
von 3 gebracht und das EtOH im Vakuum abgedampft. Der RuÈckstand wurde mit H2O gewaschen
und getrocknet.
Ausbeute: 2.81g (58%); DC (FM 3): Rf ˆ 0:47; Fp.: 118ꢀC; IR (KBr): ꢄ ˆ 3338s, breit, 2942/
1
2872m/m, 1647s, 1578m, 1372m, 1264m, 1025m, 1002m, 765m cm
400 MHz) und 13C-NMR (DMSO-d6, ꢃ, 100 MHz): siehe Tabelle 1.
;
1H-NMR (DMSO-d6, ꢃ,
È
Allgemeine Arbeitsvorschrift fur die Darstellung der Diasteromerengemische aus 4ꢁ-Phenyl-trans-
5aꢀ- und trans-5aꢁ-octahydropyrimido[1,2-a]benzimidazolen 8a±cC und 8a±cT und den Hydro-
chloriden 8b,cC Á HCl und 8b,cT Á HCl
3
È
Methode A: 5 Á HBr (5.5 g, 25 mmol) wurde in 50 cm frisch bereiteter Natriumbutylatlosung (0.58 g
(25 mmol) Na in 50 cm3 trockenem BuOH) 0.5 h zur Freisetzung der Base geruÈhrt; dann wurden
È
25 mmol der Enone 6a±c zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter DC-Kontrolle zunachst
ꢀ
ꢀ
ꢀ
È
langsam erwarmt. Dabei wurden jeweils nach 1 h bei 40 C bzw. 2 h bei 60 C bzw. 3 h bei 80 C
Proben entnommen, aus denen jedoch (auch nach Neutralisation) keine Produkte isoliert werden
konnten. Danach wurde fuÈr die angegebene Zeit unter RuÈck¯uû zum Sieden erhitzt. Nach dem
AbkuÈhlen wurde mit CHCl3 verduÈnnt, mit Wasser das ausgefallene NaBr und nicht umgesetztes 5
entfernt, die organische Phase uÈber Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der
È
RuÈckstand wurde aus dem angegebenen Losungmittel kristallisiert.
3
È
Methode B: 5 Á HBr (4.4 g, 20 mmol) wurde in 80 cm frisch zubereiteter Natriumethanolatlosung
(0.46 g (20 mmol) Na in 30 cm3 trockenem EtOH) 0.5 h geruÈhrt. Das ausgefallene NaBr wurde durch
È È
Zentrifugation entfernt und die ethanolische Losung im Vakuum eingedampft. Zur erhaltenen oligen
3
È
Base 5 wurde eine Losung von 20 mmol Enon 6a±c in 80 cm Toluol zugegeben und weiter wie unter
È
Methode A verfahren. Bei der Aufarbeitung wurde nach dem AbkuÈhlen zunachst mit Wasser nicht
umgesetztes 5 entfernt und sonst wieder wie bei Methode A vorgegangen.
FuÈr die Darstellung der Salze 8b,cC Á HCl und 8b,cT Á HCl wurden analytische Mengen der
3
È
È
korrespondierenden Basen 8b,cC und 8b,cT in 5 cm Ethanol gelost und unter Kuhlung mit 4 M

Synthese und Struktur von Pyrimidobenzimidazolen
621
È
ethanolischer HCl auf pH ˆ 3 gebracht. Anschlieûend wurde die Losung zur Trockene eingedampft
und der RuÈckstand umkristallisiert.
rac-2-Methyl-4ꢀ-phenyl-trans-5aꢁ- und trans-5aꢀ-4,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimido[1,2-a]-
benzimidazol (8aC und 8aT (1.2:1); C17H21N3)
Methode A: 3.65g 6a; t ˆ 4 h; DC (FM 4): Rf ˆ 0:37; farblose Nadeln; Fp.: 185±187ꢀC (Aceton);
Ausbeute: 3.48 g (51%); IR (KBr): ꢄ ˆ 3060m, 2860/2720m/m, 1678s, 1615s, 1484m, 1368s, 1258m,
1
1150m, 698m cm
;
1H-NMR (8aC, CDCl3, ꢃ, 400MHz): 0.80 und 1.09 (qd und dt, J ˆ 12:4,
4.0 Hz, 2H, H-6ax und H-6eq), 1.04 und 1.24 (m, 2H, Ha-8 und Hb-8), 1.10 und 1.51 (m und
J ˆ 14:0, 2.0 Hz, 2H, H-7ax und H-7eq), 1.40 und 2.00 (qd, J ˆ 12:0, 3.6 Hz und dm, J ˆ 12:0 Hz,
2H, H-9ax und H-9eq), 1.72 (s, 3H, CH3), 2.75 (td, J ˆ 11:6, 2.8 Hz, 1H, H-5a), 3.04 (td, J ˆ 11:6,
2.8 Hz, 1H, H-9a), 4.29 (d, J ˆ 1:2 Hz, 1H, H-3), 4.85 (s, breit, 1H, H-4), 7.25 (1H, p-H, C6H5), 7.30
(td, J ˆ 8:4, 1.2 Hz, 2H, m-H, C6H5), 7.37 (dd, J ˆ 8:4, 1.6 Hz, 2H, o-H, C6H5) ppm; 13C-NMR
(8aC, CDCl3, ꢃ, 100 MHz): 22.83 (C-7), 24.07 (CH3), 24.16 (C-8), 29.93 (C-9), 30.12 (C-6), 59.46
(C-9a), 61.46 (C-4), 68.44 (C-5a), 100.22 (C-3), 127.34 (m-C, C6H5), 127.35 (o-C, C6H5), 128.69 (p-
C, C6H5), 140.35 (C-2), 145.78 (C-1, C6H5), 159.97 (C-10a)ppm; 1H-NMR (8aT, CDCl3, ꢃ,
400 MHz): 1.05 und 1.72 (qm (tw. verdeckt) und d, J ˆ 12:8 Hz, 2H, H-8ax und H-8eq), 1.14 und
1.88 (tw. verdeckt, 2H, Ha-9 und Hb-9), 1.18 und 1.60 (tw. verdeckt, 2H, Ha-7 und Hb-7), 1.22 und
1.95 (m und dt, J ˆ 11:4, 3.2 Hz, 2H, H-6ax und H-6eq), 1.82 (s, 3H, CH3), 2.45 (td, J ˆ 11:2,
3.2 Hz, 1H, H-5a), 2.98 (td, J ˆ 11:2, 3.2 Hz, 1H, H-9a), 4.72 (dd, J ˆ 4:8, 1.2 Hz Fernkopplung mit
CH3, 1H, H-3), 4.86 (d, J ˆ 4:8 Hz, 1H, H-4), 7.23 (1H, p-H, C6H5), 7.25 (d, J ˆ 8:2, 1.6 Hz, 2H,
o-H, C6H5), 7.31 (td, J ˆ 8:2, 1.2 Hz, 2H, m-H, C6H5) ppm; 13C-NMR (8aT, CDCl3, ꢃ, 100MHz):
22.38 (C-8), 23.72 (C-7), 23.96 (CH3), 29.85 (C-6), 29.51 (C-9), 59.39 (C-9a), 59.95 (C-4), 62.19
(C-5a), 99.59 (C-3), 127.36 (o-C, C6H5), 127.92 (p-C, C6H5), 128.23 (m-C, C6H5), 141.70 (C-2),
141.96 (C-1, C6H5), 159.53 (C-10a) ppm.
rac-2-Ethyl-3-methyl-4ꢁ-phenyl-trans-5aꢁ- und trans-5aꢀ-4,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimi-
do[1,2-a]benzimidazol (8bC und 8bT; C19H25N3)
Methode A: 4.36g 6b; t ˆ 6 h; 1.2:1-Gemisch aus 8bC und 8bT; DC (FM 4): Rf ˆ 0:42; gelbliche
Kristalle aus Diethylether; Fp.: 184±186ꢀC; Ausbeute: 4.43 g (58%); Methode B: 3.48 g 6b; t ˆ 8 h;
1:1-Gemisch aus 8bC und 8bT; Ausbeute: 1.48 g (24%); IR (KBr): ꢄ ˆ 3121m, 2935/2867m/m,
1
1649/1621s/s, 1431m, 1371m, 1115m, 698m cm 1; H-NMR (8bC, CDCl3, ꢃ, 400MHz): 0.54 und
1.13 (qd, J ˆ 11:6, 3.2 Hz und d, J ˆ 11:6 Hz, 2H, H-6ax und H-6eq), 0.95 und 2.07 (t und q,
J ˆ 7:6 Hz, 3H und 2H, CH3±CH2), 1.09 und 1.66 (tw. verdeckt, 2H, Ha-8 und Hb-8), 1.12 (s, 3H,
CH3), 1.15 und 1.53 (qm, J ˆ 13:2 Hz und dm, J ˆ 12:8 Hz, 2H, H-7ax und H-7eq), 1.36 und 1.98
(qd, J ˆ 11:6, 3.6 Hz, und m, 2H, H-9ax und H-9eq), 2.67 (td, J ˆ 11:2, 3.2 Hz, 1H, H-5a), 2.81 (td,
J ˆ 11:2, 3.2 Hz, 1H, H-9a), 4.74 (s, 1H, H-4), 6.72 (breit, NH-1/10), 7.30 (2H, m-H, C6H5), 7.32
(1H, p-H, C6H5), 7.39 (dd, J ˆ 8:4, 1.2 Hz, 2H, o-H, C6H5) ppm; 13C-NMR (8bC, CDCl3, ꢃ,
100 MHz): 11.97 und 25.29 (CH3±CH2), 13.69 (CH3), 23.24 (C-8), 23.29 (C-7), 28.84 (C-6), 29.07
(C-9), 59.08 (C-9a), 64.51 (C-4), 66.94 (C-5a), 101.43 (C-3), 126.50 (p-C, C6H5), 127.18 (m-C,
C6H5), 127.37 (o-C, C6H5), 139.06 (C-2), 144.09 (C-1, C6H5), 156.73 (C-10a) ppm; 1H-NMR (8bT,
CDCl3, ꢃ, 400 MHz): 0.98 und 2.17 (t und q, J ˆ 7:6 Hz, 3H und 2H, CH3±CH2), 1.07 und 1.70 (tw.
verdeckt, 2H, Ha-8 und Hb-8), 1.18 und 1.68 (2H, Ha-7 und Hb-7), 1.21 und 2.04 (m und d,
J ˆ 13:2 Hz, 2H, H-6ax und H-6eq), 1.28 und 2.01 (qd, J ˆ 12:8, 3.2 Hz und d, J ˆ 12:8 Hz, 2H, H-
9ax und H-9eq), 1.41 (s, 3H, CH3), 2.13 (td, J ˆ 10:8, 3.2 Hz, 1H, H-9a), 2.77 (td, J ˆ 10:8 3.2 Hz,
1H, H-5a), 4.57 (s, 1H, H-4), 6.72 (breit, NH-1/10), 7.23 (d, J ˆ 8:0, 2H, o-H, C6H5), 7.25 (t,
J ˆ 7:8 Hz, 2H, m-H, C6H5), 7.26 (1H, p-H, C6H5) ppm; 13C-NMR (8bT, CDCl3, ꢃ, 100 MHz): 12.03
und 25.53 (CH3±CH2), 14.74 (CH3), 22.91 (C-8), 23.04 (C-7), 26.07 (C-9), 28.78 (C-6), 58.30 (C-5a),

È
E. Goûnitzer und W. Wendelin
622
60.79 (C-4), 61.62 (C-9a), 103.43 (C-3), 126.90 (o-C, C6H5), 127.08 (p-C, C6H5), 127.70 (m-C,
C6H5), 139.36 (C-1, C6H5), 139.93 (C-2), 157.24 (C-10a) ppm.
8bC Á HCl und 8bT Á HCl (1.1:1; C19H26ClN3) Fp.: 225ꢀC; Rf (FM 4) ˆ 0.32; IR (KBr):
1
ꢄ ˆ 3352m, 2962/2940s/s, 2692s, 1700s, 1631s, 1455m, 1366m, 1258m, 1114m, 821m, 727m cm
;
1H-NMR (8bC Á HCl, DMSO-d6, ꢃ, 400 MHz): 0.60 und 1.39 (qd, J ˆ 12:0, 3.6 Hz, und d,
J ˆ 12:0 Hz, 2H, H-6ax und H-6eq), 1.04 und 2.22 (t und q, J ˆ 7:6 Hz, 3H und 2H, CH3±CH2), 1.12
und 1.48 (tw. verdeckt und d, J ˆ 12:8 Hz, 2H, H-7ax und H-7eq), 1.21 und 2.04 (tw. verdeckt und d,
J ˆ 13:0 Hz, 2H, H-8ax und H-8eq), 1.25 (s, 3H, CH3), 1.35 und 2.08 (md, J ˆ 3:2 Hz und d,
J ˆ 12:8 Hz, 2H, H-9ax und H-9eq), 3.15 (td, J ˆ 12:4, 2.8 Hz, 1H, H-9a), 3.30 (td, J ˆ 12:4, 2.8 Hz,
1H, H-5a), 5.06 (s, 1H, H-4), 7.35 (t, J ˆ 7:2 Hz, 1H, p-H, C6H5), 7.39 (t, J ˆ 7:2 Hz, 2H, m-H,
C6H5), 7.42 (d, J ˆ 7:2 Hz, 2H, o-H, C6H5), 8.64 (s, 1H, NH-10), 11.15 (s, 1H, NH-1) ppm; 13C-
NMR (8bC Á HCl, DMSO-d6, ꢃ, 100MHz): 12.17 und 23.23 (CH3±CH2), 13.40 (CH3), 21.73 (C-8),
23.39 (C-7), 28.26 (C-9), 28.35 (C-6), 58.93 (C-9a), 63.04 (C-4), 66.24 (C-5a), 105.50 (C-3), 127.75
(m-C, C6H5), 128.12 (C-2), 128.26 (p-C, C6H5), 128.57 (o-C, C6H5), 137.00 (C-1, C6H5), 154.12 (C-
10a) ppm; 1H-NMR (8bT Á HCl, DMSO-d6, ꢃ, 400 MHz): 0.88 und 1.68 (qd, J ˆ 13:6, 3.2 Hz und d,
J ˆ 13:6 Hz, 2H, H-6ax und H-6eq), 1.07 und 2.27 (t und q, J ˆ 7:6 Hz, 3H und 2H, CH3±CH2), 1.09
und 1.64 (tw. verdeckt und d, J ˆ 13:2 Hz, 2H, H-8ax und H-8eq), 1.16 und 1.61 (tw. verdeckt und d,
J ˆ 12:8 Hz, 2H, H-7ax und H-7eq), 1.32 und 2.02 (qd, J ˆ 12:8, 3.6 Hz, und d, J ˆ 12:8 Hz, 2H, H-
6ax und H-6eq), 1.47 (s, 3H, CH3), 2.41 (td, J ˆ 12:4, 2.8 Hz, 1H, H-5a), 3.22 (td, J ˆ 12:4, 2.8 Hz,
1H, H-9a), 5.02 (s, 1H, H-4), 7.27 (d, J ˆ 7:2, 2H, o-H, C6H5), 7.32 (t, J ˆ 6:8 Hz, 1H, p-H, C6H5),
7.34 (t, J ˆ 7:2 Hz, 2H, m-H, C6H5), 8.66 (s, 1H, NH-10), 11.51 (s, 1H, NH-1) ppm; 13C-NMR
(8bT Á HCl, DMSO-d6, ꢃ, 100 MHz): 12.21 und 23.08 (CH3±CH2), 13.93 (CH3), 21.47 (C-8), 23.78
(C-7), 25.84 (C-6), 28.34 (C-9), 60.63 (C-4), 61.32 (C-9a), 61.39 (C-5a), 107.16 (C-3), 127.49
(m-C, C6H5), 128.87 (C-2), 129.06 (p-C, C6H5), 129.26 (o-C, C6H5), 141.63 (C-1, C6H5), 155.28
(C-10a) ppm.
rac-2-(4-Chlorphenyl)-4ꢁ-phenyl-trans-5aꢁ- und trans-5aꢀ-4,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimido-
[1,2-a]benzimidazol (8cC und 8cT; C22H22ClN3)
Methode A: 6.07 g 6c; t ˆ 5 h; 1.4:1-Gemisch aus 8cC und 8cT; DC (FM 4): Rf ˆ 0:22; lachsfarbige
Nadeln aus Diethylether; Fp.: 198ꢀC; Ausbeute: 3.87 g (43%); Methode B: 4.85 g 6c; t ˆ 9 h; 1.3:1-
Gemisch aus 8cC und 8cT; Ausbeute: 1.06 g (15%); IR (KBr): ꢄ ˆ 3125m, 2939/2863m/m, 1669s,
1
1627/1603s/s, 1372s, 1089m, 698m cm 1; H-NMR (8cC, CDCl3, ꢃ, 400MHz): 0.74 und 0.96 (qd,
J ˆ 12:0, 3.2 Hz und d, J ˆ 12:0 Hz, 2H, H-6ax und H-6eq), 1.11 und 1.44 (qt, J ˆ 12:8, 3.2 Hz und
d, J ˆ 12:8 Hz, 2H, H-7ax und H-7eq), 1.17 und 1.61 (m, tw. verdeckt, 2H, Ha-8 und Hb-8), 1.19 und
1.88 (qd, J ˆ 12:0, 3.0 Hz, und d, J ˆ 12:0 Hz, 2H, H-9ax und H-9eq), 2.76 (td, J ˆ 11:6, 3.2 Hz,
1H, H-5a), 2.95 (td, J ˆ 11:6, 3.2 Hz, 1H, H-9a), 4.88 (d, J ˆ 2:4 Hz, 1H, H-3), 4.95 (d, J ˆ 2:4 Hz,
1H, H-4), 6.95 (s, breit, NH-1/10), 7.14 (d, J ˆ 8:4 Hz, 2H, H-3/5, 4-ClC6H4), 7.22 (t, J ˆ 6:8 Hz,
1H, p-H, C6H5), 7.27 (t, J ˆ 6:8 Hz, 2H, m-H, C6H5), 7.42 (d, J ˆ 7:2 Hz, 2H, o-H, C6H5), 7.50 (d,
J ˆ 8:4 Hz, 2H, H-2/6, 4-ClC6H4) ppm; 13C-NMR (8cC, CDCl3, ꢃ, 100 MHz): 23.53 (C-8), 23.58 (C-
9), 29.41 (C-7), 29.78 (C-6), 58.31 (C-9a), 60.73 (C-4), 67.64 (C-5a), 99.90 (C-3), 126.79 (C-2/6, 4-
ClC6H4), 127.29 (o-C, C6H5), 127.44 (m-C, C6H5), 128.00 (p-C, C6H5), 128.32 (C-3/5, 4-ClC6H4),
131.59 (C-4, 4-ClC6H4), 137.92 (C-1, 4-ClC6H4), 140.99 (C-2), 145.35 (C-1, C6H5), 160.09 (C-
1
10a) ppm; H-NMR (8cT, CDCl3, ꢃ, 400 MHz): 0.91 und 1.65 (q (tw. verdeckt) und d, J ˆ 13:2 Hz,
2H, H-9ax und H-9eq), 1.22 und 1.98 (q, J ˆ 12:8 Hz und d, J ˆ 12:8 Hz, 2H, H-6ax und H-6eq),
1.25 und 1.58 (m, tw. verdeckt, 2H, Ha-8 und Hb-8), 1.29 und 1.84 (qd, J ˆ 12:8, 3.2 Hz, und d,
J ˆ 12:8 Hz, 2H, H-7ax und H-7eq), 2.31 (td, J ˆ 11:6, 2.8 Hz, 1H, H-5a), 2.88 (td, J ˆ 11:6, 3.2 Hz,
1H, H-9a), 5.00 (d, J ˆ 4:8 Hz, 1H, H-4), 5.29 (d, J ˆ 4:8 Hz, 1H, H-3), 6.95 (s, breit, NH-1/10), 7.18
(d, J ˆ 8:4 Hz, 2H, H-3/5, 4-ClC6H4), 7.20 (d, J ˆ 7:2 Hz, 2H, o-H, C6H5), 7.24 (2H, m-H, C6H5),
7.25 (1H, p-H, C6H5), 7.55 (d, J ˆ 8:4 Hz, 2H, H-2/6, 4-ClC6H4) ppm; 13C-NMR (8cT, CDCl3, ꢃ
100 MHz): 23.38 (C-7), 23.42 (C-8), 26.33 (C-6), 29.25 (C-9), 55.90 (C-4), 58.41 (C-9a), 61.86 (C-

Synthese und Struktur von Pyrimidobenzimidazolen
623
5a), 100.48 (C-3), 126.84 (C-2/6, 4-ClC6H4), 127.37 (o-C, C6H5), 127.42 (m-C, C6H5), 127.73 (p-C,
C6H5), 128.71 (C-3/5, 4-ClC6H4), 131.59 (C-4, 4-ClC6H4), 137.55 (C-1, 4-ClC6H4), 141.12 (C-1,
C6H5), 141.87 (C-2), 159.64 (C-10a) ppm.
8cC Á HCl und 8cT Á HCl (1.2:1; C22H23Cl2N3) Fp.: 238ꢀC; DC (FM 5): Rf ˆ 0:12; IR (KBr):
1
ꢄ ˆ 3168m, 3025m, 2937m, 1672m, 1625s, 1454m, 1367m, 1093m, 963m, 829m, 697m cm 1; H-
NMR (8cC Á HCl, DMSO-d6, ꢃ, 400 MHz): 0.80 und 1.29 (qd, J ˆ 11:2, 2.4 Hz und d, J ˆ 11:2 Hz,
2H, H-6ax und H-6eq), 1.12 und 1.54 (q, J ˆ 12:8 Hz und d, J ˆ 12:8 Hz, 2H, H-7ax und H-7eq),
1.18 und 1.67 (q, J ˆ 13:2 Hz und d, J ˆ 13:2 Hz, 2H, H-8ax und H-8eq), 1.40 und 2.17 (qd,
J ˆ 12:0, 2.4 Hz und d, J ˆ 12:0 Hz, 2H, H-9ax und H-9eq), 3.33 (td, J ˆ 12:8, 2.8 Hz, 1H, H-5a),
3.42 (td, J ˆ 12:8, 2.8 Hz, 1H, H-9a), 5.39 (d, J ˆ 2:4 Hz, 1H, H-4), 5.40 (d, J ˆ 2:4 Hz, 1H, H-3),
7.35 (t, J ˆ 7:2 Hz, 1H, p-H, C6H5), 7.39 (t, J ˆ 7:2 Hz, 2H, m-H, C6H5), 7.49 (d, J ˆ 8:0 Hz, 2H,
o-H, C6H5), 7.50 (d, J ˆ 8:8 Hz, 2H, H-3/5, 4-ClC6H4), 7.62 (d, J ˆ 8:8 Hz, 2H, H-2/6, 4-ClC6H4),
8.75 (s, 1H, NH-10), 11.52 (s, 1H, NH-1) ppm; 13C-NMR (8cC Á HCl, DMSO-d6, ꢃ, 100 MHz): 23.13
(C-7), 23.26 (C-8), 28.45 (C-9), 28.55 (C-6), 58.09 (C-4), 60.96 (C-9a), 66.92 (C-5a), 104.28 (C-3),
127.32 (o-C, C6H5), 127.35 (C-2/6, 4-ClC6H4), 128.34 (p-C, C6H5), 128.71 (m-C, C6H5), 128.76 (C-
3/5, 4-ClC6H4), 129.80 (C-4, 4-Cl±C6H4), 130.79 (C-1, 4-Cl±C6H4), 133.99 (C-1, C6H5), 141.92 (C-
2), 156.36 (C-10a) ppm; 1H-NMR (8cT Á HCl DMSO-d6, ꢃ, 400MHz): 0.97 und 1.72 (q, J ˆ 12:6 Hz
und d, J ˆ 12:6 Hz, 2H, H-7ax und H-7eq), 1.36 und 1.65 (md, J ˆ 3:6 Hz und d, J ˆ 12:6 Hz, 2H,
H-8ax und H-8eq), 1.37 und 2.05 (q, J ˆ 11:6 Hz, und d, J ˆ 11:6 Hz, 2H, H-6ax und H-6eq), 1.46
und 2.13 (m, und d, J ˆ 11:8 Hz, 2H, H-9ax und H-9eq), 2.60 (td, J ˆ 12:0, 2.8 Hz, 1H, H-5a), 3.36
(td, J ˆ 12:0, 2.8 Hz, 1H, H-9a), 5.47 (d, J ˆ 5:2 hz, 1H, H-4), 5.77 (d, J ˆ 5:2 Hz, 1H, H-3), 7.40 (d,
J ˆ 8:0 Hz, 2H, o-H, C6H5), 7.41 (t, J ˆ 6:8 Hz, 2H, m-H, C6H5), 7.45 (t, J ˆ 6:8 Hz, 1H, p-H,
C6H5), 7.54 (d, J ˆ 8:8 Hz, 2H, H-3/5, 4-ClC6H4), 7.67 (d, J ˆ 8:8 Hz, 2H, H-2/6, 4-ClC6H4), 8.68
(s, 1H, NH-10), 11.58 (s, 1H, NH-1) ppm; 13C-NMR (8cT Á HCl, DMSO-d6, ꢃ, 100 MHz): 23.07 (C-
8), 23.18 (C-6), 25.84 (C-9), 28.33 (C-7), 54.98 (C-4), 61.06 (C-9a), 62.96 (C-5a), 103.61 (C-3),
127.42 (m-C, C6H5), 127.86 (C-2/6, 4-ClC6H4), 128.03 (C-3/5, 4-ClC6H4), 128.55 (o-C, C6H5),
129.82 (p-C, C6H5), 130.88 (C-1, 4-ClC6H4), 131.29 (C-4, 4-ClC6H4), 134.15 (C-1, C6H5), 137.52
(C-2), 158.23 (C-10a)ppm.
Dank
Die Autoren danken der Firma KRKA, Novo Mesto, Slowenien (Mag. E. Rustja, Prof. M. Japelj,
Mag. S. Zalar) fuÈr die UnterstuÈtzung dieser Arbeit.
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Received October 19, 2000. Accepted October 30, 2000